814 分子靶向药物给药模式对转移性结直肠癌患者生存的影响 100071 北京军事医学科学院附属医院消化道肿瘤内科 1 李珊珊, 王岩, 葛飞娇, 林莉, 刘建芝, 徐建明 摘要 目的探讨两种不同类型靶向药物在不同给药模式下对转移性结直肠癌 (mcrc) 患者生存的影响 方法回顾性分析 135 例接受过分子靶向治疗 mcrc 患者的临床病理特征 靶向治疗情况及随访资料, 比较不同种类靶向药物及不同线数化疗联合靶向治疗对生存期 (OS) 的影响 结果全组中接受抗 EGFR 单抗者 接受贝伐珠单抗者及接受抗 EGFR 单抗 + 贝伐珠单抗者的中位 OS 依次为 20 7 24 4 和 41 6 个月, 接受两种靶向药物者比仅接受一种靶向药物者的中位 OS 有明显延长 (P<0 05); 一线化疗未联合靶向治疗者的中位 OS 为 30 8 个月, 与一线化疗联合靶向治疗者的 21 5 个月相比, 差异无统计学意义 (P>0 05); 三线及以上联合靶向治疗者的中位 OS 为 37 0 个月, 高于三线前均联合靶向治疗者的 13 7 个月, 差异有统计学意义 (P<0 05); 接受过三种化疗药物 ( 伊立替康 奥沙利铂 氟尿嘧啶 ) 及贝伐珠单抗和抗 EGFR 单抗两种靶向药物的患者中, 三线及以上使用靶向者的中位 OS 为 50 6 个月, 与三线前使用靶向者的 41 6 个月比较, 差异无统计学意义 ( P> 0 05) 结论接受过两类靶向药物治疗的 mcrc 患者比仅接受一类靶向药物者可能获得更好生存获益 患者使用靶向药物的时机并非越早越好, 肿瘤生物学行为较好的患者更适合先化疗后靶向的治疗模式 关键词 转移性结直肠癌 ; 抗 VEGF 单抗 ; 抗 EGFR 单抗 ; 生存中图分类号 :R735 3 文献标识码 :A 文章编号 :1009-0460(2014)09-0814-05 Influence of different treatment patterns of molecular targeted agents on survival of patients with metastatic colorectal cancer LI Shanshan, WANG Yan, GE Feijiao, LIN Li, LIU Jianzhi, XU Jianming. Department of Digestive System Oncology,Affiliated Hospital of Academy of Medical Sciences,Beijing 100071,China Corresponding author: XU Jianming, E mail: jmxu2003@ yahoo.com Abstract Objective To explore the influence of anti VEGF monoclonal antibody and anti EGFR monoclonal antibody on survival of patients with metastatic colorectal cancer( mcrc) under different administration patterns. Methods In a retrospective study, the clinical characteristics, targeted therapy and follow up data were analyzed among 135 mcrc patients ever treated with mo lecular targeted therapies. The medium overall survival( OS) was compared among different kinds of targeted drugs and different lines of chemotherapy plus targeted therapy. Results Among mcrc patients, the medium OS for patients receiving anti EGFR monoclonal an tibody, bevacizumab or anti EGFR monoclonal antibody plus bevacizumab were 20 7, 24 4 and 41 6 months, respectively. The medi um OS was significantly longer in mcrc patients receiving anti EGFR monoclonal antibody plus bevacizumab than anti EGFR mono clonal antibody or bevacizumab alone( P<0 05). The medium OS for patients receiving chemotherapy alone as first line treatment or first line chemotherapy plus molecular targeted therapies were 30 8 and 21 5 months, respectively(p>0 05). The medium OS for pa tients receiving monoclonal antibody after second line therapy was 37 0 months, higher than 13 7 months for patients receiving chemo therapy plus monoclonal antibody therapy for either first line or second line option with significant difference(p<0 05). Among patients ever treated with irinotecan, oxaliplatin, fluorouracil, anti EGFR monoclonal antibody and bevacizumab, the medium OS for patients receiving chemotherapy plus monoclonal antibody used after third line therapy was 50 6 months, similar with the 41 6 months for pa tients receiving chemotherapy plus monoclonal antibody used before third line therapy(p>0 05). Conclusion Patients ever receiving both bevacizumab and anti EGFR monoclonal antibody therapies had better survival than those who received either bevacizumab or anti EGFR monoclonal antibody therapy. Earlier introduction of monoclonal antibody might not associate with better survival. Patients with good tumor biological behavior might benefit from the treatment pattern of chemotherapy before monoclonal antibody. Key Words Metastatic colorectal cancer; Anti VEGF monoclonal antibody; Anti EGFR monoclonal antibody; Survival 1 通讯作者,E mail:jmxu2003@ yahoo.com
临床肿瘤学杂志 2014 年 9 月第 19 卷第 9 期 Chinese Clinical Oncology,Sep. 2014,Vol.19,No.9 815 结直肠癌 ( colorectal cancer,crc) 是最常见的恶性肿瘤之一, 全球范围内发病率居第三, 早期患者一般能够通过手术切除获得较好的治愈率和生存期 [1 2], 但约 50% 的患者出现术后复发和转移, 即使经过后续综合治疗, 往往也只能获 2 年左右总生存 (OS) [3] 以氟尿嘧啶 奥沙利铂及伊立替康等药物为主的化疗方案是晚期 CRC 患者的标准治疗, 均使用上述 3 种药物者往往能获得更好的疾病缓解率和更长 OS 近年来, 随着对肿瘤细胞信号转导及血管生成等研究的不断深入, 分子靶向药物已经成为治疗晚期 CRC 患者最有效的手段之一 [4 9] 而以血管内皮生长因子 ( vascular endothelial growth factor, VEGF) 为靶点的抗 VEGF 单克隆抗体和以表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,egfr) 为靶点的抗 EGFR 单克隆抗体如何与化疗联合, 使患者生存获益最大化成为人们关注焦点 本研究收集 135 例至少接受过一种分子靶向药物治疗的转移性结直肠癌 ( metastatic colorectal cancer,mcrc) 患者的临床资料, 分析使用不同种类分子靶向药物及联合不同线数化疗时对患者生存的影响, 以探讨分子靶向药物在 mcrc 治疗中的合理应用策略 1 资料与方法 1 1 一般资料选择军事医学科学院附属医院 2007 年 1 月 1 日至 2012 年 9 月 1 日消化道肿瘤内科收治的 135 例经病理组织学证实的 mcrc 患者进行回顾性分析 纳入标准 :(1) 18 岁 ;(2) 有明确的病理诊断 ;(3) 至少 1 个远处转移病灶 ;(4) 接受过抗 EGFR 单抗或贝伐珠单抗至少 1 种靶向药物的治疗 ;(5) 至少接受过一线化疗并完成化疗至少 2 个周期 ;(6) 临床资料完整, 有完整疗效评价结果 不良反应记录及生存随访资料 全组患者年龄范围 24 ~ 91 岁, 中位年龄为 55 0 岁, 其中男性 82 例, 女性 53 例 见表 1 1 2 治疗情况 34 例接受过术后辅助治疗, 包括术后辅助化疗和放疗, 辅助化疗以奥沙利铂或氟尿嘧啶为主, 治疗时间持续至术后半年 63 例治疗线数超过两线 化疗方案主要采用奥沙利铂 伊立替康 氟尿嘧啶等, 化疗方案包括 FOLFOX FOLFIRI XELOX 等临床常见标准方案, 并按照每类药物的标准化疗剂量用药, 至少完成 2 个周期的治疗 86 例接受过抗 EGFR 单抗治疗, 其中仅接受抗 EGFR 单抗治疗 62 例, 使用方法按照首次 400mg / m 2, 以后一 表 1 135 例 mcrc 患者的一般资料 临床病理参数 n % 年龄 ( 岁 ) 65 120 88 9 >65 15 11 1 性别男 82 60 7 女 53 39 3 ECOG 评分 ( 分 ) 0~ 1 116 85 9 2 19 14 1 原发部位结肠 72 53 3 直肠 56 41 5 直乙交界 7 5 2 转移部位仅肝或肺 65 48 1 其它 70 51 9 转移个数 ( 个 ) 2 40 29 6 3 95 70 4 原发灶手术情况根治术 75 55 6 姑息术 41 30 4 未手术 19 14 0 KRAS 状态野生 96 71 1 突变 12 8 9 未知 27 20 0 辅助放化疗有 34 25 2 无 101 74 8 治疗线数 2 72 53 3 3 63 46 7 靶向药物种类抗 EGFR 单抗 62 45 9 贝伐珠单抗 49 36 3 抗 EGFR 单抗 + 贝伐珠单抗 24 17 8 周 250mg / m 2 的标准剂量使用 73 例接受过贝伐珠 单抗治疗, 其中仅接受过贝伐珠单抗治疗 49 例, 使 用方法按照 5mg / kg 每 2 周 1 次或 7 5mg / kg 每 3 周 1 次的标准剂量使用 24 例接受过两类单抗的治 疗 9 例 K Ras 野生型的患者未接受过抗 EGFR 单 抗治疗 1 3 随访 采用门诊复查和电话随访的方式进行
816 随访, 截止日期为 2013 年 11 月 11 日,124 例完成随访, 失访率为 8 1%(11 / 135) OS 定义为自治疗开始至任何原因引起死亡或随访截止的时间 1 4 统计学分析采用 SPSS 18 0 版软件进行分析 生存分析采用 Kaplan Meier 法, 生存差异行 log rank 检验 以 P<0 05 为差异有统计学意义 2 结果 2 1 不同种类靶向药物对 OS 的影响 62 例接受抗 EGFR 单抗者的中位 OS 为 20 7 个月 (95% CI: 16 4 ~ 27 3 个月 ),49 例接受贝伐珠单抗者的中位 OS 为 24 4 个月 (95% CI:19 4 ~ 34 6 个月 ), 而 24 例接受抗 EGFR 单抗组 + 贝伐珠单抗者的中位 OS 为 41 6 个月 (95%CI:23 4 ~ 57 3 个月 ), 组间差异均有统计学意义 (P<0 05) 见图 1 2 2 不同线数化疗联合靶向治疗对 OS 的影响 2 2 1 一线化疗联合靶向治疗 75 例一线化疗未联合靶向治疗者的中位 OS 为 30 8 个月 (95%CI: 23 1 ~ 37 6 个月 ),60 例一线化疗联合靶向治疗者的 图 1 应用不同种类靶向药物患者的 OS 中位 OS 为 21 5 个月 (95%CI:16 4 ~ 25 1 个月 ), 差异无统计学意义 (P>0 05) 见图 2A 2 2 2 三线化疗联合靶向治疗 29 例三线及以上联合靶向治疗者的中位 OS 为 37 0 个月 (95% CI: 21 13 ~ 45 53),9 例三线前均联合靶向治疗者的中位 OS 为 13 7 个月 (95%CI:11 93 ~ 22 60), 差异有统计学意义 (P<0 05) 见图 2B 图 2 不同线数化疗联合靶向治疗患者的 OS 2 3 三种化疗药物联合靶向治疗对 OS 的影响三种化疗药物 ( 伊立替康 奥沙利铂和氟尿嘧啶 ) 及贝伐珠单抗和抗 EGFR 单抗两种靶向药物均使用者中,5 例三线及以上使用靶向者的中位 OS 为 50 6 个月 (95%CI:37 0 ~ 75 3 个月 ),19 例三线前使用靶向者的中位 OS 为 41 6 个月 (95%CI:21 6 ~ 57 3 个月 ), 差异无统计学意义 (P>0 05) 见图 3 3 讨论标准化疗方案联合抗 EGFR 单抗或抗 VEGF 单抗能使晚期 CRC 患者获得更好疗效和生存已成为全球肿瘤专家们的共识, 并通过 CRC 的国际 NCCN 图 3 三种化疗药物联合靶向治疗患者的 OS
临床肿瘤学杂志 2014 年 9 月第 19 卷第 9 期 Chinese Clinical Oncology,Sep. 2014,Vol.19,No.9 817 指南作为指导临床医生用药的依据 [10] 随着我们越来越关注晚期 CRC 患者的 OS, 如何更加合理 有效的利用分子靶向药物从而获得生存和疗效的最大化已成为目前研究的重点 一项针对晚期 CRC 的荟萃分析显示, 患者总生存期的长短与是否接受氟尿嘧啶 奥沙利铂及伊立替康等 3 种明确有效的化疗药物呈正相关 [11], 而与用药顺序无关, 且接受治疗线数越多患者的 OS 可能越长 随着贝伐珠单抗和抗 EGFR 单抗两类分子靶向药物也成为 mcrc 患者的标准治疗手段, 理论上我们可以认为使用过 3 种化疗药和两种靶向药的患者能够获得最大生存获益 本研究专门比较了使用过一种靶向药和两种靶向药患者的生存资料, 结果显示使用过抗 EGFR 单抗或贝伐珠单抗两类靶向药的患者中位 OS 达到 41 6 个月, 明显高于仅使用过一类靶向药者, 提示靶向药均接受过的患者可能比仅接受过一类靶向药的患者获得更好生存获益 然而是在患者的初始治疗时就加入靶向药物, 还是在后续治疗中加入靶向药物能使患者 OS 更长尚无定论 本研究分析了在不同化疗线数加入靶向药物后对 OS 的影响, 结果显示一线化疗未联合靶向药物者和一线化疗联合靶向药物者的中位 OS 分别为 30 8 和 21 5 个月 (P>0 05), 差距达到了 9 个月 三线及以上联合靶向治疗者和三线前均联合靶向治疗者的中位 OS 分别为 37 0 和 13 7 个月, 差异有统计学意义 (P<0 05), 表明三线才开始接受靶向药物者的 OS 长于一 二线均联合靶向药物 本研究进一步对使用氟尿嘧啶 奥沙利铂及伊立替康 3 种化疗药物及抗 EGFR 单抗和贝伐珠单抗两种靶向药物的患者进行研究, 三线及以上使用靶向药物者和三线前使用靶向药物者的中位 OS 为 50 6 和 41 6 个月, 差异无统计学意义 ( P>0 05) 但本研究发现 5 种有效治疗药物均使用过者的中位 OS 超过了 40 0 个月, 远远长于文献报道的中位 OS, 其中三线及以后才开始使用靶向药物者的中位 OS 达到了 50 6 个月 该组患者的治疗线数大多达到了 5 线, 平均治疗线数为 5 6 线 从这几组数据中是否可以推测,mCRC 患者接受靶向药物治疗的时机并非越早越好, 先化疗后靶向的治疗模式或许可使患者接受到更多线数的治疗, 从而延长 OS 除治疗线数增加可能导致 OS 延长的因素外, 靶向药物的加入可能会延缓化疗耐药的发展, 从而 使患者接受更长时间的化疗也可能是导致 OS 延长 的原因之一 有研究发现, 多线化疗耐药的患者, 原本已耐药的化疗方案联合贝伐珠单抗治疗后仍 能表现出较好的肿瘤控制率和 OS, 提示贝伐珠单抗 可能具有延缓或防止化疗耐药发生的作用 贝伐 珠单抗与化疗耐药时间和机制的不相同可能是其 延缓化疗耐药的原因之一 [12] 另一方面,EGFR 高 表达者对化疗相对敏感, 若先给予抗 EGFR 单抗可 能会降低 EGFR 的表达从而导致化疗耐药, 而先接 受化疗情况下, 则可能进一步提高 EGFR 表达, 从而 增加后续抗 EGFR 单抗治疗的效果 同时先期化疗 诱导细胞损伤后, 抗 EGFR 单抗可将细胞阻滞在 G 1 期, 阻断肿瘤细胞 DNA 的修复和分裂, 从而起到长 期抑制肿瘤细胞生长的作用 尽管本研究发现先化疗后靶向的治疗策略可 能会给患者带来更大生存获益, 但并非所有患者均 适合此种治疗模式 该模式更适合肿瘤生物学行 为较好且失去手术治疗机会的患者 此类患者一 般肿瘤发展缓慢, 预后更好, 对其选择治疗方案的 关键在于如何延长 OS 通过药物不同组合方式来 全程优化治疗方案, 让患者接受更多种类药物及更 多线数的治疗可能才是延长生存的关键 但这类 患者本身良好的肿瘤生物学行为也可能已决定了 他们有机会接受到更多线数及药物的治疗 而本 研究纳入患者全部为接受过分子靶向治疗的患者, 并未纳入那些仅接受过化疗而无机会接受靶向治 疗者, 故在患者选择上可能存在一定偏倚, 从而对 本研究结论造成一定干扰 先化疗后靶向的治疗 模式是否真能对 mcrc 患者的生存产生较大的影 响仍需进一步扩大样本量, 根据患者肿瘤生物学行 为的不同进行深层次的比较 参考文献 [ 1 ] Siegel R, Ward E, Brawley O, et al. Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths[j]. CA Cancer J Clin, 2011, 61(4): 212-236. [ 2 ] Cheng L, Eng C, Nieman LZ, et al. Trendsin colorectal cancer incidence by anatomic site and disease stage in the US from 1976 to 2005[J]. Am J Clin Oncol, 2011, 34(6): 573-580. [ 3 ] Poston GJ, Figueras J, Giuliante F, et al. Urgent need for a new staging system in advanced colorectal cancer[ J]. J Clin Oncol, 2008, 26(29):4828-4833. [ 4 ] Van Cutsem E, Rivera F, Berry S, et al. Safety and efficacy of first line bevacizumab with FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, and
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