简报 胰岛素联合二肽基肽酶 4 抑制剂治疗 2 型糖尿病的疗效观察 黄云鸿, 顾丽萍, 丁晓颖, 孙海燕, 王育璠, 彭永德 * ( 上海交通大学附属第一人民医院内分泌科, 上海 200080) 摘要 : 目的观察胰岛素联合二肽基肽酶 4(DPP-4) 抑制剂治疗血糖控制不佳的 2 型糖尿病 (T2DM) 患者的疗效及低血糖发 生情况 方法入选接受预混胰岛素治疗的 T2DM 患者 100 例, 研究组 (n=50) 保持原胰岛素剂量不变, 分别联合维格列汀 ( 维格列汀亚组,n=25) 和西格列汀 ( 西格列汀亚组,n=25); 对照组 (n=50) 接受预混胰岛素治疗, 不联用 DPP-4 抑制剂, 但可根据血糖水平调整胰岛素剂量 随访 16 周, 比较两组糖化血红蛋白 (HbA1c) 值 空腹和餐后血糖水平 低血糖发生率 胰岛素用量和体重等指标的变化 结果随访 16 周, 研究组和对照组 HbA1c 值均下降, 与治疗前比较差异具有统计学意义 (P < 0.05); 然而,HbA1c 值下降程度和 HbA1c 值指标达标率 餐后血糖水平及达标率组间差异均无统计学意义 (P > 0.05) 维格列汀亚组空腹血糖水平达标率明显高于西格列汀亚组和对照组 (P < 0.05) 研究组低血糖发生率为 63%, 低于对照组的 80%, 差异有统计学意义 (P < 0.05); 与研究组比较, 对照组胰岛素用量及患者体重显著增加 (P < 0.05) 结论接受胰岛素治疗但血糖水平未达标的 T2DM 患者, 联合西格列汀或维格列汀可有效改善血糖并减少低血糖的发生, 且胰岛素剂量和体重均未增加, 其中维格列汀对于改善空腹血糖水平疗效更优 关键词 : 二肽基肽酶 4(DPP-4) 抑制剂 ; 胰岛素 ;2 型糖尿病 (T2DM); 低血糖 ; 疗效中图分类号 :R587.1;R977.1 + 5 文献标志码 :A 文章编号 :1672-9188(2016)06-0375-05 DOI:10.13683/j.wph.2016.06.004 375 Efficacy of DPP-4 inhibitor combined with insulin regimen for type 2 diabetes mellitus patients HUANG Yun-hong, GU Li-ping, DING Xiao-ying, SUN Hai-yan, WANG Yu-fan, PENG Yong-de* (Department of Endocrinology and Metabolism, The First People s Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200080, China) Abstract: Objective To investigate the efficacy of DPP-4 inhibitor plus insulin in the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients. Methods A total of 100 cases of premixed insulin treated T2DM patients were recruited in this study. Among them the 25 patients treated by vildagliptin plus insulin (vildagliptin subgroup) and 25 patients treated by sitagliptin plus insulin (sitagliptin subgroup) were combined into study group (50 cases), their insulin dose was kept unchanged. Other 50 patients treated by premixed insulin without DPP-4 inhibitors were enrolled into control group and were allowed to up-titrate insulin dose in case of hyperglycemia. The hypoglycemia risk, HbA1c changes, fasting and postprandial 收稿日期 :2016-01-25; 修回日期 :2016-03-27 作者简介 : 黄云鸿, 主任医师, 研究方向 : 糖尿病临床研究 通信作者 : 彭永德, 医学博士 主任医师 教授 博士生导师, 加拿大 Dalhousie 大学博士后, 曾在美国哈佛大学 Joslin 糖尿病中心研修学习 中华糖尿病协会副会长, 中华医学会内分泌分会常委兼基础学组副组长, 卫生部合理用药专家委员会委员, 中华预防医学会心脑血管疾病预防抗栓专家协作组专家, 上海市内分泌学会副主任委员兼基础学组组长, 上海市康复工程研究会常务理事, 上海市糖尿病康复协会主任委员, 上海市高评委委员, 国家 863 计划和国家自然基金项目评审专家, 上海市内分泌临床质控中心专家委员会委员 对糖尿病及其并发症, 甲状腺疾病及内分泌疑难杂症的诊治积累了丰富的临床经验
世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO.6 glucose, insulin dose and body weight in these groups were assessed and followed for 16 weeks. Results After 16 weeks, the HbA1c in both study group and control group were significantly decreased (P<0.05), but there was no difference in reaching HbA1c standard, HbA1c decrease degree and postprandial blood glucose among groups (P>0.05). Control rate of fasting blood glucose in vildagliptia subgroup was better than that in sitagliptin subgroup and control group (P<0.05). The patients suffered from hypoglycemia in study group was less than control group ((63% vs 80%) (P<0.05). Both insulin dose and body weight in control group were significantly increased than those in study group (P<0.05). Conclusion Vildagliptin and sitagliptin can improve glycemic control with decreased incidence of hypoglycemia in the insulin treatment of poor-controled patients with T2DM. Vildagliptin works better in reaching standard of fasting blood glucose. Key words: DPP-4 inhibitor; insulin; type 2 diabetesmellitus(t2dm); hypoglycemia; efficacy 376 糖尿病可引发心血管疾病 脑血管疾病 肾功能不全甚至失明和截肢等严重并发症, 有效控制血糖水平能减少糖尿病并发症的发生 目前我国成人糖尿病的患病率高达 11.6%, 但糖尿病患者血糖控制率仅为 40%, 而接受胰岛素治疗者的血糖达标率更低 ( 至 26%) [1-2] 有效控制血糖, 降低并发症的发生至关重要 以胰岛素控制血糖水平, 患者在治疗过程中易发生低血糖, 且胰岛素剂量越大, 低血糖发生率越高 [3] 新一代口服降糖药物二肽基肽酶 4(DPP-4) 抑制剂是葡萄糖浓度依赖的肠促胰岛素分泌剂, 降血糖疗效确切 低血糖发生率低, 患者耐受性良好 [4] 本文通过胰岛素联合 DPP-4 抑制剂治疗 2 型糖尿病 (T2DM), 观察治疗过程中胰岛素使用剂量的改变以及治疗后血糖水平改善情况和低血糖发生率, 同时比较维格列汀和西格列汀的疗效差异 1 资料与方法 1.1 病例选择选择 2014 年 1 月至 2014 年 12 月在我院内分泌科住院接受治疗的 T2DM 患者 100 例, 纳入标准 : 1 符合 1999 年 WHO 糖尿病诊断标准 [5] ;2 接受胰岛素治疗 ( 治疗方案为预混胰岛素, 一日 2 次注射治疗 ), 但治疗效果不佳 ;3 年龄为 20 ~ 80 岁 ;4 糖化血红蛋白 (HbA1c) 在 7.5% 至 11% 之间 ;5 可联用或不联用二甲双胍 排除标准 :1 联用磺脲类 格列奈类或其他肠促胰岛素分泌剂 ;2 严重肾功能不全者, 肾小球滤过率 (egfr) < 15 ml/min;3 严 重肝损伤 心功能不全和精神疾病患者 25 例在胰岛素治疗基础上联用维格列汀治疗者入组维格列汀亚组, 按 1 1 比例,25 例在胰岛素治疗基础上联用西格列汀治疗者入组西格列汀亚组, 两亚组病例的年龄 性别和糖尿病病程一一配对, 配对条件 :1 同性别 ;2 年龄在同一分层 ; 3 病程在同一分层 ( < 5 年 5 ~< 10 年 10 ~< 15 年 15 ~< 20 年和 20 年 ) 将维格列汀亚组和西格列汀亚组合并为研究组 (50 例 ) 同样再按 1 1 比例在同期住院患者中, 选择在胰岛素治疗基础上不联用 DPP-4 抑制剂治疗者作为对照组 (50 例 ), 对照组病例以年龄 性别 糖尿病病程与研究组病例一一配对, 配对条件同上述亚组 1.2 药品磷酸西格列汀片 ( 商品名 : 捷诺维, 规格 : 每片 100 mg, 生产厂家 : 意大利默沙东公司, 生产批号 :T1698); 维格列汀片 ( 商品名 : 佳维乐, 规格 : 每片 50 mg, 生产厂家 : 瑞士诺华公司, 生产批号 : S0096) 1.3 治疗方法采用前瞻性队列研究方法, 研究组维持原胰岛素治疗方案和剂量不变, 在胰岛素治疗基础上分别联用西格列汀 ( 一日 1 次, 每次 1 片 ) 和维格列汀 ( 一日 2 次, 每次 1 片 ) 治疗,eGFR < 50 ml/min 时按照说明书减低剂量 对照组患者按微量法测定血糖水平, 每周至少 2 次, 根据血糖水平调整胰岛素剂量实现血糖达标 血糖达标标准 : 空腹血糖值为
3.9 ~ 7.2 mml/l, 餐后 2 h 血糖值 < 10 mmol/l, 低血糖定义为任意时间血糖值 < 3.9 mmol/l [6] 所有患者均接受糖尿病教育, 告知低血糖表现, 并嘱其有低血糖症状时随时行微量法测定血糖并记录血糖值 1.4 观察指标出院后电话和门诊随访 16 周, 比较随访第 16 周后各组血糖控制情况及胰岛素用量变化, 并观察随访 16 周期间低血糖发生情况 1.5 统计学方法采用 SPSS 17.0 统计学软件分析 计量资料用均数 ± 标准差 (x - ± s) 表示, 组间比较用 Student's t 检验, 多组间比较用单因素方差分析 计数资料用频数 (n) 和构成比表示, 组间比较采用 Pearson x 2 检验和 Fisher 精确检验法 以 P < 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 一般资料研究组与对照组比较, 其年龄 性别构成 糖尿病病程 二甲双胍的使用比例 基线体重 体质量指数 血糖 HbA1c 空腹和餐后 2h C 肽水平 胰岛素剂量及肾功能情况 ( 血肌酐和 egfr) 差异均无统计学意义 研究组中两个亚组 ( 西格列汀亚组与维格列汀亚组 ) 间基线资料差异亦无统计学意义, 见表 1 2.2 随访 16 周血糖水平变化随访 16 周, 研究组和对照组 HbA1c 值均显著下降, 与治疗前比较, 差异具有统计学意义 (P < 0.05); 各组比较,HbA1c 变化值及 HbA1c 达标率, 餐后血糖水平及餐后血糖达标率差异均无统计学意义 (P > 0.05); 但空腹血糖和空腹血糖达标率, 维格列汀亚组明显高于西格列汀亚组和对照组, 差异具有统计学意义 (P < 0.05) 详见表 2 2.3 低血糖发生情况 胰岛素剂量与体重变化随访 16 周期间, 至少发生一次低血糖者, 对照组为 40 例 (80%), 研究组为 31 例 (63%), 研究组低血糖发生病例数明显少于对照组, 差异具有统计 表 1 一般资料比较 Table 1 Comparison of baseline characteristics 项目 西格列汀亚组 研究组 维格列汀亚组 对照组 (n=50) 年龄 / 岁 62.6±7.6 60.7±7.3 61.4±7.5 男 / 女 (n/n) 13/12 13/12 26/24 糖尿病病程 / 年 14.3±6.8 14.0±6.1 14.5±6.9 体重 /kg 66.8±9.1 67.2±9.3 68.0±9.4 体质量指数 /kg m -2 23.5±3.4 24.1±3.3 24.5±3.6 联用二甲双胍 (n, %) 14(56%) 15(60%) 30(60%) HbA1c 值 (8.4±1.0)% (8.2±0.9)% (8.5±1.0)% 空腹血糖 /mmol L -1 10.1±3.3 9.5±2.7 9.9±3.1 餐后 2 h 血糖 /mmol L -1 13.2±5.2 13.9±5.5 14.8±6.3 空腹 C 肽 /pmol L -1 465.0±187.0 437.0±201.0 420.0±165.0 餐后 2 h C 肽 /pmol L -1 1 012.0±630.0 1 024.0±645.0 961.0±617.0 胰岛素剂量 /U d -1 40.6±10.5 42.1±10.8 38.9±10.1 血肌酐 /μmol L -1 93.5±47.5 94.9±44.5 98.7±42.3 egfr/ml min -1 75.2±29.5 73.6±28.4 70.1±26.6 表 2 随访 16 周血糖等参数比较 Table 2 Comparision of glycemic level and other parameters after 16 weeks 项目 西格列汀亚组 研究组 维格列汀亚组 对照组 (n=50) HbA1c 变化值 (0.8±0.1)% (0.8±0.1)% (0.8±0.1)% HbA1c 达标率 (n/n) 40%(10/25) 48%(12/25) 34%(17/50) 空腹血糖 /mmol L -1 8.1±2.3* 7.0±1.9 8.0±2.1* 空腹血糖达标率 (n/n) 32%(8/25)* 60%(15/25) 32%(16/50)* 餐后血糖 /mmol L -1 10.2±3.2 11.9±3.5 10.8±3.3 餐后血糖达标率 (n/n) 42%(13/25) 36%(9/25) 40%(20/50) 与维格列汀亚组比较,*P<0.05 vs vildagliptin group,*p<0.05 学意义 (P < 0.05); 但西格列汀亚组与维格列汀亚 组比较低血糖发生率差异无统计学意义 研究组患 者发生低血糖的首次时间分析,68% 的患者首次低 血糖发生时间在联合 DPP-4 抑制剂治疗的第 1 个月 内 ( 其中 20% 的患者在治疗第 2 天即发生低血糖 ), 发生于治疗 1 ~ 2 个月内的患者为 20%, 发生于治 疗 2 ~ 3 个月者为 12%, 无病例在治疗 3 个月后发 生低血糖 随访至 16 周, 对照组胰岛素用量增加 (7.6±1.4)U/d, 患者体重明显增加, 与研究组比较, 377
世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO.6 378 差异具有统计学意义 (P < 0.05), 见表 3 表 3 胰岛素用量与患者体重变化比较 Table 3 Comparision of insulin dose and body weight change 项目研究组 (n=50) 对照组 (n=50) 胰岛素剂量变化值 /U d -1-7.6±1.4 体重变化值 /kg 0.1±0.3 2.9±0.5 与对照组比较, P<0.05 vs control group, P<0.05 3 讨论 接受胰岛素治疗者的低血糖发生风险较高是导 致糖尿病患者血糖达标率低的主要原因 本研究评 价 T2DM 患者在胰岛素基础上联用 DPP-4 抑制剂治 疗效果, 结果显示, 患者血糖水平控制良好且低血 糖发生风险降低, 同时可避免胰岛素用量的上调 本文中研究组和对照组血糖控制和 HbA1c 值改善 情况相当, 但对照组胰岛素用量和体重增加, 而研 究组胰岛素用量和体重无显著变化 Ahrén 回顾总 结 7 项 DPP-4 抑制剂联合胰岛素治疗的随机双盲临 床试验 [7], 研究组维持胰岛素剂量不变并联合不同 DPP-4 抑制剂, 对照组亦维持胰岛素剂量不变并联 合安慰剂对照, 结果发现, 联合 DPP-4 抑制剂均能 有效改善血糖,HbA1c 值下降 0.5% ~ 0.8%, 空腹 血糖下降 0.6 ~ 1.0 mmol/l, 与本研究结果相近 ; 但 7 项临床试验对低血糖发生率的报道不一, 与对照组 比较, 其中 4 项临床研究显示低血糖发生风险组间 差异无统计学意义 [8] ;2 项研究显示, 低血糖风险 降低 [9] ;1 项研究显示低血糖风险增加 [10] 临床治 疗过程中, 当患者血糖控制不佳时, 或选择增加胰 岛素剂量, 或加用口服降糖药, 因此本研究中笔者 在对照组上调胰岛素剂量作为对照, 研究组在维持 胰岛素剂量不变基础上联合不同 DPP-4 抑制剂, 两 组比较显示, 研究组加用 DPP-4 抑制剂治疗, 随访 16 周内低血糖发生率明显低于对照组 研究发现, 联合维格列汀或西格列汀可减少胰岛素治疗所致低 血糖发生 [3] DPP-4 抑制剂通过抑制肠促胰岛素的 降解酶, 从而增加胰高血糖素样肽 -1 和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽的浓度, 前者能在血糖升高时增加胰岛素分泌能力, 而在血糖不高时减少或抑制胰岛素的分泌, 起到稳定血糖水平的作用, 后者能双向调节胰岛素, 还能调节胰高血糖素的分泌 正常人体如出现胰岛素诱发的低血糖时,DPP-4 抑制剂增加胰高血糖素分泌, 从而升高血糖水平, 减轻低血糖症状 [11] 维格列汀对 2 型糖尿病患者的胰岛细胞分泌具有双向调节作用, 出现高血糖时可通过抑制胰高血糖素的分泌和增加胰岛素分泌以降低血糖水平, 一旦胰岛素分泌增加诱导糖尿病患者发生低血糖时, 维格列汀能反向增加胰高血糖素的分泌同时抑制胰岛素分泌, 从而升高血糖 [12] 由此可见, DPP-4 抑制剂可以降低接受胰岛素治疗者的低血糖发生风险 本项研究还探讨了不同 DPP-4 抑制剂西格列汀与维格列汀的疗效差异, 结果显示, 两者在减低 HbA1c 值 餐后血糖水平以及减少低血糖发生风险方面无显著差异 但在降低空腹血糖水平和提高空腹血糖达标率方面的疗效, 维格列汀组优于西格列汀组和对照组 提示, 空腹血糖较高的患者接受维格列汀治疗, 效果更好 本文为前瞻性队列研究, 研究组和对照组为非随机入组, 可能有选择性偏倚, 在设立对照组时以年龄 性别和糖尿病病程与研究组一一配对, 研究组的维格列汀亚组和西格列汀亚组也相应配对, 并选择同期同病区患者作为对照, 且各组间基线情况亦较接近, 尽量减少偏倚的发生, 减轻混杂因素的影响 另外, 本研究中各组 HbA1c 值达标率 : 研究组为 44%, 对照组为 34%, 两组比较差异无统计学意义, 因本研究各组样本病例数不多, 进一步进行大规模 多中心的随机对照研究将提供更有力的结论 4 结论胰岛素联用西格列汀或维格列汀治疗血糖控制不佳的 T2DM 患者, 均能有效改善血糖控制, 同时
低血糖发生率低, 且维格列汀对于空腹血糖的改善疗效更优 参考文献 : [1] Xu Y, Wang L, He J, et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults [J]. J Amer Med Assoc, 2013, 310(9): 948-959. [2] Ji LN, Lu JM, Guo XH, et al. Glycemic control among patients in China with type 2 diabetes mellitus receiving oral drugs or injectables [J]. BMC Public Health, 2013, 13(6): 602-605. [3] Rubin DJ, Rybin D, Ddros G, et al. Weight-based insulin doserelated hypoglycemia in hospitalized patients with diabetes [J]. Diabetes Care, 2011, 34(8): 1723-1728. [4] 林丹红, 史虹莉. 肠促胰岛素在 2 型糖尿病中的作用 [J]. 世界临床药物, 2013, 34(2): 115-120. [5] 钱荣立. 关于糖尿病的新诊断标准与分型 [J]. 中国糖尿病 杂志, 2000, 8(1): 5-6. [6] American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes [J]. Diabetes Care, 2014, 37(S1): S14- S80. [7] Ahrén B. Insulin plus incretin: a glucose-lowering strategy for type 2-diabetes [J]. World J Diabetes, 2014, 5(1): 40-51. [8] Kozlovski P, Foley J, Shao Q, et al. Vildagliptin-insulin combination improves glycemic control in Asians with type 2 diabetes [J]. World J Diabetes, 2013, 4(4): 151-156. [9] Fonseca V, Baron M, Shao Q, et al. Sustained efficacy and reduced hypoglycemia during one year of treatment with vildagliptin added to insulin in patients with type 2 diabetes mellitus [J]. Horm Metab Res, 2008, 40(6): 427-430. [10] Kim YG, Hahn S, Oh TJ, et al. Differences in the glucoselowering efficacy of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors between Asians and non-asians: a systematic review and meta-analysis [J]. Diabetologia, 2013, 56(4): 696-708. [11] Christensen MB, Calanna S, Holst JJ, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide: blood glucose stabilizing effects in patients with type 2 diabetes [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(3): 418-426. [12] Ahren B, Schweizer A, Dejager S, et al. Vildagliptin enhances islet responsiveness to both hyper- and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94(4):1236-1243. ( 责任编辑 : 雷玲 ) 379 ffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffffff 本刊 医药专论 专题预告中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版 ) 对原发性肺癌治疗方案的深入阐释, 对临床工作具有重要指导意义 同 济大学附属上海市肺科医院王丽教授撰写的中国原发性肺癌诊疗规范 (2015 年版 ) 解读一文对该规范中的治疗方案 作了进一步解读 在国际肺癌协会肺癌 TNM 分期第 7 版基础上, 重新修订的第 8 版 TNM 分期, 为肺癌的预后判 断提供更有效的临床依据 上海交通大学附属第一人民医院张旻教授撰写的第 8 版国际肺癌 TNM 分期标准修订稿 解读一文就第 8 版国际肺癌 TNM 分期标准修订稿的变更内容 修改依据及局限性作一解读 欧洲心脏病学会发布的新版 急性肺栓塞诊断及管理指南 (2014 指南 ) 在急性肺栓塞的风险评估分层 新型 口服抗凝药的使用 特殊问题的处理等方面均有较多更新 同济大学附属上海市肺科医院刘锦铭教授组织的 2014 欧洲心脏病学会 (ESC) 急性肺栓塞诊断及管理指南解读一文对该指南的更新部分作一解读, 旨在指导临床实践, 使 PE 患者获益 慢性阻塞性肺疾病全球倡议 (GOLD) 科学委员会发布的 2016 年更新版慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 诊断治疗和 预防的全球策略, 对当前 COPD 患者的评估 治疗与综合管理提出了新的推荐, 也引起了一系列思考 上海交通大 学医学院附属新华医院韩锋锋教授组织的 2016 年版 GOLD 慢性阻塞性肺疾病全球倡议解读一文简要解读指南中的 相关更新内容 2015 年 ATS/ERS/JRS/ALAT 联合颁布了最新的 IPF 治疗指南, 对原有治疗方案进行了再评估, 并提出了新药 治疗建议 上海交通大学医学院附属仁济医院蒋捍东教授指导的 2015 版特发性肺纤维化治疗指南解读一文旨在分 享 IPF 治疗的最新进展, 以指导临床诊疗 敬请关注本刊近期发表的呼吸系统疾病诊治指南与共识解读专题