巴 金 森 氏 病 的 藥 物 治 療 表 一 巴 金 森 氏 病 的 分 期 肆 藥 物 治 療 針 對 巴 金 森 氏 病, 目 前 已 有 多 種 藥 物 可 供 使 用, 然 而 都 只 能 做 到 改 善 症 狀, 無 法 抑 止 巴 金 森 氏 病 的 病 程 進 展 藥 物 治 療 的

THE JOURNAL OF PHARMACY 第 25 卷 第 1 期 巴 金 森 氏 病 的 藥 物 治 療 財 團 法 人 基 督 復 臨 安 息 日 會 臺 安 醫 院 藥 劑 科 藥 師 廖 清 瑩 李 鴻 欽 壹 前 言 巴 金 森 氏 病 (Parkinson's disease) 是 一 種 進 行 性 的 神 經 退 化 性 疾 病, 發 病 年 齡 多 在 50-70 歲 左 右 肇 因 於 腦 部 協 調 運 動 的 多 巴 胺 (dopamine) 神 經 元 細 胞 退 化, 進 而 有 肢 體 顫 抖 僵 硬 動 作 緩 慢 與 身 體 不 平 衡 等 症 狀 早 在 1817 年, 英 國 內 科 醫 師 James Parkinson 首 次 發 表 文 獻 詳 細 描 述 此 病 症 表 現 後, 相 同 的 病 例 就 陸 被 發 表 論 述 美 國 的 統 計 顯 示 此 疾 病 約 占 六 十 歲 以 上 老 年 人 口 的 1%, 台 灣 的 資 料 顯 示 盛 行 率 為 130.1/100,000, 發 生 率 為 10.4/100,000 1 貳 病 理 學 巴 金 森 氏 病 在 組 織 病 理 上 的 一 大 特 徵 就 是 在 大 腦 中 的 黑 質 緻 密 部 (substantia nigra pars compacta, SNc) 的 多 巴 胺 神 經 元 產 生 退 化 腦 幹 細 胞 核 的 色 素 沈 著, 以 及 在 黑 質 緻 密 部 殘 存 的 神 經 元 表 現 出 路 易 體 (Lewy body, LB) 然 而 巴 金 森 氏 病 所 見 的 神 經 元 喪 失 並 不 僅 止 於 腦 中, 其 他 存 在 於 自 主 神 經 節 (autonomic ganglia) 基 底 核 (basal ganglia) 脊 椎 以 及 新 皮 質 (neocortex) 的 神 經 元 也 都 有 所 損 傷 2 黑 質 的 多 巴 胺 神 經 元 發 出 的 神 經 傳 導 路 徑 由 基 底 核 丘 腦 等 數 個 傳 遞 站 最 後 到 達 大 腦 皮 質 控 制 正 常 的 運 動, 當 黑 質 的 神 經 元 細 胞 退 化 無 法 正 常 生 產 多 巴 胺 時, 應 輸 送 到 控 制 運 動 和 平 衡 的 紋 狀 體 (striatum) 之 多 巴 胺 逐 漸 減 少, 多 巴 胺 和 乙 醯 膽 鹼 (acetycholine) 兩 種 神 經 傳 導 素 無 法 維 持 平 衡, 巴 金 森 氏 病 的 運 動 障 礙 症 狀 因 此 而 出 現 而 臨 床 症 候 是 在 細 胞 逐 漸 凋 亡 70% 至 80% 以 上 才 會 出 現 3, 這 樣 的 病 理 所 見 是 巴 金 森 氏 病 的 特 點, 其 他 疾 病 或 是 老 化 無 此 表 現 至 於 何 種 機 制 引 起 多 巴 胺 神 經 細 胞 凋 亡, 目 前 仍 無 定 論, 但 認 為 和 氧 化 壓 力 發 炎 反 應 (inflammation) 粒 腺 體 功 能 障 礙 一 氧 化 氮 中 毒 或 細 胞 自 噬 (autophagic cellular mechanisms) 等 有 關 聯 參 診 斷 及 表 現 巴 金 森 氏 病 的 診 斷 須 靠 臨 床 診 斷, 其 核 心 的 症 狀 有 : 動 作 緩 慢 (bradykinesia) 靜 態 性 顫 抖 (resting tremor) 與 肢 體 僵 硬 (rigidity), 步 態 不 穩 (postural abnormality) 亦 是 核 心 症 狀, 但 通 常 較 晚 發 生 巴 金 森 氏 病 的 病 情 因 人 而 異, 依 臨 床 表 現 可 分 期 別 ( 表 一 ) 4, 期 別 與 症 狀 有 關, 與 時 間 無 關, 病 患 可 能 在 幾 年 之 內 進 展 數 期, 也 可 能 數 年 維 持 在 同 一 期 134

巴 金 森 氏 病 的 藥 物 治 療 表 一 巴 金 森 氏 病 的 分 期 肆 藥 物 治 療 針 對 巴 金 森 氏 病, 目 前 已 有 多 種 藥 物 可 供 使 用, 然 而 都 只 能 做 到 改 善 症 狀, 無 法 抑 止 巴 金 森 氏 病 的 病 程 進 展 藥 物 治 療 的 時 機 仍 有 爭 議, 有 些 神 經 科 醫 師 認 為 應 及 早 治 療, 有 些 認 為 當 症 狀 已 經 令 病 患 困 擾 時 才 用 藥, 目 前 巴 金 森 氏 病 的 治 療 藥 物 有 以 下 幾 類 ( 表 二 ), 相 關 的 作 用 位 置 如 圖 一 5 : 表 二 巴 金 森 氏 病 的 治 療 藥 物 ( 台 灣 核 准 上 市 ) Amantadine 100-300 mg Anticholinergics Biperiden Trihexyphenidyl Dopaminergics Carbidopa-levodopa Benserazidelevodopa Carbidopa-levodopaentacapone Dopamine Agonists Bromocriptine Pergolide Pramipexole Ropinirole COMT inhibitors Entacapone 1-4 mg bid-qid 6-15 mg divided tid-bid 75/300-500/2000 mg divided tid-qid 75/300-200/800 mg divided tid-qid max: entacapone 2000 mg 10-40 mg divided tid 1-4 mg divided tid 1.5-4.5 mg divided tid 3-12 mg divided tid 200-2000 mg MAO-B inhibitors Selegiline 5-10 mg 藥 學 雜 誌 98 期 135

THE JOURNAL OF PHARMACY 第 25 卷 第 1 期 圖 一 巴 金 森 氏 病 治 療 藥 物 的 作 用 位 置 一 Levodopa Levodopa 為 多 巴 胺 的 前 驅 物 (precursor), 可 經 由 L-aromatic amino acid decarboxylase 酵 素 催 化 而 轉 變 成 多 巴 胺, 於 1960 年 代 發 展 至 今 仍 是 巴 金 森 氏 病 最 有 效 的 症 狀 改 善 藥 物 6 由 於 腦 部 有 所 謂 的 血 腦 障 壁, 而 多 巴 胺 本 身 無 法 通 過 此 屏 障, 只 有 levodopa 才 可 以 穿 過 血 腦 障 壁 形 成 多 巴 胺, 為 了 防 止 levodopa 在 進 入 大 腦 內 之 前 就 被 decarboxylase 轉 化 成 多 巴 胺, 一 般 常 和 decarboxylase 抑 制 劑 併 用, 使 更 多 的 levodopa 到 達 腦 部, 這 些 decarboxylase 抑 制 劑 本 身 不 會 通 過 血 腦 屏 障, 所 以 不 會 影 響 levodopa 在 中 樞 神 經 的 代 謝 市 面 常 用 製 劑 有 Sinemet (levodopa + carbidopa) 或 Modopar (levodopa + benserazide) 長 期 使 用 levodopa 容 易 造 成 巴 金 森 氏 病 患 者 產 生 多 種 運 動 性 併 發 症 (motor complication), 最 常 見 的 是 藥 效 一 消 失, 病 患 的 運 動 功 能 就 立 即 消 失 無 法 移 動 肢 體 (end-of-dose wearing off ) 和 藥 效 高 峰 期 時 產 生 的 異 動 症 (dyskinesias), 如 運 動 不 協 調 痙 攣 或 不 規 則 笨 拙 動 作 7 當 巴 金 森 氏 病 患 者 出 現 運 動 功 能 障 礙 ( 如 顫 抖 僵 硬 或 動 作 緩 慢 ) 時, 稱 之 為 off 期 ; 反 之, 運 動 功 能 正 常 協 調 時, 稱 之 為 on 期 患 者 隨 著 levodopa 的 使 用 及 病 程 的 惡 化 出 現 on-off 的 運 動 波 動 (motor fluctuations) 現 象 會 逐 漸 增 加, 有 些 病 人 甚 至 在 使 用 levodopa 治 療 5-6 月 後 就 發 生 這 種 現 象 8, 主 要 是 因 為 SNc 的 神 經 元 慢 慢 退 化, 內 生 性 多 巴 胺 的 儲 存 量 及 合 成 量 越 來 越 少, 患 者 變 得 更 依 賴 外 來 補 充 的 levodopa, 而 levodopa 的 半 衰 期 短, 約 為 1 小 時, 與 carbidopa 或 benserazide 併 用 可 延 長 為 1.5 小 時, 但 當 levodopa 藥 效 一 過 患 者 就 會 有 off 的 狀 況 為 了 減 少 病 人 出 現 off 期, 增 加 on 期 的 時 間, 除 了 增 加 levodopacarbidopa/benserazide 的 服 用 頻 率, 還 可 以 併 服 monoamine oxidase-b(mao-b) 或 catechol-o-methyltransferase(comt) 抑 制 劑 來 延 長 levodopa 的 作 用 時 間 9, 或 者 併 用 多 巴 胺 致 效 劑 (dopamine agonist) 來 緩 解 off 狀 態 當 病 人 胃 排 空 的 速 率 變 慢, 會 使 得 levodopa 到 達 小 腸 的 時 間 較 慢, 而 延 遲 藥 物 吸 收 的 時 間, 造 成 藥 效 延 遲 (delayed-on) 或 者 沒 反 應 (no-on) 的 狀 況, 因 此 會 建 議 病 人 空 腹 服 藥, 或 改 用 口 含 錠 劑 型, 避 免 使 用 長 效 緩 釋 劑 型 來 改 善 症 狀 的 發 生 on 期 發 生 的 異 動 症 通 常 是 因 為 多 巴 胺 量 高 造 成 神 經 傳 導 過 度 刺 激 而 產 生 的 不 自 主 運 動, 所 以 可 以 適 度 的 降 低 levodopa 的 劑 量 或 併 用 amantadine 來 緩 解 腦 中 樞 過 度 刺 激 的 現 象 136

巴 金 森 氏 病 的 藥 物 治 療 二 MAO-B 抑 制 劑 MAO-B 抑 制 劑 可 以 阻 礙 大 腦 中 的 多 巴 胺 被 分 解, 與 levodopa 併 用 可 以 降 低 levodopa 的 用 量 並 延 長 levodopa 的 作 用 時 間, 減 少 off 的 時 間 10 目 前 美 國 FDA 核 准 的 MAO-B 抑 制 劑 有 selegiline 及 rasagiline Selegiline 經 衛 生 署 所 通 過 的 藥 品 許 可 証 核 淮 之 適 應 症 僅 為 巴 金 森 病 症 之 輔 助 治 療 劑, 但 有 些 研 究 顯 示 selegiline 不 管 是 巴 金 森 氏 病 的 早 期 或 晚 期 皆 有 幫 助, 所 以 仍 然 很 多 學 者 建 議 當 巴 金 森 氏 病 早 期 仍 不 須 使 用 levodopa 時,selegiline 可 作 為 症 狀 治 療 來 延 緩 需 要 使 用 levodopa 的 時 間 或 降 低 levodopa 劑 量 的 需 求 Rasagiline 為 第 二 代 的 MAO-B 抑 制 劑,2006 年 5 月 美 國 核 准 用 於 早 期 巴 金 森 氏 病 之 起 始 單 一 治 療, 或 和 levodopa 併 用 治 療 中 期 和 晚 期 巴 金 森 氏 病 患 者, 減 少 藥 效 波 動, 目 前 台 灣 仍 未 核 准 上 市 有 研 究 主 張 MAO-B 抑 制 劑 因 阻 礙 多 巴 胺 的 氧 化 代 謝 可 以 減 少 氧 化 自 由 基 (oxygen free radical) 對 神 經 細 胞 的 傷 害, 但 目 前 仍 無 足 夠 證 據 來 支 持 MAO-B 抑 制 劑 對 巴 金 森 氏 病 患 者 具 有 神 經 保 護 作 用 三 COMT 抑 制 劑 目 前 臨 床 上 使 用 之 COMT 抑 制 劑 有 entacapone 和 tolcapone, 能 藉 由 抑 制 COMT 酵 素 阻 礙 levodopa 被 分 解 代 謝, 進 而 提 高 levodopa 的 生 體 可 用 率, 增 加 並 延 長 腦 中 levodopa 的 數 量 和 效 用 9 COMT 抑 制 劑 單 獨 使 用 對 於 巴 金 森 氏 病 並 無 療 效, 必 需 和 levodopa 併 用 才 具 臨 床 效 果 服 用 tolcapone 有 嚴 重 肝 毒 性 的 副 作 用 11, 因 此 開 始 服 藥 六 個 月 內 病 人 需 定 期 監 測 肝 功 能, 目 前 並 未 在 台 灣 核 准 上 市 為 了 增 加 病 人 服 藥 的 順 從 性, 台 灣 目 前 有 levodopa +carbidopa+entacapone 的 三 合 一 製 劑 以 方 便 控 制 巴 金 森 氏 病 之 運 動 波 動 四 多 巴 胺 致 效 劑 多 巴 胺 致 效 劑 的 結 構 類 似 多 巴 胺, 它 不 用 經 過 腦 細 胞 轉 化, 主 要 是 透 過 直 接 刺 激 大 腦 內 的 多 巴 胺 接 受 器 (dopamine receptor), 增 加 神 經 訊 號 的 傳 送, 以 代 替 腦 部 分 泌 不 足 的 多 巴 胺 來 治 療 巴 金 森 氏 病 可 以 用 於 早 期 巴 金 森 氏 病 之 單 一 治 療, 延 緩 需 要 使 用 levodopa 的 時 間, 或 者 和 levodopa 併 用 治 療 中 期 和 晚 期 巴 金 森 氏 病 患 者 6 治 療 藥 物 分 為 兩 類, 一 是 非 麥 角 類 (non-ergot) 衍 生 物 ( 如 :pramipexole ropinirole), 其 藥 物 安 全 性 及 療 效 較 佳 ; 另 一 為 麥 角 類 (ergot) 衍 生 物 ( 如 :bromocriptine pergolide), 因 副 作 用 大, 臨 床 使 用 受 到 限 制,bromocriptine 有 造 成 肺 部 纖 維 化 的 風 險 而 且 療 效 不 如 其 他 致 效 劑 12, pergolide 因 有 造 成 心 瓣 膜 損 害 的 危 險 13, 美 國 已 於 2007 年 3 月 回 收 下 市, 台 灣 衛 生 署 目 前 仍 在 評 估 中 五 抗 乙 醯 膽 鹼 劑 (anticholinergics) 抗 乙 醯 膽 鹼 劑 是 最 早 被 用 來 治 療 巴 金 森 氏 症 的 藥 物, 它 會 阻 擾 化 學 神 經 傳 導 物 藥 學 雜 誌 98 期 137

THE JOURNAL OF PHARMACY 第 25 卷 第 1 期 質 - 乙 醯 膽 鹼 的 作 用, 以 維 持 紋 狀 體 內 乙 醯 膽 鹼 和 多 巴 胺 的 平 衡 這 類 藥 物 可 以 改 善 病 人 顫 抖 肌 肉 僵 硬 的 症 狀, 以 及 加 強 巴 金 森 氏 病 患 者 對 肌 肉 的 控 制 6 但 因 為 有 口 乾 便 秘 小 便 失 禁 視 力 模 糊 失 憶 錯 亂 等 副 作 用, 如 果 有 其 他 藥 物 可 取 代, 年 老 的 患 者 通 常 不 使 用 這 類 藥 物 六 Amantadine Amantadine 為 抗 病 毒 藥 物, 臨 床 上 發 現 它 對 巴 金 森 氏 病 是 有 助 益 的, 尤 其 是 抑 制 levodpa 引 起 的 異 動 症 9, 而 真 正 的 作 用 機 轉 仍 不 清 楚, 可 能 是 作 用 在 黑 質 體 細 胞 上, 促 進 殘 存 於 神 經 末 梢 內 的 多 巴 胺 釋 放, 減 少 多 巴 胺 在 神 經 突 觸 末 端 的 回 收, 並 提 升 多 巴 胺 接 受 器 的 活 性, 使 患 者 的 症 狀 得 以 緩 解 在 藥 物 治 療 上 ( 圖 二 ) 14, 初 期 病 人 還 沒 有 太 多 症 狀 產 生 時, 可 使 用 MAO-B 抑 制 劑, 如 果 病 人 年 紀 較 輕 亦 可 考 慮 使 用 巴 多 胺 致 效 劑 而 嚴 重 症 狀 出 現 時, 可 加 入 levodopa, 在 levodopa 使 用 之 後 如 果 出 現 藥 效 波 動, 應 考 慮 加 上 COMT 抑 制 劑 來 延 長 levodopa 的 作 用 時 間 或 者 是 加 入 MAO-B 抑 制 劑 病 人 服 用 levodopa 期 間 若 有 異 動 症 的 發 生, 可 併 加 amantadine 來 改 善 基 本 上, 巴 金 森 氏 病 的 治 療 目 標 主 要 是 維 持 日 常 的 生 活 能 力, 而 不 是 想 要 消 除 所 有 的 症 狀 為 了 監 測 評 估 巴 金 森 氏 病 藥 物 治 療 的 效 果, 下 列 幾 點 應 告 知 病 人 或 病 患 家 屬 :(1) 監 測 病 人 藥 物 服 用 時 間 :Sinemet 或 Modopar 最 好 空 腹 服 用, 如 果 發 生 胃 腸 不 良 反 應, 可 併 用 一 點 流 質 食 物 或 小 點 心 Selegiline 不 宜 於 晚 上 服 用 以 免 造 成 失 眠 (2) 讓 病 人 或 照 顧 者 了 解 處 方 藥 物 的 用 法 與 目 的 : 例 如 COMT 抑 制 劑 需 與 levodopa 併 服 才 有 療 效, 不 可 作 為 單 一 治 療 劑 (3) 監 測 服 藥 後 可 能 發 生 的 不 良 反 應 : 例 如 異 動 症 妄 想 失 憶 情 緒 改 變 失 眠 等 症 狀, 並 和 醫 師 討 論 改 善 方 案 (4) 監 測 病 人 是 否 有 使 用 其 它 加 速 病 情 惡 化 的 藥 物 : 例 如 多 巴 胺 阻 斷 劑 (5) 監 測 藥 物 使 用 後 的 症 狀 反 應, 以 便 有 效 的 調 整 治 療 藥 物 或 使 用 劑 量 圖 二 巴 金 森 氏 病 的 處 理 原 則 伍 結 論 腦 部 的 運 動 控 制 系 統 極 為 複 雜, 我 們 必 需 了 解 任 何 一 種 巴 金 森 氏 病 藥 物 都 只 能 對 運 動 障 礙 達 到 部 分 的 改 進 藥 物 治 療 只 能 補 充 患 者 體 內 多 巴 胺 濃 度 之 不 足, 無 法 抑 制 退 化 的 持 進 行 因 此, 何 時 開 始 藥 物 治 療 如 何 調 整 藥 物 的 使 用 劑 量 何 時 併 用 輔 助 治 療 劑 來 減 少 副 作 用 的 發 生, 以 維 持 長 期 良 好 的 症 狀 控 制 是 巴 金 森 氏 病 藥 物 治 療 最 大 的 挑 戰 由 於 每 一 位 患 者 病 情 的 變 化 不 盡 相 同, 巴 金 森 氏 病 的 治 療 是 因 138

巴 金 森 氏 病 的 藥 物 治 療 人 而 異 的, 需 要 根 據 患 者 罹 病 年 齡 發 生 的 運 動 障 礙, 尤 其 是 認 知 能 力 的 狀 況 來 決 定 參 考 資 料 : 1. Chen RC, Chang SF, Su CL et al: Prevalence, incidence, and mortality of PD: A door-to-door survey in Ilan County, Taiwan. Neurology 2001; 57: 1670-86. 2. Braak H, Del Tredici K, Rub U et al: Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease. Neurobiol Aging 2003; 24: 197-211. 3. B e r n h e i m e r H, B i r k m a y e r W, Hornykiewicz O et al: Brain dopamine and the syndrome of Parkinson's and Huntington: clinical, morphological, and neurochemical correlations. J Neurol Sci 1973; 20: 415-55. 4. Hoehn MM, Yahr MD: Parkinsonism: onset, progression, and mortality. Neurology 1967; 17: 427. 5. Singh N, Pillay V, Choonara YE: Advances in the treatment of Parkinson's disease. Prog Neurobiol 2007; 81: 29-44. 6. Movement Disorders Society: Management of Parkinson's disease: an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17(suppl4): S1-166. 7. Hauser RA, McDermott MP, Messing S: Factors associated with the development of motor fluctuations and dyskinesias in Parkinson disease. Arch Neurol 2006; 63: 1756-60. 8. Parkinson Study Group: Levodopa and the progression of Parkinson's disease. N Engl J Med 2004; 351: 2498-508. 9. Pahwa R, Factor SA, Lyons KE et al: Practice Parameter: treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006; 66: 983-95. 10. Fernandez HH, Chen JJ: Monoamine oxidase-b inhibition in the treatment of Parkinson's disease. Pharmacotherapy 2007; 27: 174S-185S. 11. Assal F, Spahr L, Hadengue A et al: Tolcapone and fulminant hepatitis. Lancet 1998; 352: 958. 12. McElvaney NG, Wilcox PG, Churg A et al: Pleuropulmonary disease during bromocriptine treatment of Parkinson's disease. Arch Intern Med 1988; 148: 2231-6. 13. Zanettini R, Antonini A, Gatto G et al: Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson's disease. N Engl J Med 2007; 356: 39-46. 14. Chen JJ, Swope DM: Pharmacotherapy for Parkinson's disease. Pharmacotherapy 2007; 27: 161S-173S. 藥 學 雜 誌 98 期 139