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中 国 医 药 生 物 技 术 2014 年 4 月 第 9 卷 第 2 期 Chin Med Biotechnol, April 2014, Vol. 9, No. 2 145 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2014.02.012 综 述 H7N9 禽 流 感 疫 情 引 发 人 们 的 思 考 邵 惠 训 2003 2004 年, 在 亚 洲 广 袤 地 区 的 家 禽 中 流 行 了 H5N1 禽 流 感, 并 传 染 给 人 类, 人 们 仍 然 记 忆 犹 新 从 2013 年 2 月 开 始, 在 中 国 部 分 地 区 又 掀 起 了 不 祥 的 波 澜,H7N9 和 H10N8 禽 流 感 病 毒 袭 击 了 人 类 H7N9 禽 流 感 曾 在 禽 类 发 现, 但 从 未 传 染 给 人 2013 年 春 天, 该 病 毒 首 次 袭 击 了 人 类 H7N9 病 毒 对 禽 类 致 病 力 很 低, 禽 作 为 传 染 源 十 分 隐 蔽 而 人 类 患 上 H7N9 禽 流 感 后, 易 引 发 多 脏 器 衰 竭, 病 情 发 展 迅 速, 病 死 率 很 高 [1-5] 依 据 呼 吸 道 传 染 病 发 病 特 点 分 析, 今 后 出 现 大 规 模 人 感 染 H7N9 禽 流 感 的 可 能 性 很 小 散 发 病 例 还 会 发 生, 疫 情 已 趋 于 稳 定 人 类 与 流 感 又 一 回 合 斗 争 表 明,H7N9 禽 流 感 是 一 种 可 控 可 治 的 传 染 病 1 流 感 病 毒 的 基 因 结 构 与 功 能 流 感 病 毒 由 内 核 中 层 蛋 白 壳 和 囊 膜 组 成 内 核 由 螺 旋 状 的 单 股 负 链 RNA, 以 及 其 编 码 的 相 应 蛋 白 组 成 病 毒 RNA 由 8 个 基 因 片 段 (PB2-PB1-PA-HA-NP-NA-M-NS) 连 接 而 成 8 个 基 因 片 段 分 别 编 码 10 种 蛋 白, 其 中 8 种 是 病 毒 组 成 部 分, 另 两 种 是 非 结 构 蛋 白 这 10 种 蛋 白 分 别 为 表 面 蛋 白 内 部 蛋 白 和 非 结 构 蛋 白 每 一 条 RNA 基 因 都 以 核 糖 核 蛋 白 复 合 体 形 式 存 在 每 个 基 因 片 段 两 端 都 有 相 对 保 守 的 非 编 码 序 列, 每 个 片 段 至 少 有 一 个 开 放 式 读 码 框 架 (ORF) 内 核 是 由 核 蛋 白 (nucleoprotein,np) 多 聚 酶 蛋 白 组 成 的 核 衣 壳 蛋 白 (ribonucleoprotein,rnp) 与 RNA 连 接 而 成 中 层 蛋 白 壳 含 有 基 质 蛋 白 (matrix,m1) 和 膜 蛋 白 (membrane protein,m2) 外 层 为 来 自 宿 主 细 胞 的 双 层 类 脂 囊 膜, 囊 膜 上 有 血 凝 素 (hemagglutinin,ha) 和 神 经 氨 酸 酶 (neuraminidase,na) HA 有 17 个 亚 型 (HA1-17), NA 有 10 个 亚 型 (NA1-10) HA 是 基 因 表 达 产 物 中 最 大 的 I 型 糖 蛋 白, 是 诱 生 机 体 保 护 性 免 疫 的 主 要 蛋 白 抗 原, 能 刺 激 机 体 产 生 中 和 抗 体 在 流 感 病 毒 吸 附 和 穿 膜 过 程 中 起 关 键 作 用 在 病 毒 感 染 过 程 中,HA 水 解 为 两 条 肽 链 :HA1 和 HA2 HA1 主 要 刺 激 机 体 产 生 中 和 抗 体 H3N2 流 感 病 毒 的 HA 头 部 有 5 个 抗 原 结 合 位 点 和 受 体 结 合 位 点 HA1 基 因 变 异 性 最 大,HA2 基 因 则 相 对 保 守 [6] HA1 具 有 与 宿 主 细 胞 受 体 结 合 的 能 力,HA2 参 与 细 胞 膜 融 合 HA 受 体 能 与 宿 主 细 胞 受 体 唾 液 酸 (sialic acid,n- 乙 酰 神 经 氨 酸, N-acetylneuraminic acid) 结 合, 使 病 毒 牢 牢 吸 附 在 宿 主 细 胞 表 面 不 同 种 类 流 感 病 毒 的 HA 具 有 不 同 唾 液 酸 酶 分 子 结 构, 结 合 不 同 宿 主 细 胞 的 唾 液 酸 受 体 NA 是 II 型 糖 蛋 白, 氨 基 端 插 入 囊 膜 内, 羧 基 端 游 离 在 囊 膜 外 NA 能 水 解 宿 主 细 胞 表 面 糖 蛋 白 末 端 的 唾 液 酸, 有 利 于 子 代 病 毒 的 成 熟 释 放 和 扩 散 NA 也 具 有 免 疫 原 性, 能 诱 导 宿 主 产 生 抗 体 抑 制 酶 诱 导 的 特 异 性 抗 体 虽 不 能 给 机 体 提 供 完 全 免 疫 保 护, 但 在 一 定 程 度 上 能 减 轻 患 者 临 床 症 状 和 降 低 病 死 率 NP 具 有 型 特 异 性, 基 因 片 段 最 为 保 守, 是 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 (cytotoxic T lymphocyte,ctl) 识 别 的 主 要 位 点, 具 有 3 个 独 立 的 抗 原 位 点 NP 抗 体 不 能 给 宿 主 提 供 免 疫 保 护 M 是 基 质 蛋 白, 分 别 翻 译 M1 和 M2 M1 是 病 毒 的 主 要 结 构 蛋 白, 是 病 毒 的 骨 架, 维 持 病 毒 形 态, 具 有 型 特 异 性 M2 是 跨 膜 离 子 通 道 蛋 白, 氨 基 酸 序 列 保 守 RNA 多 聚 酶 (PA PB1 和 PB2) 主 要 参 与 病 毒 mrna 合 成 和 病 毒 基 因 组 RNA 复 制 NS 有 两 个 ORF, 编 码 非 结 构 蛋 白 NS1 和 NS2 NS1 调 节 mrna 的 剪 切 和 翻 译, 对 病 毒 致 病 力 起 着 重 要 作 用 NS2 是 出 核 转 运 因 子 通 过 研 究 病 毒 非 结 构 蛋 白 的 结 构 与 功 能, 对 了 解 病 毒 复 制 和 开 发 新 型 抗 病 毒 药 物 具 有 重 要 意 义 根 据 病 原 体 核 蛋 白 和 膜 蛋 白 不 同, 流 感 可 分 为 甲 乙 和 丙 三 型 甲 型 流 感 病 毒 容 易 变 异, 常 引 起 世 界 性 流 行 乙 型 流 感 病 毒 比 较 稳 定, 能 引 起 地 方 性 或 局 部 地 区 流 行 丙 型 流 感 病 毒 仅 引 起 散 发 病 例 甲 型 流 感 是 防 治 重 点 [7] 2 流 感 病 毒 的 遗 传 变 异 与 传 播 流 感 病 毒 袭 击 人 体 时, 病 毒 首 先 吸 附 在 人 的 鼻 腔 和 咽 喉 内 壁 细 胞 在 病 毒 颗 粒 和 宿 主 细 胞 表 面 都 含 有 受 体 病 毒 和 宿 主 细 胞 的 受 体 相 匹 配 时, 病 毒 才 能 吸 附 在 宿 主 细 胞 膜 上, 然 后 宿 主 细 胞 将 病 毒 吞 噬, 对 病 毒 基 因 进 行 加 工 和 改 造, 形 成 新 的 病 毒 颗 粒 禽 流 感 和 马 流 感 病 毒 的 受 体 为 唾 液 酸 α-2,3- 半 乳 糖 苷 (α-2,3-galactose-sialic acid), 人 流 感 病 毒 的 受 体 为 唾 液 酸 α-2,6- 半 乳 糖 苷 猪 的 呼 吸 道 黏 膜 细 胞 表 面 具 有 上 述 两 种 受 体, 对 禽 流 感 和 人 流 感 病 毒 都 具 有 亲 和 力 猪 能 感 染 人 禽 马 流 感 病 毒, 猪 流 感 病 毒 又 能 感 染 人 禽 马 根 据 病 毒 基 因 进 化 研 究 推 论, 所 有 哺 乳 动 物 的 流 感 病 毒 均 来 源 于 禽 流 感 病 毒 猪 是 禽 流 感 和 人 流 感 病 毒 的 中 间 宿 主 和 基 因 库 [8] 水 禽 是 禽 流 感 病 毒 的 天 然 宿 主 禽 流 感 病 毒 在 猪 体 内 适 应 后 获 得 了 感 染 人 的 能 力 猪 可 能 成 为 人 流 感 病 毒 的 储 存 宿 主 后 来, 人 们 又 发 现, 人 的 呼 吸 道 黏 膜 细 胞 除 表 达 唾 液 酸 α-2,6- 半 乳 糖 苷 外, 下 呼 吸 道 肺 泡 黏 膜 细 胞 也 能 表 达 唾 液 酸 α-2,3- 半 乳 糖 苷, 为 禽 流 感 病 毒 跨 越 种 系 传 播 给 人 类 提 供 了 分 子 病 毒 学 依 据 在 野 禽 体 内, 能 分 离 到 各 种 亚 型 流 感 病 毒 的 HA 和 NA 所 有 人 类 流 感 病 毒 都 能 引 起 禽 类 感 染, 大 部 分 为 隐 性 感 染, 但 不 是 所 有 的 禽 流 感 病 毒 都 能 引 作 者 单 位 :100012 北 京 实 验 动 物 研 究 中 心,Email:huixunshao@sina.com 收 稿 日 期 :2013-06-21

146 中 国 医 药 生 物 技 术 2014 年 4 月 第 9 卷 第 2 期 Chin Med Biotechnol, April 2014, Vol. 9, No. 2 起 人 类 流 感 这 可 能 与 人 体 呼 吸 道 黏 膜 细 胞 缺 乏 对 禽 流 感 病 毒 亲 和 的 受 体 有 关 因 为 人 的 呼 吸 道 上 皮 细 胞 不 含 有 禽 流 感 病 毒 特 异 性 受 体, 病 毒 不 被 人 体 细 胞 识 别 并 结 合 能 在 人 群 中 传 播 的 流 感 病 毒, 其 基 因 组 都 含 有 人 流 感 病 毒 的 基 因 片 段 流 感 病 毒 HA 水 解 成 HA1 重 链 和 HA2 轻 链, 才 具 有 感 染 性 大 多 数 流 感 病 毒 HA 在 禽 体 内 不 水 解, 病 毒 对 禽 类 不 致 病 野 生 水 禽 的 流 感 病 毒 能 感 染 家 禽 和 哺 乳 动 物 人 流 感 病 毒 的 HA 具 有 高 度 水 解 性 人 类 和 禽 类 流 感 病 毒 基 因 重 组 后, 导 致 HA 水 解 活 性 改 变, 对 禽 类 的 致 病 性 也 发 生 改 变, 由 不 致 病 到 致 病, 由 低 致 病 性 到 高 致 病 性 流 感 病 毒 能 在 水 禽 的 呼 吸 道 和 肠 道 上 皮 细 胞 内 复 制 繁 殖, 水 禽 只 是 隐 性 感 染, 自 身 症 状 很 不 明 显 水 禽 通 过 迁 徙 到 处 传 播 病 毒, 是 流 感 病 毒 最 大 的 储 存 宿 主 和 传 播 者, 构 成 庞 大 的 流 感 病 毒 基 因 库, 是 造 成 人 类 流 感 大 流 行 的 根 源 在 禽 类 不 同 个 体 之 间, 不 同 品 种 之 间, 流 感 病 毒 可 以 相 互 传 播 在 同 一 种 群, 可 同 时 感 染 两 种 或 两 种 以 上 亚 型 的 流 感 病 毒, 造 成 双 重 或 多 重 感 染, 这 为 流 感 病 毒 基 因 进 化 重 组 提 供 了 有 利 条 件 流 感 病 毒 的 基 因 变 异 有 一 定 规 律, 并 有 周 期 性 流 感 病 毒 适 应 能 力 很 强, 基 因 容 易 发 生 变 异, 编 码 HA 的 基 因 片 段 变 异 率 很 高 流 感 病 毒 变 异 有 抗 原 性 变 异 温 度 敏 感 性 变 异 宿 主 范 围 变 异 和 对 非 特 异 性 抑 制 物 敏 感 性 变 异 但 在 这 些 变 异 中, 最 主 要 的 是 抗 原 性 变 异 病 毒 变 异 的 程 度 并 不 大, 只 是 RNA 核 苷 酸 序 列 发 生 较 小 改 变 时, 称 为 抗 原 漂 移 基 因 序 列 变 异 幅 度 小, 属 于 量 变, 只 在 亚 型 范 围 内 发 生 变 异 在 流 感 病 毒 演 变 过 程 中, 病 毒 RNA 核 苷 酸 序 列 发 生 了 改 变, 其 编 码 的 氨 基 酸 序 列 随 之 发 生 改 变 当 核 苷 酸 序 列 的 变 异 达 到 一 定 程 度, 导 致 病 毒 抗 原 决 定 簇 改 变, 抗 原 性 也 发 生 了 变 化 抗 原 性 的 改 变, 可 帮 助 病 毒 逃 避 宿 主 的 免 疫 反 应 当 病 毒 变 异 达 到 一 定 程 度, 可 形 成 新 的 亚 型 RNA 核 苷 酸 序 列 变 化 显 著, 称 为 抗 原 转 换 病 毒 基 因 序 列 变 异 幅 度 大, 属 于 质 变, 病 毒 的 表 面 抗 原 结 构 一 种 或 两 种 发 生 变 异, 与 前 次 流 行 株 的 抗 原 迥 异, 形 成 新 的 亚 型 甲 型 流 感 病 毒 两 个 不 同 亚 型 的 基 因 变 异 速 度 是 不 一 致 的,H3N2 亚 型 进 化 速 度 快, 而 H1N1 的 进 化 速 度 比 较 慢 在 同 一 亚 型 中,HA 的 进 化 速 度 比 NA 快,PB2 最 慢, 这 与 病 毒 逃 避 宿 主 免 疫 清 除 而 进 行 的 适 应 性 变 异 紧 密 相 关 1978 年 前 苏 联 流 行 的 H1N1 与 香 港 流 感 病 毒 H3N2 同 时 感 染 人, 在 人 体 内 病 毒 基 因 进 化 重 组 而 成 H3N1, 这 是 在 自 然 条 件 下 发 生 的 变 异 此 后, 从 朝 鲜 饲 养 的 猪 体 内 也 分 离 到 H3N1 病 毒 [9] 从 美 国 饲 养 的 猪 体 内 分 离 的 H2N3 病 毒, 是 由 禽 流 感 和 猪 流 感 病 毒 重 组 而 成, 在 H2 226 位 点 上 含 有 脱 氢 亮 氨 酸, 能 与 哺 乳 动 物 细 胞 上 的 α-2,6- 半 乳 糖 苷 受 体 结 合, 此 病 毒 有 可 能 在 哺 乳 动 物 中 传 播 [10] 抗 原 漂 移 与 抗 原 转 换 往 往 交 替 进 行 这 次 H7N9 新 型 重 组 病 毒 属 于 抗 原 转 换, 在 遗 传 学 意 义 上 具 备 了 H9N2 病 毒 的 特 征 H9N2 病 毒 传 播 广 泛, 能 使 哺 乳 动 物 感 染, 还 有 传 染 给 人 的 潜 在 威 胁 人 类 流 感 病 毒 能 感 染 多 种 动 物 在 动 物 体 内, 人 类 流 感 病 毒 和 动 物 流 感 病 毒 的 遗 传 信 息 进 行 交 换 和 重 组 当 两 种 或 两 种 以 上 亚 型 的 流 感 病 毒 感 染 同 一 宿 主 细 胞 时, 不 同 种 类 流 感 病 毒 基 因 片 段 重 新 组 合, 形 成 新 的 病 毒 亚 型 人 群 对 新 的 病 毒 缺 乏 免 疫 力, 从 而 出 现 疾 病 流 行 流 感 流 行 有 明 显 季 节 性 对 流 感 进 化 动 力 学 研 究 表 明, 流 感 季 节 高 峰 主 要 受 甲 型 流 感 病 毒 适 应 性 变 异 的 影 响 [11-12] 引 发 这 次 疫 情 的 H7N9 禽 流 感 病 毒 是 一 种 新 型 的 进 化 重 组 病 毒, 主 要 由 4 个 不 同 来 源 的 流 感 病 毒 重 组 而 成 从 患 者 分 离 的 H7N9 病 毒 与 发 病 地 区 活 禽 市 场 的 鸡 分 离 的 H7N9 病 毒 基 因 序 列 非 常 接 近, 同 源 性 达 到 99.4% 新 病 毒 RNA 基 因 部 分 来 自 H7N3 和 H11N9, 另 外 6 个 基 因 片 段 (PB2 PB1 PA NP M 和 NS) 来 源 于 我 国 家 禽 携 带 的 H9N2 这 6 个 基 因 片 段 也 非 单 一 来 源, 其 中 一 个 基 因 片 段 可 能 来 源 于 江 苏 周 边 的 鸡 群, 其 他 5 个 基 因 片 段 来 源 于 上 海 浙 江 附 近 的 鸡 群 造 成 6 个 基 因 片 段 多 样 性 的 原 因 可 能 与 家 禽 的 贩 卖 和 运 输 有 关 [13-15] 也 有 学 者 认 为,H7 来 自 浙 江 的 家 鸭 H7N3 病 毒,N9 来 自 南 韩 的 野 鸟 H7N9 病 毒 [16] 其 HA 近 似 于 A/duck/Zhejiang/12/2011 (H7N3) 病 毒 株, NA 近 似 于 A/wild bird/korea/a14/2011 (H7N9) 病 毒 株, 其 余 RNA 基 因 片 段 近 似 于 A/Brambling/Beijing/16/2012-like viruses (H9N2) 病 毒 株 流 感 病 毒 的 基 因 重 组 成 为 全 新 的 对 人 类 高 致 病 性 的 H7N9 新 型 的 病 毒 受 体 结 合 位 点 获 得 了 部 分 人 类 流 感 病 毒 的 特 征 如 果 H7N9 禽 流 感 疫 情 继 续 扩 散 和 延 续, 禽 流 感 病 毒 发 生 变 异 并 在 人 间 传 播 的 危 险 将 大 大 增 加, 应 引 起 人 们 高 度 重 视 3 H7N9 禽 流 感 疫 情 引 发 的 思 考 3.1 加 强 生 态 环 境 和 生 活 环 境 保 护 迫 在 眉 睫 我 国 处 在 亚 洲 大 陆 候 鸟 迁 徙 的 东 线 中 线 和 西 线 通 道 上 每 年 春 季, 大 批 候 鸟 从 东 南 亚 途 经 我 国, 飞 往 俄 罗 斯 西 伯 利 亚 地 区 和 西 亚 地 区 生 息 繁 衍 近 几 十 年 来, 由 于 各 地 区 经 济 开 发 和 人 为 破 坏, 生 态 系 统 逐 年 恶 化, 湿 地 面 积 不 断 缩 小, 物 种 和 遗 传 多 样 性 以 惊 人 的 速 度 减 少, 野 禽 迁 徙 赖 以 生 存 的 线 路 和 通 道 受 到 侵 害 我 国 应 通 过 立 法 的 方 式 遏 制 破 坏 生 物 多 样 性 的 行 为, 恢 复 湿 地 和 湿 地 上 的 植 被, 进 而 实 现 对 生 态 环 境 的 保 护 不 仅 保 持 野 禽 迁 徙 通 道 畅 通, 还 要 保 护 人 类 本 身 生 态 环 境 和 生 活 环 境 的 稳 定 在 候 鸟 栖 息 地 繁 殖 地 和 迁 飞 停 歇 地 落 实 保 护 管 理 措 施, 严 防 网 捕 野 鸟, 严 禁 下 药 毒 杀 等 危 害 候 鸟 生 存 的 不 法 行 为 尽 量 减 少 人 类 与 野 禽 近 距 离 接 触 家 禽 饲 养 场 应 设 置 防 护 网, 防 止 野 禽 入 侵 3.2 改 变 陋 习 和 不 科 学 的 生 产 生 活 习 惯 和 方 式 在 我 国 有 些 地 区, 家 禽 家 畜 饲 养 场 的 生 存 环 境 十 分 恶 劣, 饲 养 家 禽 家 畜 的 密 度 很 高, 拥 挤 不 堪, 动 物 免 疫 力 低 下, 加 上 催 熟 激 素 和 抗 生 素 滥 用, 家 禽 家 畜 的 生 长 周 期 很 短, 体 质 下 降, 容 易 受 到 各 种 病 原 体 侵 害, 容 易 患 上 各 种 传 染 性 疾 病 鸡 鸭 鹅 混 养 和 恶 劣 的 运 输, 也 增 加 了 家 禽 间 传 染 病 传 播 今 后 应 发 展 大 型 的 封 闭 式 的 管 理 规 范 的 家 禽 家 畜 饲 养 场, 改 善 动 物 饲 养 条 件, 降 低 饲 养 密 度, 制 订 严 格 的 管 理 措 施, 加 强 监 管, 预 防 各 种 动 物 传 染 病 发 生 活

中 国 医 药 生 物 技 术 2014 年 4 月 第 9 卷 第 2 期 Chin Med Biotechnol, April 2014, Vol. 9, No. 2 147 禽 交 易 市 场 是 传 播 H7N9 禽 流 感 的 载 体, 在 城 市 应 关 闭 活 禽 交 易 市 场, 采 用 现 代 化 销 售 方 式, 销 售 冰 鲜 鸡 提 倡 公 众 购 买 冰 鲜 鸡 个 人 不 要 宰 杀 活 禽 有 些 地 区 对 野 生 动 物 乱 捕 滥 杀, 枪 击 投 毒 下 夹 子 时 有 发 生 增 加 了 人 和 野 生 动 物 接 触 的 机 会, 也 增 加 了 动 物 传 染 病 传 给 人 类 的 机 会 野 鸭 在 禽 流 感 病 毒 的 储 存 和 传 播 中 起 了 很 重 要 的 作 用 野 鸭 对 禽 流 感 病 毒 感 染 不 敏 感, 在 幼 龄 时 期 就 感 染 了 禽 流 感 病 毒, 病 毒 又 能 在 野 鸭 的 肺 和 肠 道 细 胞 内 复 制 繁 殖, 野 鸭 长 期 携 带 病 毒, 从 粪 便 大 量 排 出 人 流 感 病 毒 也 能 在 野 鸭 上 呼 吸 道 黏 膜 细 胞 进 行 复 制, 野 鸭 在 甲 型 流 感 病 毒 变 异 中 的 作 用, 应 引 起 人 们 关 注 当 人 们 关 爱 野 鸭 的 同 时, 也 要 考 虑 野 鸭 对 公 共 卫 生 带 来 的 威 胁 因 此, 对 野 鸭 的 种 群 和 数 量 应 有 所 控 制, 不 要 让 所 有 的 水 域 成 为 野 鸭 的 栖 息 场 所, 尽 量 减 少 人 类 与 野 鸭 近 距 离 接 触 宠 物 ( 猫 和 狗 ) 灵 长 类 和 啮 鼠 类 动 物 也 能 携 带 流 感 病 毒, 能 否 传 播 病 毒, 有 待 观 察 [17-18] 自 然 界 越 来 越 多 的 报 复 性 行 为 使 人 类 不 得 不 反 思, 改 变 人 们 不 健 康 的 生 产 生 活 方 式, 防 止 人 禽 畜 共 患 疾 病 的 传 播, 善 待 动 物, 保 护 好 人 类 赖 以 生 存 的 生 态 环 境, 实 现 人 与 自 然 的 和 平 共 处 3.3 加 强 对 人 流 感 的 流 行 病 学 和 实 验 室 监 测 病 毒 基 因 变 异 是 生 物 适 应 外 界 环 境 和 维 持 自 身 生 存 的 一 种 重 要 形 式, 是 生 物 进 化 的 体 现 流 感 病 毒 在 宿 主 体 内 复 制 繁 殖 时, 必 然 遭 到 宿 主 免 疫 系 统 的 抵 抗 各 地 都 要 建 立 流 感 疫 情 监 测 网, 对 流 感 疑 似 病 例 和 突 发 疫 情 及 时 作 出 流 行 病 学 和 实 验 室 诊 断 及 时 隔 离 疑 似 病 例 和 密 切 接 触 者, 及 时 关 闭 活 禽 交 易 市 场, 研 制 快 速 诊 断 试 剂, 并 筛 选 出 敏 感 的 抗 流 感 病 毒 药 物, 对 患 者 及 时 进 行 抗 病 毒 治 疗 老 年 人 特 别 是 免 疫 功 能 低 下 的, 有 免 疫 性 疾 病 的 人 群, 尽 量 减 少 跟 活 禽 接 触 对 分 离 到 的 流 感 病 毒 进 行 基 因 分 析, 了 解 病 毒 变 异 情 况, 及 时 作 出 相 应 防 治 措 施, 是 否 要 尽 快 制 备 特 异 性 疫 苗 作 出 评 估 [19] 北 京 疾 控 系 统 曾 从 健 康 儿 童 呼 吸 道 分 泌 物 检 出 H7N9 病 毒, 这 是 个 别 现 象, 还 是 较 普 遍 现 象, 尚 有 待 观 察 H7N9 病 毒 能 在 雪 貂 的 呼 吸 道 黏 膜 细 胞 内 复 制, 在 雪 貂 的 气 管 肺 部 淋 巴 结 与 大 脑 也 出 现 病 毒 的 RNA, 并 通 过 直 接 接 触 使 邻 笼 的 雪 貂 感 染, 不 能 排 除 此 病 毒 通 过 空 气 飞 沫 直 接 传 播 的 可 能 性 雪 貂 感 染 H7N9 病 毒 后,24 h 内 出 现 较 高 病 毒 载 量 排 毒, 随 后 出 现 发 热 喷 嚏 流 涕 倦 怠 咳 嗽 肺 炎 等 症 状 至 于 在 人 类 之 间,H7N9 病 毒 能 否 通 过 空 气 传 播, 尚 有 待 观 察 3.4 加 强 禽 流 感 的 监 测 人 流 感 的 发 生 与 原 先 在 动 物 中 传 播 的 动 物 流 感 病 毒 变 异 有 关 H7N9 和 H10N8 流 感 患 者 曾 有 与 动 物 或 动 物 场 所 接 触 史 曾 从 发 病 地 区 的 活 禽 市 场 的 鸡 和 鸽 检 出 H7N9 病 毒 人 类 在 饲 养 猪 禽 动 物 过 程 中, 人 畜 人 禽 频 繁 接 触, 猪 流 感 和 禽 流 感 病 毒 发 生 了 变 异, 获 得 了 对 人 的 致 病 性, 获 得 了 在 人 群 中 传 播 的 能 力, 成 为 人 流 感 病 毒 这 类 事 件 有 可 能 再 次 发 生, 对 禽 流 感 病 毒 袭 击 人 类 应 保 持 高 度 警 惕 人 在 宰 杀 活 禽 中 很 容 易 受 到 感 染 对 暴 露 于 病 禽 的 饲 养 场 工 作 人 员 禽 类 屠 宰 者 及 其 家 庭 成 员 进 行 严 密 监 测 一 旦 出 现 发 烧 和 呼 吸 道 感 染 症 状 或 眼 部 感 染 症 状, 应 及 时 报 告 当 地 的 疾 病 控 制 中 心 禽 流 感 病 毒 变 异 后, 可 能 成 为 人 流 感 病 毒, 人 体 对 新 的 流 感 病 毒 缺 乏 免 疫 力, 可 能 引 起 人 流 感 世 界 性 流 行 流 感 病 毒 能 通 过 空 气 传 播, 一 旦 传 染 性 极 强 的 流 感 病 毒 传 播 开 来, 其 蔓 延 速 度 是 十 分 惊 人 的 目 前 H7N9 禽 流 感 病 毒 尚 未 具 备 人 传 人 能 力, 但 禽 传 人 的 传 播 途 径 十 分 明 确 预 防 禽 流 感 要 保 持 健 康 的 生 活 方 式, 放 松 心 情, 保 持 室 内 空 气 流 通, 保 证 充 足 睡 眠, 提 高 自 身 免 疫 力 根 据 气 候 变 化 及 时 增 减 衣 服, 注 意 个 人 卫 生, 勤 洗 手, 经 常 参 加 体 育 锻 炼 和 膳 食 均 衡 食 用 禽 肉 蛋 时, 要 充 分 加 热 煮 熟 3.5 加 强 猪 流 感 的 监 测 猪 流 感 能 传 给 人 类, 人 流 感 病 毒 也 能 使 猪 感 染 [20] 猪 在 禽 流 感 病 毒 和 人 流 感 病 毒 基 因 重 组 中 起 中 介 载 体 作 用 [21] 有 些 饲 养 场 条 件 很 差, 饲 养 密 度 很 高, 猪 的 抵 抗 力 很 低, 容 易 罹 患 各 种 传 染 性 疾 病 有 些 饲 养 场 将 鸡 笼 建 在 猪 圈 上, 鸡 粪 直 接 落 在 猪 槽 内, 容 易 造 成 禽 流 感 在 猪 群 中 传 播 如 果 禽 流 感 病 毒 和 人 流 感 病 毒 在 猪 体 内 发 生 基 因 重 组, 变 异 成 为 能 在 人 群 中 传 播 的 新 型 流 感 病 毒, 这 种 新 型 流 感 病 毒 具 有 不 同 的 血 凝 素 表 面 糖 蛋 白, 人 群 对 这 种 新 病 毒 缺 乏 免 疫 力, 危 害 就 很 大 [22] 1957 年 流 行 的 亚 洲 甲 型 流 感 病 毒 (H2N2) 基 因 的 8 个 片 段 中 有 3 个 来 自 鸭 流 感 病 毒, 而 其 余 5 个 片 段 则 来 自 H1N1 人 流 感 病 毒, 猪 是 否 参 与 了 这 次 基 因 重 组, 很 值 得 怀 疑 这 次 H7N9 禽 流 感 疫 情, 未 发 现 猪 群 参 与 其 中, 因 为 在 H7N9 病 毒 中, 没 有 发 现 猪 的 基 因 成 分 以 往 实 验 表 明, 猪 能 感 染 H7N9 病 毒, 引 起 猪 呼 吸 道 感 染 和 轻 度 肺 炎, 但 病 毒 不 会 在 猪 与 猪 之 间 进 行 传 播 应 改 善 养 猪 场 饲 养 条 件, 给 猪 群 一 定 生 长 空 间, 并 加 强 对 猪 流 感 监 测, 预 防 猪 流 感 传 给 人 类 3.6 加 强 流 感 疫 苗 研 制 流 感 流 行 给 人 类 带 来 深 重 灾 难, 而 且 严 重 影 响 养 禽 业 的 发 展 接 种 流 感 疫 苗 能 明 显 降 低 流 感 发 病 率 和 减 轻 患 者 临 床 症 状 由 于 流 感 病 毒 不 断 发 生 变 异, 只 有 经 常 掌 握 流 感 病 毒 变 异 动 态, 选 育 出 新 的 流 行 病 毒 株, 才 能 及 时 制 备 出 有 特 异 性 预 防 作 用 的 疫 苗 制 备 出 有 效 安 全 稳 定 的 流 感 疫 苗, 对 于 控 制 流 感 流 行 十 分 重 要 [23] 浙 江 大 学 李 兰 娟 团 队 在 成 功 分 离 出 H7N9 禽 流 感 病 毒 的 基 础 上, 采 用 反 向 遗 传 技 术, 研 制 出 H7N9 人 用 流 感 疫 苗 种 子 株, 已 经 通 过 中 国 医 学 科 学 院 实 验 动 物 研 究 所 的 安 全 性 雪 貂 评 估 实 验, 以 及 中 国 食 品 药 品 研 究 院 的 全 面 检 定 打 破 和 改 变 了 流 感 疫 苗 株 需 由 外 国 引 进 的 历 史, 为 及 时 应 对 新 型 流 感 疫 情 提 供 了 有 力 的 技 术 支 撑 理 想 的 流 感 疫 苗 应 对 各 种 亚 型 的 甲 型 流 感 病 毒 感 染 都 有 良 好 的 免 疫 效 果 在 紧 急 情 况 下, 能 够 快 速 大 批 量 生 产 流 感 病 毒 主 要 抗 原 有 MP NP HA 和 NA HA 和 NA 容 易 变 异, 需 要 每 年 更 换 流 感 疫 苗 株 而 M2 NP 多 聚 酶 蛋 白 和 HA 蛋 白 保 守 区 非 常 稳 定 和 保 守 M2 作 为 疫 苗 抗 原 可 预 防 所 有 甲 型 流 感 病 毒 的 袭 击 利 用 基 因 工 程 技 术 将

148 中 国 医 药 生 物 技 术 2014 年 4 月 第 9 卷 第 2 期 Chin Med Biotechnol, April 2014, Vol. 9, No. 2 M2 蛋 白 膜 外 区 的 基 因 M2e 与 HBc 基 因 连 接, 然 后 将 这 种 融 合 基 因 导 入 大 肠 杆 菌 内, 经 细 菌 培 养, 大 肠 杆 菌 产 生 M2e-HBc 融 合 蛋 白 将 融 合 蛋 白 制 成 流 感 通 用 疫 苗, 能 刺 激 机 体 产 生 广 谱 的 流 感 抗 体, 预 防 各 种 亚 型 流 感 病 毒 ( 包 括 季 节 性 流 感 和 流 行 型 流 感 病 毒 ) 引 发 的 疫 病 [24-27] 3.7 对 确 诊 病 例 及 时 进 行 抗 流 感 病 毒 治 疗 与 危 重 病 例 的 抢 救 达 菲 ( 磷 酸 奥 司 他 韦,oseltamivir) 是 一 种 高 效 口 服 的 流 感 病 毒 NA 抑 制 剂, 一 旦 确 诊 H7N9 禽 流 感 患 者, 应 尽 早 ( 发 病 3 天 内 ) 进 行 抗 病 毒 治 疗 在 达 菲 治 疗 前 和 治 疗 过 程 中, 对 病 毒 载 量 和 耐 药 基 因 位 点 进 行 密 切 监 测, 及 时 调 整 治 疗 方 案, 提 高 救 治 成 功 率 扎 那 米 韦 (zanamivir) 通 过 口 腔 吸 入 或 滴 鼻 给 药, 也 要 在 疾 病 早 期 给 药 [28-29] H7N9 禽 流 感 对 金 刚 烷 (adamantane) 有 抗 药 性, 用 金 刚 烷 治 疗, 效 果 不 佳 H7N9 禽 流 感 确 诊 病 例 均 应 转 入 定 点 诊 治 医 院 隔 离 治 疗, 危 重 病 例 ( 包 括 急 性 呼 吸 窘 迫 综 合 征,acute respiratory distress syndrome,ards 病 例 ) 应 入 住 ICU 病 房, 接 受 通 气 支 持 治 疗, 降 低 病 死 率 [30] 4 结 语 流 感 是 由 流 感 病 毒 引 起 的 人 畜 禽 共 患 的 急 性 呼 吸 道 传 染 性 疾 病 流 感 病 毒 传 染 性 强, 传 播 速 度 快, 在 人 类 历 史 上 曾 引 发 多 次 大 流 行, 夺 去 了 大 量 人 的 生 命, 给 人 类 带 来 沉 重 的 灾 难 和 精 神 创 伤 流 感 危 害 养 禽 业 的 发 展, 造 成 养 禽 业 毁 灭 性 灾 害 流 感 流 行 有 明 显 季 节 高 峰, 秋 季 和 冬 季 为 高 发 季 节 流 感 病 毒 的 基 因 变 异 和 进 化 重 组 是 导 致 流 感 流 行 或 暴 发 的 基 础 加 强 流 感 疫 情 监 测, 采 取 综 合 性 防 治 措 施, 制 备 出 有 效 安 全 稳 定 的 流 感 疫 苗, 筛 选 出 敏 感 的 抗 流 感 病 毒 药 物, 早 期 患 者 进 行 及 时 抗 病 毒 治 疗, 对 于 控 制 流 感 流 行 和 治 愈 危 重 病 人, 具 有 极 其 重 要 的 意 义 H7N9 流 感 新 疫 苗 尚 在 研 制 开 发 中, 前 景 良 好 从 长 远 考 虑, 还 是 要 研 制 流 感 通 用 疫 苗, 一 次 疫 苗 接 种, 终 生 获 得 免 疫 参 考 文 献 [1] Li Q, Zhou L, Zhou M, et al. 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