流行性脑脊髓膜炎及疫苗预防 Meningococcal Meningitis and Meningococcal Vaccine 广东省疾病预防控制中心许锐恒 xuruiheng@cdcp.org.cn 2008.08 Update 2010.09 1
提 纲 1. 简介和病原 2. 流行情况 3. 流脑疫苗 4. 接种程序 5. 结语 2
1. 简介和病原 3
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 由脑膜炎球菌引起的急性呼吸道传染病 1805 年, 流脑爆发席卷瑞士日内瓦 1887 年, 确定病原是脑膜炎球菌 1 2 次世界大战期间, 有数次大爆发 1909 年, 非洲大陆报告流脑流行 近 30 年 亚洲出现过一些大流行 中国 1979,1980 越南 1997 蒙古 1973~1974,1994~1995 沙特阿拉伯 1987 也门 1988 欧洲和美洲也有一些流行, 但发病率远低于世界其他地区 最大和最常出现爆发的地区是撒哈拉以南非洲的半干旱地区 http://www.who.int/csr/disease/meningococcal/impact/en/index.html 4
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 流行性脑脊髓膜炎 ( 流脑 ) 和败血症 由多种血清群的脑膜炎奈瑟菌引起 全球呈地方性流行大多由 A 群 B 群或 C 群脑膜炎球菌引起 Y 群也变得越来越重要, 至少在美国部分地区如此 大规模流行主要由 A 群引起特别是在所谓的 非洲流脑带 每隔 7~14 年会出现一次较大流行引起儿童和年轻成人超额发病率与死亡率 近年, W135 群在 非洲流脑带 及沙特阿拉伯导致爆发西方一些国家出现 C 群引起的爆发 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 5
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 脑膜炎球菌, 已知有 13 个血清群 A B 和 C 是全球流脑的最常见的原因 A 群流行每年在非洲流脑带夺取数千生命多是婴儿和幼儿 流脑可用抗生素治疗但尽管有合适的抗生素至少有 10% 的患者会在发病 48 小时内死亡 10~20% 的存活者会留下严重的伤残 现有的疫苗在发展中世界只对部分主要致病菌群有效 http://www.path.org/vaccineresources/meningococcus.php 2010.05 6
主要流脑菌群全球分布 Worldwide distribution of major meningococcal serogroups Global epidemiology of meningococcal disease, Vaccine 27S (2009) B51 B63 7
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 若不治疗, 大多数流脑和 / 或败血症病例会死亡 工业化国家流脑病死率通常为 5~10% 非洲病死率接近 10% 爆发性败血症病死率可超过 15~20% 约 10~15% 的流脑存活患者会遗留有明显的神经系统后遗症包括精神异常 耳聋 瘫痪和痉挛也可出现大面积组织坏死有时还需施行切除手术 Meninggococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 8
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 抗生素出现前 70~80% 感染者通常在 1~2 天死亡 使用抗生素, 感染病死率 <15% 但约 20% 的幸存者有严重的后遗症严重的有肢缺损, 癫痫, 智力低下, 和耳聋 WHO 估计全球每年约有 50 万例脑膜炎球菌病造成 5 万人死亡 State of the world's vaccines and immunization. Third edition WHO 2009 9
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 即使获得适当的医疗服务流脑病死率仍然很高 (5~15 %) 一般来说药物预防措施不足以控制该病 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 10
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 侵袭性脑膜炎球菌病 3 种常见临床类型脑膜炎 (50%) 血液感染 (30%) 肺炎 (10%) 其他 (10%) 突然发病, 病程进展快 病死率 10~14% 存活者 11~19% 会留下严重后遗症耳聋神经病学的缺陷缺肢 http://www.cdc.gov/vaccines/vpd-vac/mening/vac-mening-fs.htm#mpsv4 2009.08.26 11
流行性脑脊髓膜炎临床表现 Neisseria meningitis Clinical Manifestations Bacteremia 43.3% 菌血症 肺炎 Pneumonia 6.0% 关节炎 Arthritis 2.0% 脑膜炎 Meningitis 47.3% 1992-1996 data USCDC Pink book Updated 11th Edition, 2009.05 中耳炎 Otitis media 1.0% 会厌炎 Epiglottitis 0.3% 12
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 脑脊液,CSF 脑 膜 13
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 主要临床表现 突发高热头痛颈强直 常伴恶心呕吐 畏光 精神状态改变 皮肤黏膜淤点 瘀斑 低血压休克多器官衰竭 USCDC Pink book Updated 11th Edition, 2009.05 14
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 布鲁金斯基氏反射 15
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 16
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 17
玻璃杯转动测试败血症出血点 The glass tumbler test for septicaemia 18
四个月岁女婴, 脑膜炎球菌血症导致的双手和下肢坏疽 4 month old female with gangrene of hands and lower extremities due to meningococcemia http://www.cdc.gov/meningitis/about/photos.html#c 19
潜伏期 流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 3~4 天,(2~10 天 ) 传染性一般有限 流脑病例的家庭研究 出现二代病例的家庭仅为 3 % ~4 % 大多数家庭只有一例二代病例 二代传播风险估计为 2~4 例 / 1000 家庭成员 家庭风险是总人群风险的 500~800 倍 USCDC Pink book Updated 11th Edition, 2009.05 20
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 传播 通过气溶胶或直接接触病人或健康携带者的呼吸道分泌物没有动物宿主或环境贮主 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 21
脑膜炎球菌 Meningococcus 脑膜炎球菌为需氧菌, 革兰氏染色阴性 有荚膜, 一般成对出现 ( 双球菌 ) 该菌很容易从鼻咽部分泌物中分离 用实验室培养基培养 根据荚膜多糖的差异 目前发现至少有 12 个血清群 A B 和 C 群引起的流脑病例约占 90% Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 22
脑膜炎球菌 Meningococcus 脑膜炎球菌定植通常导致一过性鼻咽部带菌这不是疾病 鼻咽部携带脑膜炎球菌现象青少年和年轻成人很常见 (5~15%) 低龄儿童低一些, 成人对少见 (1%) 影响无症状携带和细菌致病的平衡关系认识不全 很可能包括下列因素如菌株的毒力特异性和非特异性免疫状况病毒感染的干扰营养状况气候条件环境因素如空气污染 ( 尘埃 吸烟 ) Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 23
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 脑膜炎的其他原因还有病毒和细菌主要是 Hib 和肺炎球菌 脑膜炎双球菌是引起能导致流行的脑膜炎唯一的细菌 自 40 年代抗生素, 医院 ICU 出现工业化国家流脑大规模流行病开始减少但依然会呈地方性, 出现孤立病例, 聚集病例有时会出现流行 自 2000 年以来西欧报告病例 >7000, 美国约 3000 State of the world's vaccines and immunization. Third edition WHO 2009 24
2. 流行情况 25
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 流脑的流行病学差异很大 地区间的流行菌群和发病率不一样 引发不可预测的爆发和流行 http://www.immunizationinfo.org/vaccines/meningococcal 2010.04.15 26
脑膜炎球菌 流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 是脑膜炎和爆发性败血症的首要致病菌 是大多数国家的重要公共卫生问题 虽然流脑常呈散发 病例间没有明显关联 或呈小爆发 但是在一些地区这种地方性流行局面 可转变为灾难性的 难以预料的流行 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 27
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 地方性流脑 主要发生在儿童和青少年 3~12 月龄婴儿罹患率最高 流脑流行时 大龄儿童和年轻成人发病率可会增高 在撒哈拉以南非洲 地方性流脑和流行时 均主要侵袭儿童和青少年 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 28
危险人群 Risk groups 婴幼儿 ( 地方性流行区 ) 难民 病人的家居接触者 新兵 大学新生寄宿者 分离脑膜炎球菌的实验室人员 无脾者脏或末端补体成分缺乏症 吸烟者和被动吸烟者 http://www.cdc.gov/meningitis/clinical-info.html 29
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 流脑带流行病例散发病例 Meningitis Belt Epidemic Cases Sporadic Cases http://en.wikipedia.org/wiki/image:meningite.png 30
流行性脑脊髓膜炎高危地区, 2008 Meningococcal meningitis 流脑带 高危国家 31
非洲流脑带 Epidemic meningococcal disease in Africa 非洲, 近 100 年一直出现大流行大多数流行发生最在所谓的 非洲脑膜带 在撒哈拉以南, 东起埃塞俄比亚, 西至塞内加尔 1996~1997 年, 史上最大的流行横扫流脑带病例 >25 万, 估计死亡 2.5 万例, 残疾人数 5 万 流脑带每 7~12 年会出现一次大流行虽然年度流行较小但仍然足以扰乱流脑带 25 个国家的医疗服务和损害已脆弱的经济近 400 万居民的社会生活受干扰就不必说了! State of the world's vaccines and immunization. Third edition WHO 2009 32
主要的流行性脑脊髓膜炎流行,1971~1997 Major epidemics of meningococcal meningitis in 1971~1997 1967 Control of epidemic meningococcal disease. WHO practical guidelines. 2nd edition WHO/EMC/BAC/98.3 33
流脑年龄发病率和病死率, 欧洲 27 国,2006 Age-specific incidence and case fatality ratios of meningococcal disease in Europe, 2006. Data from 27 countries Global epidemiology of meningococcal disease, Vaccine 27S (2009) B51 B63 34
90 年来社区获得性细菌性脑膜炎相关病死率 Mortality Rates Associated with Community-Acquired Bacterial Meningitis over the Past 90 Years. 肺炎球菌 脑膜炎球菌 hib Bacterial Meningitis A View of the Past 90 Years n engl j med 351;18 October 28, 2004 35
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 我国曾发生 5 次全国性流脑大流行 1938 1949 1959 1967 1977 1967 年春季最为严重发病率高达 403/10 万, 病死率为 5.49% 流行范围波及全国城乡 1985 年开展大规模流脑 A 群疫苗接种后流脑的发病率持续下降 2000 年以来发病率一直稳定在 0.2/10 万左右未再出现全国性大流行 全国流行性脑脊髓膜炎防治指南 ( 试行 )2005 36
流行性脑脊髓膜炎 Meningococcal meningitis 1984 年在全国实施普种 A 群 MPV 为主的综合性预防控制策略流脑发病率明显下降, 削平了流行高峰 发病率 死亡率 (1/10 万 ) (1/10 万 ) 1990s <1 < 0.1 2000 以后 < 0.2 0.01 2004 0.208 2006 0.128 中国 1997~2006 年流行性脑脊髓膜炎流行病学分析中国计划免疫, 2007 年 05 期 37
安徽省 1951 ~2007 年流脑发病率情况 A 群流脑多糖疫苗 1982 安徽省流行性脑脊髓膜炎流行趋势分析, 中国公共卫生, 2010 年 02 期 38
各省流脑平均发病率,2002~2006 省年平均发病率 (/ 100 000) 青海 北京 西藏 云南 新疆 宁夏 重庆 贵州 >0.200 四川 甘肃 安徽 辽宁 河北 天津 陕西 黑龙江 山西 上海 吉林 浙江 河南 江苏 0.110~0.200 江西 山东 内蒙古 湖北 湖南 0.050~0.100 广东 广西 福建 0.020~0.049 海南 < 0.020 中国 1997~2006 年流行性脑脊髓膜炎流行病学分析中国计划免疫, 2007 年 05 期 39
中国年流脑发病季节分布特征,1994~2006 中国 1997~2006 年流行性脑脊髓膜炎流行病学分析中国计划免疫, 2007 年 05 期 40
全国 2005/ 2006 2006/ 2007 年度流脑病例年龄别发病率 中国 2006 /2007 年度流行性脑脊髓膜炎流行病学特征分析中国疫苗和免疫,2008 年 03 期 41
中国 2006/ 2007 年度流脑病死率 平均病死率为 10.1 % < 5 岁儿童病死率达 24.3 % < 1 岁 30.3 % 6~11 月龄婴儿 27.27 % 1~2 岁 15.8 % 中国 2006/2007 年度流行性脑脊髓膜炎流行病学特征分析中国疫苗和免疫, 2008 年 03 期 42
中国 2006 年流行性脑脊髓膜炎早死所致疾病负担分析 中国 2006 年流脑 报告死亡率 0.0119 / 10 万 病死率 9.35 % 年龄别流脑死亡引起 YLLs 占总 YLLs 的 % < 20 岁 98.77 % 50 岁 0.04 % 中国疫苗和免疫, 2008 年 02 期 43
2006 年全国流脑死亡每千人口 YLLs 与其它呼吸道传染病死亡的 YLLs 比较 病种 死亡率 病死率 YLLs/1000 (/ 10 万 ) ( %) 男 女 合计 肺结核 0.2554 0.30 0.0039 0.0021 0.0029 流脑 0.0119 9.35 0.0024 0.0017 0.0020 麻疹 0.0027 0.16 0.0006 0.0006 0.0006 百日咳 0.0003 0.04 0.0001 0.0001 0.0001 流脑死亡引起的每千人口的 YLLs 仅低于肺结核, 应引起关注和重视 中国 2006 年流行性脑脊髓膜炎早死所致疾病负担分析中国疫苗和免疫, 2008 年 02 期 44
中国流行性脑脊髓膜炎流行菌群变化 菌群 1956~2002 2003~2006 No % No % 病人 A 365 80.40 57 50.44 B 85 18.72 1 0.89 C 4 0.88 55 48.67 小计 454 100 113 100 接触者 A 273 58.33 265 33.80 携带者 B 169 36.11 261 33.29 C 5 1.07 160 20.41 其他 21 4.49 98 12.50 小计 468 100 784 100 中国流行性脑脊髓膜炎流行菌群变化趋势分析中国计划免疫, 2007 年 13 卷 6 期 45
广东省流脑疫情概况,2000~2004 累计报告流脑 118 例 发病率 0.01/ 10 万 ~0.03/ 10 万 年均发病率 0.02/ 10 万 病死率为 5.88 % 发病高峰 2~4 月, 占总病例数的 40.6 % 健康人群 N m IgG 抗体阳性率 A 群 78.9 % C 群 23.7 % 广东省 2005 年流行性脑脊髓膜炎流行状况与控制效果分析 中国计划免疫 2007 年 6 月第 13 卷第 3 期 46
新疆喀什地区莎车县流脑爆发 2009.02.25~04.14 A 群, 病例 24 例 ; 接种史, 22 例无, 2 例不详年龄主要集中在 3~12 岁发病率 3. 36 /10 万死亡率 0. 28 /10 万病死率 8. 33 % 流脑疫苗接种 2 次 1. 2008.08,A 群流脑疫苗,6 月龄至 1.5 岁 2. 2008.09,A +C 群流脑疫苗,3 岁这 2 次疫苗的接种远远不能形成免疫屏障 一起流行性脑脊髓膜炎暴发疫情的流行病学调查, 职业与健康, 2010 年 16 期 47
3. 流脑疫苗 48
应用疫苗控制的理由 Justification for vaccine control 脑膜炎球菌是全球细菌性脑膜炎最常见的病原之一是唯一能引起脑膜炎大流行的细菌 流脑病情进展迅速, 即使获得理想的治疗也常会在发病后 1 天或 2 天内导致死亡, 或严重的后遗症 药物可以预防密切接触者发生继发病例但继发病例只占流脑总病例数的 1~2% 因此用药物预防控制地方性或流行性的流脑无作用 由于 5~15% 的儿童和年轻成人鼻咽部携带脑膜炎球菌通过服药消除鼻咽部携带来控制流脑实际上是不可能的除非是在小而相对封闭的社区 因此, 接种安全有效的疫苗是控制流脑唯一的合理措施没有疫苗的地区, 建议采取加强病例管理的策略 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 49
流脑疫苗 Meningococcal vaccines 多糖疫苗 ( MPV ) 结合疫苗 ( MCV ) 50
流脑疫苗 Meningococcal vaccines 脑膜炎球菌疫苗的研发始于 1890s 早期脑膜炎球菌疫苗 (1900~1940s) 足以有效的引起免疫反应但纯度不足不能避免受种者的不良反应 State of the world's vaccines and immunization. Third edition WHO 2009 51
流脑疫苗 Meningococcal vaccines 流脑感染后获得的免疫力具有群特异性 目前国际市场的疫苗主要有 群特异的荚膜多糖联合疫苗 (A+C 疫苗, 或 A C Y 和 W135 疫苗 ) 或 C 群荚膜多糖与蛋白载体结合的结合疫苗 多糖疫苗安全并具有较高的免疫原性但 C 群对 < 2 岁儿童效果不理想 最近上市的 C 群结合疫苗即使在很小的儿童也安全有效市场上单价多糖疫苗并不容易得到迄今还没有 A 群结合疫苗上市 B 群流脑疫苗对儿童和成人只有中度保护效力 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 52
流脑疫苗 Meningococcal vaccines 开发疫苗需要考虑脑膜炎球菌不同株的地理分布 脑膜炎球菌因外层多糖不同, 分 13 群 A B C Y 和和 W-135 群与大多数重症和流行有关 A B 和 C 群, 引起的病例和流行, 占全球大多数 A 群在非洲和亚洲占大多数是撒哈拉以南非洲流脑流行的主因 B 群见于许多地区 C 群主要在北美, 欧洲和澳大利亚 Y 群在美国变得重要 W-135 群只是最近才成为非洲和中东地区流行的原因 疫苗无群交叉保护 State of the world's vaccines and immunization. Third edition WHO 2009 53
流脑疫苗 Meningococcal vaccines 70 年代中期, 第一个多糖疫苗 70 年代末 ~80 年代中单价 (A C Y W-135) 2 价 (A 和 C) 4 价 (A C Y W-135) 如 Hib 和肺炎球菌多糖疫苗, 对 <2 岁儿童无保护作用对其他年龄组的保护作用只有 3~5 年没有 群体 或社区的免疫作用 ( 即未接种疫苗也会得到保护 ) 尽管存在不足, 脑膜炎球菌多糖疫苗还在使用常规预防接种 ( 在中国和埃及 ) 或在流行期为特定高危人群接种 State of the world's vaccines and immunization. Third edition WHO 2009 54
流脑疫苗 Meningococcal vaccines 1999 年, 新一代结合疫苗出现 单价 (C) 或 4 价 (A C Y, W-135) 至少有 5 个候选结合疫苗在研发的后期 至今尚无获准上市的 B 群流脑疫苗 但几个疫苗商有产品正在进行临床评价如针对特定的流行株定制的 B 群疫苗 已成功用于控制在 巴西 智利 古巴 法国 新西兰和挪威的爆发 State of the world's vaccines and immunization. Third edition WHO 2009 55
流脑疫苗 Meningococcal vaccines C 群流脑是幼儿主要公共卫生问题的地区 应考虑将 C 群流脑结合疫苗纳入国家免疫规划 大龄儿童和青少年 接种一次结合疫苗即可预防 C 群流脑 流脑是 >2 岁儿童的主要卫生问题的地区 或资源有限的地区 接种 1 针 A+C 多糖联合疫苗 可获得数年的保护 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 56
流脑疫苗 Meningococcal vaccines 工业化国家特别是加拿大和澳大利亚, 以及国家欧洲在引入结合疫苗前流行性脑脊髓膜炎发病率已下降引入结合疫苗加速了发病率的下降 发展中国家情况不同仍有高的地方性发病率以及周期大流行问题如非洲流脑带, 有待新的廉价的 A 群结合疫苗 State of the world's vaccines and immunization. Third edition WHO 2009 57
流脑疫苗 Meningococcal vaccines 流脑疫苗可与其他疫苗同时接种肺炎球菌疫苗 MMR DPT 脊髓灰质炎 Hib 应在不同部位接种, 最好是不同肢 如同肢接种, 两针距离应 >2.5 cm 疫苗接种位置应记录在接种册上 http://www.dh.gov.uk/prod_consum_dh/groups/dh_digitalassets/@dh/@en/documents/digitalasset/dh_104555.pdf 58
流脑疫苗 Meningococcal vaccines 美国有 2 种流脑疫苗 4 价流脑结合疫苗 (MCV4) 2005 年得到许可 2~55 岁, 首选 4 价流脑多糖疫苗 (MPSV4) 1970s 已上市如无 MCV4, 可用是 >55 岁者唯一许可的流脑疫苗 2 种疫苗效果均很好, 约有 90% 的保护 MCV4 可望有较好的和较持久的保护 USCDC 2008.01.28 59
美国流脑疫苗 When did the meningococcal vaccine become available? 1974 年美国许可第一个流脑疫苗 只能预防 1 个主要的致病群 流脑多糖疫苗, MPSV4 (Menomune by sanofi pasteur) 预防 A, C, Y 和 W-135 1978 年获许可, 用于 2 岁者 流脑结合疫苗, MCV4 (Menactra by sanofi pasteur) 预防 A, C, Y 和 W-135 2005 年获许可, 预期比多糖疫苗效果好些, 保护期长些 用于 2~55 岁 很遗憾目前尚无预防 B 群的疫苗 约占美国 1/3 的流脑病例, 占 2001 年 1 岁病例 65% http://www.vaccineinformation.org/menin/qandavax.asp 60
现有的疫苗 Available Vaccines Menomune (MPS4) A/C/Y/W-135 Aventis Pasteur Year licensed: 1981 Menactra ( MCV4 ) A, C, Y and W-135 Diphtheria Toxoid Conjugate Vaccine Aventis Pasteur Year licensed: 2005 Menveo ( MCV4 ) A, C, Y and W-135 Diphtheria CRM197 Conjugate Vaccine Novartis Year licensed: 2010 MPS4 1 剂装, 不含防腐剂 ( 硫柳汞 ) 10 剂装, 含防腐剂 MCV4 1 剂装, 不含防腐剂 http://www.immunizationinfo.org/vaccines/meningococcal 2010.04.15 61
疫苗效果 Effectiveness of the Vaccine MPSV4 - 年长儿童和成人 85~100% 相应的菌株感染保护期 >3 年 -<2 岁儿童, 效果差 MCV4 较 MPSV4 诱导较高的保护抗体持续时间预期更长 MPSV4 和 MCV4 预期都不可预防 B 群所致的疾病 http://www.immunizationinfo.org/vaccines/meningococcal 2010.04.15 62
流脑多糖疫苗 ( MPV ) Meningococcal Polysaccharide Vaccine 国际市场上有二价 (A+C 疫苗 ) 和四价 (A C Y 和 W135 疫苗 ) 两种 由相应血清群脑膜炎球菌制成纯化的 对热稳定的 冻干的荚膜多糖推荐稀释后的单剂疫苗含有相应血清群多糖各 50μg 疫苗安全性很好, 明显的全身反应极其罕见最常见的不良反应为接种部位红斑和轻度疼痛, 持续 1~2 天 1~4% 的受种者会出现 >38.5 的发热 安全性和免疫原性方面二价和四价疫苗之间未见明显差异 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 63
1974 流脑多糖疫苗 Meningococcal Polysaccharide Vaccine (MPSV4) 流脑多糖疫苗首次在美国注册 1978 4 价 A, C, Y, W-135 流脑多糖疫苗 ( Menomune, sanofi pasteur ) 在美国注册 皮下注射 USCDC Pink book Updated 11th Edition, 2009.05 64
流脑多糖疫苗 ( MPV ) Meningococcal Polysaccharide Vaccine 2 岁的人安全有效 建议 2 岁的特定高危人群的常规接种 <2 岁的儿童 A 群多糖疫苗免疫原性较差 保护期短 C 群多糖疫苗不产生免疫性 A 群和 C 群多糖疫苗 一般不用于婴儿的常规免疫接种 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 65
流脑多糖疫苗 ( MPV ) Meningococcal Polysaccharide Vaccine 接种 A+C 二价或 A C Y 和 W135 四价多糖疫苗可获得独立的群特异性的免疫应答 接种后 10~14 天可出现保护性抗体 接种 1 针 A+C 群多糖疫苗 - 学龄儿童和成人, 可获 >3 年的保护 - <4 岁儿童, 其临床保护效果和抗体滴度 2~3 年内会迅速下降 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 66
流脑多糖疫苗 ( MPV ) Meningococcal Polysaccharide Vaccine 婴儿需要接种 2 针含 A 群流脑多糖的疫苗才能产生足够的抗体滴度 如果不加强接种 18 个月内, 抗体滴度会下降至临界水平 儿童满 5 岁前, 至少需要接种 4 次以保证达到保护性抗体水平 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 67
A + C 群脑膜炎球菌多糖疫苗人群血清学效果 观察组 对照组 抗体 检测 抗体 4 倍增长 抗体 4 倍增长 时间 人数 GMT 人数 % 人数 GMT 人数 % A 免前 54 33.25 - - 27 41. 36 - - 免后 1M 54 228. 07 51 94. 40 27 53. 47 2 7. 4 免后 1Y 38 362. 1 38 100 免后 2Y 38 260. 7 38 100 免后 3Y 38 260. 7 38 100 C 免前 54 5. 44 - - 27 9. 90 - - 免后 1M 54 93. 80 52 96. 30 27 13. 02 3 11. 1 免后 1Y 38 368. 7 38 100 免后 2Y 38 290. 9 38 100 免后 3Y 38 270. 4 38 100 A+C 群脑膜炎球菌多糖疫苗免疫效果观察, 中国生物制品学杂志, 2000 年 04 期 68
流脑结合疫苗 (MCV) Meningococcal Conjugate Vaccine 多糖与蛋白载体结合转换成 T 细胞依赖性抗原 能够激发免疫记忆 婴儿有免疫原性 结合疫苗 Hib 肺炎疫苗 MCV MCV4(A/C/W/Y) MCV 婴儿有效 降低鼻咽部带菌率利于疾病控制 The Meningitis Vaccine Project Vaccine 25S (2007) A97 A100 69
流脑结合疫苗 (MCV) Meningococcal Conjugate Vaccine 已经证明最近上市的对所有年龄组人群 包括婴儿, 都是安全有效的 接种时间上易纳入儿童常规免疫规划 根据本国的流脑流行情况 公共卫生重点和经济状况 为保护高危个体和爆发时目标接种人群 建议将 C 群结合疫苗纳入国家儿童免疫规划 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 70
流脑结合疫苗 (MCV) Meningococcal Conjugate Vaccine C 群特异性脑膜炎球菌多糖与蛋白载体结合的疫苗 接种后可产生胸腺依赖性免疫应答 国际市场上的 C 群流脑结合疫苗有 3 种 2 种的蛋白载体为无毒的变异白喉毒素 (CRM 197) 1 种的蛋白载体为破伤风类毒素 两类疫苗都可提高抗荚膜 IgG 抗体和 B 记忆细胞的水平 1999 年末英国将 C 群流脑结合疫苗纳入国家免疫规划 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 71
流脑结合疫苗 Meningococcal Conjugate Vaccine (MCV4) 2005 流脑结合疫苗首次在美国注册 (Menactra, sanofi pasteur) A, C, Y,W - 135 荚膜多糖抗原分别与白喉类毒素蛋白结合 肌肉注射 不含防腐剂 USCDC Pink book Updated 11th Edition, 2009.05 72
流脑疫苗 Meningococcal vaccines 不良反应 MPSV MCV 局部反应 4 ~ 48 % 11 ~ 59 % 1 ~ 2 天 发热 38.0ºC 3 % 5 % 全身反应 3 ~ 60 % 4 ~ 62 % ( 头痛 不适 疲乏 ) USCDC Pink book Updated 11th Edition, 2009.05 73
流脑疫苗 Meningococcal vaccines 将来改良的 A B C Y 和 W135 群流脑疫苗广泛用于儿童常规免疫可能会最终导致不再需要开展应急群体接种来对付脑膜炎球菌疾病 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 74
流脑结合疫苗 (MCV) Meningococcal Conjugate Vaccine 开发 4 价 A/C/Y/W135 流脑结合疫苗预防高危人群组的脑膜炎球菌感染比目前的多糖疫苗可提供更有效 更持久的免疫 Bacterial Meningitis A View of the Past 90 Years n engl j med 351;18 October 28, 2004 75
流脑结合疫苗 (MCV) Meningococcal Conjugate Vaccine 将来普遍使用 4 价 A/C/Y/W135 流脑结合疫苗肯定是最理想的流脑控制措施 目前价格是个问题 A review of vaccine research and development: Meningococcal disease Vaccine 24 (2006) 4692 4700 76
流脑 C 群结合疫苗, 英格兰和威尔士的使用经验 Meningococcal C conjugate vaccine : The experience in England and Wales MCC 疫苗 1999.09 在英国获许可,MCC 免疫规划控制 C 群流脑非常成功 Vaccine, Vol 27, Supplement 2, 24 June 2009 77
流脑结合疫苗 (MCV) Meningococcal Conjugate Vaccine 国产结合疫苗 ( MCV ) 冻干 A + C 群 MCV 杀菌抗体 4 倍增长率 (%) 年龄 A 群 C 群 6 ~12 月龄 > 97 > 96 2 ~12 岁 > 97 > 96 16 ~30 岁 92 > 96 冻干 A + C 群脑膜炎球菌结合疫苗安全性和免疫原性观察 中国疫苗和免疫 2008 年 2 月第 14 卷第 1 期 78
爆发控制 Outbreak Control 建议使用 A+C 二价或 A C Y 和 W135 四价多糖疫苗进行应急接种 由于流脑爆往往会侵袭特定的年龄组应急接种的具体目标人群要因当地的流行情况而定 多数爆发是 A 群引起因此 <2 岁的儿童也可以使用多糖联合疫苗 如确定是 C 群引起爆发 <2 岁的儿童应考虑使用 C 群结合疫苗 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 79
< 2 岁儿童应急接种 How can children younger than age two years be protected from meningococcal disease? 特别的情况如需 A 群流脑的短期保护可用 MPSV4 接种 3~23 月龄的儿童 2 针, 隔 3 个月 http://www.vaccineinformation.org/menin/qandavax.asp 80
除应急接种外 高危人群接种 Groups at Particularly High Risk of Disease 流脑疫苗也建议用于 已知具有特别高风险的人群 如军队训练营寄宿学校的人员及 去流行区的旅行者 以及由于机体免疫因素对流脑易感的人群 如无脾症和先天性免疫缺陷 Meningococcal vaccine polysaccharide and polysaccharide conjugate vaccines WHO Position Paper, 2002 81
4. 接种程序 82
扩大国家免疫规划疫苗免疫程序 中国 CDC 2009 A 群流脑疫苗 6~18 月龄, 2 针, 间隔 3 个月上臂外侧三角肌附着处皮下注射 30μg/0.5ml A+C 流脑疫苗 3 周岁, 6 周岁,2 针, 间隔 3 年上臂外侧三角肌附着处皮下注射 100μg/0.5ml 第 1 剂次与 A 群流脑疫苗第 2 剂次间隔 12 个月 http://www.chinanip.org.cn/cn/detail.jsp?id=3584&column_id=693&column_layer=250412070693 83
流脑疫苗接种程序 Recommended Immunization Schedule 免疫程序流脑多糖疫苗 ( MPV ) A 群流脑疫苗接种 4 剂 6~18 月龄, 种第 1 2 剂, 间隔时间 3 个月 3 岁时接种第 3 剂, 第 2 3 剂间隔 1 年 6 岁时接种第 4 剂, 第 3 4 剂间隔 3 年 卫生部关于印发 全国流行性脑脊髓膜炎防控工作方案 的通知卫疾控发 2006 32 号 84
流脑疫苗接种程序 Recommended Immunization Schedule 免疫程序流脑多糖疫苗 ( MPV ) A + C 群流脑疫苗 1. 接种对象为 2 岁的人群 2. 已接种过 1 剂 A 群流脑疫苗者 接种 A + C 群流脑疫苗的间隔时间 3 个月 3. 已接种 2 剂 A 群流脑疫苗者接种 A +C 群流脑疫苗与最后 1 剂 A 群疫苗的间隔时间 1 年 4. 3 年内避免复接种 卫生部关于印发 全国流行性脑脊髓膜炎防控工作方案 的通知 卫疾控发 2006 3285 号
流脑疫苗接种程序 Recommended Immunization Schedule 免疫程序 1. 基础免疫起始月龄为 6 月龄, 在 18 月龄内完成原则上应选用同一种疫苗使用 A 群流脑疫苗,2 剂间隔时间 3 个月使用 A+C 群脑膜炎球菌结合疫苗,2 剂间隔时间 1 个月不能使用 A+C 群脑膜炎球菌多糖疫苗 2. 加强免疫 3 岁时接种第 3 剂, 6 岁时接种第 4 剂可选用 A 群流脑疫苗 A+C 群脑膜炎球菌多糖疫苗或 A+C 群脑膜炎球菌结合疫苗 3. 在 C 群流脑发生流行时, 应急免疫接种可用 A+C 群脑膜炎球菌多糖疫苗 A+C 群脑膜炎球菌结合疫苗 江苏省卫生厅关于调整流脑疫苗免疫程序的通知 苏卫疾控 2007 31 号 86
扩大国家免疫规划实施方案 的通知 卫疾控发 2007 305 号 流脑疫苗接种 4 剂次儿童 6~18 月龄接种 2 剂次 A 群流脑疫苗 3 周岁 6 周岁各接种 1 剂次 A+C 群流脑疫苗 广东省卫生厅 2008 年 2 月 29 日转发 87
美国常规儿童免疫规划,2010 Recommended Immunization Schedule for Persons Aged 0 6 Years UNITED STATES 2010 88
英国常规儿童免疫程序, 2009 肌注大腿或上臂 89
WHO 推荐常规儿童免疫程序, 2010.09.14 2 岁, 多糖疫苗 1 针 90
中国儿童免疫规划程序简表 中国实用儿科杂志 2010 年 3 月第 25 卷第 3 期 91
5. 结语 92
美国儿童常规免疫使用的疫苗 Number of Vaccines in the Routine Childhood Immunization Schedule 1985 (7) 1995 (10) 2005 (13) 麻疹风疹腮腺炎白喉破伤风百日咳脊髓灰质炎 麻疹风疹腮腺炎白喉破伤风百日咳脊髓灰质炎 Hib ( 婴幼儿 ) 乙型肝炎水痘 麻疹风疹腮腺炎白喉破伤风百日咳脊髓灰质炎 Hib ( 婴幼儿 ) 乙型肝炎水痘肺炎球菌病流行性感冒流行性脑脊髓膜炎 2006 (14) 麻疹风疹腮腺炎白喉破伤风百日咳脊髓灰质炎 Hib ( 婴幼儿 ) 乙型肝炎水痘肺炎球菌病流行性感冒流行性脑脊髓膜炎甲型肝炎 93
温家宝提出今年卫生事业改革发 展重点抓好四件事 今年扩大国家免疫规划范围将甲肝 流脑等 15 种 可以通过接种疫苗有效预防的 传染病纳入国家免疫规划 十届全国人大五次会议上作政府工作报告 2007.03.05 儿童免疫规划甲肝流脑乙脑风疹腮腺炎 高危人群出血热炭疽钩体 94
扩大国家免疫规划实施方案 2008.02 在现行全国范围内使用的 乙肝疫苗 卡介苗 脊灰疫苗 百白破疫苗 麻疹疫苗 白破疫苗等 6 种疫苗基础上 以无细胞百白破疫苗替代百白破疫苗 将甲肝疫苗 流脑疫苗 乙脑疫苗 麻腮风疫苗 纳入国家免疫规划 重点地区对重点人群进行出血热疫苗接种 对重点人群进行炭疽疫苗和钩体疫苗应急接种 95
全省扩大免疫规划工作电视电话会议今日召开, 2008.08.21 我省定于今年 9 月 1 日实施扩大免疫规划 免疫规划疫苗种类将由 7 种扩大到 14 种 预防的传染病将由 8 种增至 15 种 实施步骤为 - A 群流脑疫苗 A+C 流脑疫苗 按照免疫程序在全省进行预防接种 - 全细胞百白破疫苗逐步用无细胞百白破疫苗替代 在完全替代前可继续使用 - 甲肝 麻腮风疫苗 根据疫苗生产和供应能力分步实施接种 http://www.gdwst.gov.cn/html/picnews/200808215629.html 96
现有的流脑疫苗 Available Meningococcal Vaccines MPV Mencevax A MPV-A Smithkline/RIT IMOVAX MENINGO A + C MPV-A+C Sanofi Pasteur ACVax MPV-A+C GSK.UK Menpovax A+C MPV-A+C Chiron, Italy Zamevax A+C MPV-A+C Imunoloski zavod, Croatia Menomune (MPS4) MPV-ACYW135 Aventis Pasteur Mencevax ACWY MPV-ACYW135 GSK ACWYVax MPV-ACYW135 GSK.UK Menpovax 4 MPV-ACYW135 Chiron, Europe MenZB MPV-B Novartis (New Zialand) Va-Mengoc-BC MPV-B+C Finlay Vacunas y Sueros, Cuba MCV Meninvact MCV-C Sanofi Pasteur Meningitec MCV-C Wyeth, UK, Australia Meningtec MCV-C Wyeth, Canada Menjugate MCV-C Socopham Neis Vac-C MCV-C Baxter, Europe & Canada Mengivax A/C MCV-A+C Sanofi Pasteur, Europe Menactra ( MCV4 ) MCV-ACYW135 Aventis Pasteur Menveo ( MCV4 ) MCV-ACYW135 Novartis 97
现有的流脑疫苗 Available Meningococcal Vaccines MPV A 群 C 群脑膜炎球菌多糖疫苗 兰州生物所 兰生 A 群 C 群脑膜炎球菌多糖疫苗 ( 梦灵康 ) 浙江天元 御脑宁 A+C 巴斯德 ( 深圳 ) 美宁安 A+C (A 群 C 群脑膜炎球菌多糖疫苗 ) ACYW135 群脑膜炎球菌多糖疫苗 浙江天元 御脑宁 北京绿竹 盟威克 (Menwayc) 华兰生物 ACYW135 群脑膜炎球菌多糖疫苗 MCV A 群 C 群脑膜炎球菌结合疫苗 无锡罗益 冻干 A+C 群脑膜炎球菌结合疫苗 北京绿竹 盟纳康 (MeningACon) 云南沃森 冻干 A C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗 98
流脑疫苗使用的考虑 疫苗 MPV 1. A 群 2. A+C 群 3. A/C/Y/W-135 群 MCV 4. A+C 群 5. A/C/Y/W-135 群 安全 有效 价格 供应 流脑流行病学特征 病例实验室诊断 人群免疫和菌群监测 重要的公共卫生问题 使用疫苗目的 / 程序目标人群和接种范围 常规接种 应急接种 高危人群接种 旅行 经济状况 健康促进 99
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如果你不接种你需要的疫苗 那你可能会得到你不想要的东西如严重的感染或长期的健康问题 要确定你需要的! 101
谢谢 Thanks 102