23 叶 中 国 神 经 肿 瘤 杂 志 曳 圆 园 13 袁 11 渊 4 冤 院 23-235 窑 垂 体 瘤 专 题 窑 垂 体 瘤 伴 腺 垂 体 功 能 减 退 诊 疗 进 展 殷 琪 淇 袁 李 海 袁 季 文 袁 王 宇 袁 廖 志 红 渊 中 山 大 学 附 属 第 一 医 院 内 分 泌 科 及 垂 体 瘤 中 心 袁 广 东 广 州 518 冤 揖 摘 要 铱 本 文 综 述 了 垂 体 瘤 手 术 前 后 腺 垂 体 功 能 减 退 的 诊 断 和 治 疗 袁 着 重 讨 论 生 长 激 素 渊 GH 冤 / 胰 岛 素 样 生 长 因 子 渊 IGF 冤 轴 尧 催 乳 素 渊 PRL 冤 尧 促 甲 状 腺 激 素 渊 TSH 冤 轴 尧 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 渊 ACTH 冤 轴 渊 不 包 括 下 丘 脑 - 垂 体 - 性 腺 轴 的 内 容 冤 遥 目 前 临 床 上 袁 存 在 着 不 少 甲 状 腺 激 素 替 代 不 充 分 或 糖 皮 质 激 素 超 量 使 用 的 现 象 袁 一 定 程 度 上 影 响 着 垂 体 瘤 的 治 疗 效 果 遥 手 术 前 后 对 甲 状 腺 和 肾 上 腺 轴 功 能 进 行 准 确 评 估 对 于 垂 体 瘤 患 者 的 合 理 治 疗 显 得 十 分 重 要 遥 本 文 全 面 综 述 了 近 年 来 TSH 和 ACTH 轴 功 能 低 下 的 评 估 和 替 代 治 疗 的 新 观 点 遥 此 外, GH 轴 在 垂 体 前 叶 功 能 减 退 时 最 易 受 累 袁 临 床 上 常 容 易 忽 视 GH 激 素 缺 乏 的 评 估 和 治 疗 袁 成 人 GH 合 理 补 充 治 疗 能 有 效 改 善 患 者 身 体 组 成 和 骨 健 康 袁 降 低 心 血 管 疾 病 风 险 袁 提 高 生 活 质 量 遥 本 文 一 并 讨 论 了 成 人 GH 合 理 补 充 的 方 法 袁 认 为 长 期 规 范 随 访 和 及 时 调 整 药 物 剂 量 十 分 必 要 遥 关 键 词 : 垂 体 瘤 曰 腺 垂 体 功 能 减 退 曰 替 代 疗 法 中 图 分 类 号 院 R739.41 文 献 标 识 码 院 A 文 章 编 号 院 1726-8192 渊 213 冤 4-23-6 Evaluation and Replacement of Hypo 鄄 pituitary in Pituitary Tumor Qi 鄄 qi Yin, Hai Li, Wen Ji, Yu Wang, Zhi 鄄 hong Liao Endocrinology Department and Pituitary Tumor Center, First A ffiliated Hospital of Sun Yat 鄄 Sen University, Guangzhou 518, P. R. China 揖 ABSTRACT 铱 We reviewed the evaluation and replacement of hypo 鄄 pituitary before or after pituitary tumor surgery, focusing on the growth hormone (GH) / insulin 鄄 like growth factor (IGF) axis, prolactin (PRL), thyroid stimulating hormone (TSH) axis, and adrenocorticotropic cortical hormone (ACTH) axis, not including the hypothalamic 鄄 pituitary 鄄 gonadal axis that will be discussed in another review. In clinics, there existed insufficient thyroid hormone replacement and over dosage of corticosteroid, which impacted on the treatment of pituitary tumor. So, functional evaluation of pituitary 鄄 adrenal and pituitary 鄄 thyroid axis are critical for patients with pituitary tumors. Here we supplied with the new ideas involved in the two axis. In addition, GH deficiency is most likely to happen and to be ignored in pituitary adenoma. Reasonable GH administration would improve the patient's body composition, bone health, quality of life, and reduce the risk of cardiovascular disease. This review also discussed the reasonable replacement of GH. The long 鄄 term follow 鄄 up and timely dose adjustment for all hormones are required. KEY WORDS: Pituitary tumor; Hypopituitarism; Replacement therapy 收 稿 日 期 院 圆 园 13-1-26 修 回 日 期 院 圆 园 13-11-3 通 讯 作 者 院 廖 志 红 悦 燥 则 则 藻 泽 责 燥 灶 凿 藻 灶 糟 藻 贼 燥 押 栽 藻 造 押 垂 体 瘤 药 物 治 疗 的 内 容 繁 多 袁 既 包 括 针 对 高 内 Zhi 鄄 hong Liao 86 鄄 2 鄄 87755766 鄄 8144 E 鄄 mail: liaozhh@mail.sysu.edu.cn 基 金 项 目 院 上 海 诺 华 贸 易 有 限 公 司 项 目 研 究 [No. Original 213 渊 2618 冤 -OBU(55)-1(272)] 遥 分 泌 激 素 分 泌 的 抑 制 治 疗 和 抗 垂 体 肿 瘤 的 治 疗 渊 例 如 生 长 抑 素 治 疗 肢 端 肥 大 症 冤 袁 又 包 括 内 分 泌 激 素 分 泌 低 下 的 补 充 或 替 代 治 疗 袁 还 包 括 侵 袭 性 垂 体 肿 瘤 的 化 疗 渊 例 如 替 莫 唑 胺 治 疗 冤 袁 以 及 水 电 解 质 紊 乱 尧 血 糖 异 常 尧 血 脂 紊 乱 尧 骨 质 疏 松 尧 精 神 症 状 等 方 面 的 对 症 支 持 治 疗 遥 本 文 涉 及 了 腺 垂 体 功 能 减 退 的 诊 断 和 治 疗 遥 对 垂 体 瘤 患 者 的 甲 状 腺 和 肾 上 腺 轴 功
殷 琪 淇 袁 等. 垂 体 瘤 伴 腺 垂 体 功 能 减 退 诊 疗 进 展 231 能 进 行 评 估 十 分 重 要 袁 因 为 这 些 脏 器 功 能 低 下 将 导 致 严 重 的 生 命 危 险 [1] 遥 鉴 于 生 长 激 素 轴 在 垂 体 前 叶 功 能 减 退 时 最 易 受 累 袁 且 垂 体 瘤 术 后 基 本 不 能 恢 复 正 常 袁 应 重 视 生 长 激 素 轴 的 评 估 和 治 疗 遥 限 于 篇 幅 的 问 题 袁 关 于 下 丘 脑 - 垂 体 - 性 腺 轴 的 内 容 将 在 下 一 篇 中 涉 及 遥 1 腺 垂 体 功 能 减 退 症 诊 治 概 述 垂 体 前 叶 功 能 减 退 容 易 受 累 的 顺 序 为 院 生 长 激 素 渊 GH 冤 / 胰 岛 素 样 生 长 因 子 渊 IGF 冤 轴 袁 催 乳 素 渊 PRL 冤 袁 促 性 腺 激 素 渊 GTH 冤 轴 袁 促 甲 状 腺 激 素 渊 TSH 冤 轴 袁 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 渊 ACTH 冤 轴 [2] 遥 垂 体 激 素 缺 乏 所 致 的 复 合 症 群 袁 可 以 是 单 个 激 素 减 少 袁 如 GH 缺 乏 曰 或 多 种 激 素 袁 如 GTH 尧 TSH 尧 ACTH 同 时 缺 乏 遥 腺 垂 体 功 能 减 退 症 的 诊 断 主 要 依 据 临 床 表 现 尧 血 中 激 素 水 平 测 定 和 腺 垂 体 功 能 试 验 遥 如 靶 腺 激 素 水 平 降 低 而 垂 体 促 激 素 水 平 正 常 或 降 低 可 以 诊 断 为 腺 垂 体 功 能 减 退 症 袁 对 轻 症 患 者 可 行 腺 垂 体 功 能 激 发 试 验 进 一 步 协 助 诊 断 遥 下 丘 脑 尧 垂 体 柄 病 变 引 起 的 垂 体 功 能 减 退 症 常 有 血 清 催 乳 素 渊 PRL 冤 水 平 轻 尧 中 度 升 高 袁 或 常 伴 有 尿 崩 症 [1] 遥 垂 体 瘤 患 者 腺 垂 体 功 能 低 下 在 术 后 可 能 有 一 定 的 恢 复 遥 其 中 甲 状 腺 轴 和 肾 上 腺 轴 功 能 的 恢 复 可 能 性 最 大 袁 而 生 长 激 素 轴 功 能 恢 复 正 常 的 机 会 几 乎 为 零 遥 术 前 部 分 垂 体 功 能 保 存 良 好 者 袁 如 促 性 腺 激 素 释 放 激 素 渊 GnRH 冤 或 促 甲 状 腺 激 素 释 放 激 素 渊 TRH 冤 激 发 试 验 存 在 应 答 者 袁 预 示 术 后 能 较 好 恢 复 激 素 分 泌 遥 当 肿 瘤 直 径 <2.5cm 时 袁 垂 体 功 能 恢 复 可 能 性 较 大 [1] 遥 对 于 垂 体 腺 瘤 术 后 的 患 者 袁 无 论 术 前 垂 体 功 能 是 否 正 常 袁 术 后 是 否 有 不 适 症 状 袁 在 术 后 3 个 月 时 都 应 该 常 规 进 行 全 面 的 激 素 评 估 袁 以 便 能 及 时 发 现 腺 垂 体 功 能 减 退 并 开 始 替 代 治 疗 袁 避 免 垂 体 危 象 及 其 他 并 发 症 的 发 生 遥 目 前 认 为 垂 体 瘤 手 术 3 个 月 后 垂 体 功 能 基 本 趋 于 稳 定 袁 术 后 1 年 垂 体 功 能 基 本 不 会 再 出 现 明 显 改 善 [3] 遥 垂 体 功 能 低 下 的 症 状 和 体 征 很 多 袁 取 决 于 所 涉 及 垂 体 激 素 的 种 类 与 垂 体 激 素 减 低 的 严 重 程 度 遥 具 体 可 以 包 括 以 下 一 种 或 几 种 症 状 院 胃 痛 尧 胃 口 差 尧 恶 心 尧 呕 吐 尧 便 秘 曰 口 渴 和 多 尿 曰 乏 力 尧 虚 弱 尧 头 晕 尧 头 痛 尧 怕 冷 曰 贫 血 曰 体 重 增 加 或 减 轻 曰 关 节 僵 硬 曰 女 性 腋 下 或 阴 毛 少 尧 性 欲 减 退 尧 不 育 尧 无 乳 尧 月 经 不 规 则 或 停 经 尧 潮 热 袁 男 性 面 部 尧 腋 下 或 阴 毛 少 尧 性 欲 减 退 尧 不 育 袁 儿 童 身 高 生 长 和 性 发 育 迟 缓 遥 激 素 替 代 治 疗 总 的 原 则 是 根 据 患 者 腺 垂 体 / 靶 腺 激 素 缺 乏 的 种 类 和 程 度 予 以 激 素 替 代 遥 一 般 予 靶 腺 激 素 替 代 治 疗 袁 以 生 理 性 分 泌 量 为 度 袁 并 尽 量 模 拟 生 理 节 律 给 药 袁 力 求 改 善 症 状 且 避 免 过 量 遥 内 分 泌 激 素 分 泌 低 下 的 补 充 或 替 代 治 疗 需 要 评 估 垂 体 前 叶 激 素 和 后 叶 激 素 的 水 平 遥 因 为 除 激 素 自 身 作 用 外 袁 各 个 激 素 之 间 亦 会 相 互 影 响 袁 如 补 充 肾 上 腺 皮 质 激 素 或 甲 状 腺 激 素 后 袁 原 来 不 显 性 的 后 叶 激 素 不 足 的 临 床 表 现 可 变 为 显 性 遥 另 外 袁 由 垂 体 或 邻 近 部 位 肿 瘤 所 致 垂 体 功 能 低 下 者 袁 经 成 功 的 手 术 尧 放 疗 等 方 式 治 疗 原 发 病 袁 使 垂 体 压 迫 解 除 后 袁 激 素 分 泌 功 能 可 能 部 分 或 全 部 恢 复 [3] 遥 因 此 袁 定 期 监 测 各 激 素 所 致 的 临 床 表 现 和 及 时 调 整 各 激 素 剂 量 显 得 尤 为 重 要 遥 2 生 长 激 素 渊 GH 冤 / 胰 岛 素 样 生 长 因 子 渊 IGF 冤 缺 乏 的 诊 治 垂 体 瘤 压 迫 正 常 垂 体 及 垂 体 瘤 术 后 是 造 成 生 长 激 素 缺 乏 症 的 重 要 原 因 之 一 [2] 遥 在 儿 童 期 袁 垂 体 瘤 导 致 的 GH 缺 乏 袁 影 响 其 生 长 发 育 曰 成 人 生 长 激 素 缺 乏 症 (adult growth hormone deficiency 袁 AGHD) 的 危 害 主 要 为 脂 肪 含 量 增 加 尧 肌 肉 含 量 减 少 和 代 谢 综 合 征 相 关 的 心 血 管 疾 病 危 险 性 显 著 增 加 袁 以 及 骨 质 疏 松 和 患 者 的 精 力 尧 生 活 质 量 显 著 下 降 [4] 遥 而 这 些 危 害 大 多 在 GH 替 代 治 疗 后 得 以 纠 正 遥 因 此 袁 评 估 垂 体 瘤 患 者 或 术 后 患 者 是 否 存 在 AGHD 袁 以 及 进 行 GH 治 疗 十 分 重 要 遥 2.1 AGHD 的 评 估 AGHD 可 有 肥 胖 尧 骨 质 疏 松 尧 精 力 不 足 尧 注 意 力 差 等 临 床 表 现 袁 但 其 临 床 表 现 缺 乏 特 异 性 袁 仅 根 据 此 难 以 诊 断 遥 可 以 通 过 生 长 激 素 激 发 试 验 来 诊 断 AGHD 袁 其 中 包 括 院 胰 岛 素 低 血 糖 试 验 渊 ITT 冤 尧 胰 高 血 糖 素 试 验 尧 精 氨 酸 兴 奋 试 验 尧 可 乐 定 试 验 尧 生 长 激 素 释 放 激 素 渊 GHRH 冤 垣 精 氨 酸 (ARG) 联 合 激 发 试 验 尧 GHRH+ 生 长 激 素 释 放 肽 渊 GHRP 冤 联 合 激 发 试 验 尧 吡 啶 斯 的 明 + 左 旋 多 巴 联 合 激 发 试 验 等 [5] 遥 ITT 和 GHRH 垣 ARG 激 发 试 验 均 具 有 很 高 的 敏 感 性 及 特 异 性 袁 ITT 更 被 认 为 是 诊 断 AGHD 最 有 效 的 试 验 [6] 遥 但 有 研 究 [7] 认 为 影 响 ITT 激 发 结 果 的 因 素 较 GHRH 垣 ARG 激 发 试 验 多 遥 鉴 于 ITT 也 有 禁 忌 袁 如 缺 血 性 心 脏 病 尧 癫 痫 症 等 袁 有 研 究 [8] 指 出 ARG 和 GHRP 鄄 2 试 验 可 作 为 ITT 的 替 代 试 验 遥 ITT 试 验 结 果 判 断 如 下 院
232 殷 琪 淇 袁 等. 垂 体 瘤 伴 腺 垂 体 功 能 减 退 诊 疗 进 展 正 常 反 应 院 GH 峰 值 跃 1 滋 g/l 曰 反 应 低 下 院 GH 峰 值 约 5 滋 g/l 曰 可 疑 GHD 院 GH 峰 值 3~5 滋 g/l 曰 确 诊 GHD 院 GH 峰 值 约 3 滋 g/l [5] 遥 GHRH+ARG 激 发 试 验 结 果 判 断 如 下 院 BMI <25, GH 峰 值 <11 滋 g/l; 或 BMI <25 ~3, GH 峰 值 <8 滋 g/l; 或 BMI>3, GH 峰 值 <4 滋 g/l 可 确 诊 GHD 遥 但 是 袁 由 于 GH 呈 脉 冲 分 泌 袁 GH 测 定 方 法 不 同 袁 体 重 尧 年 龄 影 响 GH 分 泌 袁 不 同 刺 激 GH 分 泌 反 应 不 一 致 等 原 因 袁 每 种 试 验 均 有 其 假 阳 性 率 遥 因 此 2 项 试 验 结 果 均 不 正 常 才 能 诊 断 AGHD 遥 胰 岛 素 样 生 长 因 子 1 渊 IGF 鄄 1 冤 为 GH 刺 激 肝 脏 分 泌 而 成 袁 是 反 映 GH 分 泌 水 平 的 最 佳 指 标 遥 有 垂 体 下 丘 脑 器 质 性 疾 病 的 情 况 下 袁 3 种 或 者 3 种 以 上 垂 体 激 素 缺 乏 症 时 袁 如 果 IGF 鄄 1 低 于 同 年 龄 同 性 别 第 25 百 分 位 数 袁 不 需 要 做 GH 激 发 试 验 袁 可 以 进 行 GH 治 疗 遥 在 有 器 质 性 疾 病 基 础 上 袁 伴 1 种 或 者 2 种 垂 体 激 素 缺 乏 症 袁 IGF 鄄 1 低 于 同 年 龄 同 性 别 第 5 百 分 位 数 袁 需 要 做 激 发 试 验 渊 ITT 或 GHRH/ARG) 袁 如 果 阳 性 则 用 GH 治 疗 袁 如 果 阴 性 则 定 期 观 察 遥 IGF 鄄 1 水 平 较 低 袁 并 且 没 有 分 解 代 谢 方 面 和 肝 脏 的 疾 病 袁 提 示 可 能 为 严 重 的 生 长 激 素 缺 乏 症 袁 这 种 IGF 鄄 1 水 平 的 检 测 有 助 于 鉴 别 可 能 受 益 于 治 疗 的 患 者 [9] 遥 2.2 AGHD 的 GH 治 疗 成 人 GH 治 疗 用 于 严 重 GH 缺 乏 或 明 显 骨 质 疏 松 袁 GH 治 疗 能 有 效 改 善 患 者 身 体 组 成 和 骨 健 康 袁 降 低 心 血 管 疾 病 危 险 因 子 袁 提 高 其 生 活 质 量 遥 对 于 GH 缺 乏 临 床 及 生 物 化 学 指 标 较 严 重 的 患 者 袁 更 受 益 于 GH 治 疗 遥 GH 应 用 的 禁 忌 证 为 院 过 敏 尧 活 动 的 恶 性 肿 瘤 渊 颅 内 肿 瘤 非 活 动 期 袁 或 完 成 抗 肿 瘤 治 疗 后 可 用 GH 冤 尧 良 性 颅 内 高 压 尧 患 急 性 严 重 疾 病 尧 糖 尿 病 视 网 膜 病 变 增 殖 期 或 增 殖 前 期 遥 GH 相 关 不 良 反 应 最 常 见 的 是 液 体 潴 留 袁 其 余 还 包 括 院 感 觉 异 常 尧 关 节 僵 硬 尧 外 周 性 水 肿 尧 关 节 及 肌 肉 疼 痛 尧 腕 管 综 合 征 等 袁 视 网 膜 病 变 是 GH 治 疗 的 一 个 极 少 见 的 合 并 症 遥 随 着 剂 量 的 降 低 袁 大 多 数 患 者 的 不 良 反 应 会 得 到 改 善 遥 目 前 还 没 有 任 何 证 据 表 明 GH 替 代 疗 法 会 引 起 下 丘 脑 或 垂 体 肿 瘤 的 复 发 袁 以 及 会 增 加 新 发 恶 性 肿 瘤 的 发 生 率 或 恶 性 肿 瘤 的 复 发 率 [9] 遥 在 行 GH 激 发 试 验 前 和 GH 替 代 治 疗 前 袁 应 先 予 性 激 素 适 当 替 代 治 疗 遥 GH 替 代 治 疗 应 由 小 剂 量 开 始 院.15~.3mg (1mg=3iu) 睡 前 皮 下 注 射 遥 根 据 性 别 不 同 袁 剂 量 参 考 如 下 院 年 轻 男 性 院.2mg/ 天 曰 年 轻 女 性 院.3mg/ 天 曰 老 年 人 院.1mg/ 天 遥 但 其 具 体 剂 量 应 遵 循 个 体 化 袁 应 把 性 别 尧 年 龄 及 雌 激 素 水 平 等 影 响 列 入 考 虑 范 围 袁 用 药 一 段 时 间 后 可 根 据 其 临 床 反 应 尧 药 物 副 作 用 以 及 IGF 鄄 1 水 平 予 以 调 整 遥 如 年 龄 轻 尧 IGF 鄄 1 低 尧 雌 激 素 替 代 患 者 可 能 增 加 GH 剂 量 袁 年 老 尧 IGF 鄄 1 高 尧 停 雌 激 素 尧 血 糖 升 高 及 出 现 副 作 用 时 应 减 少 GH 剂 量 遥 应 每 4~6 月 调 整 一 次 剂 量 袁 最 终 以 最 小 维 持 量 维 持 袁 终 剂 量 很 少 超 过 1mg/ 天 遥 生 长 激 素 治 疗 过 程 中 袁 剂 量 制 定 过 程 期 间 应 该 每 隔 1 至 2 个 月 对 患 者 进 行 监 测 袁 之 后 应 每 半 年 进 行 监 测 遥 监 测 的 内 容 包 括 院 不 良 反 应 尧 胰 岛 素 水 平 尧 空 腹 血 糖 尧 生 长 激 素 反 应 的 其 他 相 关 方 面 遥 IGF 鄄 1 应 该 至 少 每 年 测 量 一 次 袁 如 生 长 激 素 调 整 袁 应 该 在 剂 量 变 化 后 6 周 内 进 行 评 估 遥 鉴 于 心 血 管 风 险 标 志 物 袁 如 舒 张 压 尧 脂 肪 量 尧 总 胆 固 醇 和 低 密 度 脂 蛋 白 袁 随 着 生 长 激 素 替 代 疗 法 的 进 行 而 改 善 袁 所 以 所 有 患 者 都 应 每 年 测 量 以 上 心 血 管 风 险 标 志 物 曰 同 时 袁 还 应 对 AGHD 评 估 生 活 质 量 表 渊 AGHD 鄄 QoL 冤 进 行 定 期 的 评 估 袁 这 有 助 于 评 估 疗 效 遥 GH 治 疗 还 需 注 意 激 素 间 相 互 作 用 的 问 题 遥 GH 和 IGF 鄄 1 可 影 响 糖 皮 质 激 素 的 代 谢 袁 GH 疗 法 的 启 动 可 能 需 要 增 加 肾 上 腺 皮 质 激 素 剂 量 遥 口 服 雌 激 素 会 削 弱 GH 的 作 用 袁 从 而 导 致 对 高 剂 量 的 需 求 遥 由 于 GH 能 增 加 三 碘 甲 状 腺 素 到 四 碘 甲 状 腺 素 的 外 围 转 换 袁 GH 疗 法 可 能 揭 示 预 先 存 在 的 中 枢 性 甲 状 腺 功 能 减 退 遥 进 行 GH 治 疗 的 甲 状 腺 激 素 替 代 患 者 袁 可 能 需 要 进 行 甲 状 腺 激 素 剂 量 调 整 遥 GH 可 抑 制 葡 萄 糖 氧 化 和 利 用 袁 增 加 肝 糖 生 成 袁 有 胰 岛 素 拮 抗 作 用 袁 因 此 应 定 期 检 查 血 糖 遥 患 有 糖 尿 病 的 GH 治 疗 者 必 要 时 需 进 行 抗 糖 尿 病 治 疗 方 案 的 调 整 [1] 遥 3 催 乳 素 渊 PRL 冤 的 缺 乏 前 文 提 到 了 垂 体 前 叶 功 能 减 退 容 易 受 累 的 顺 序 袁 其 中 关 于 催 乳 素 渊 PRL 冤 的 缺 乏 袁 无 PRL 补 充 或 替 代 的 研 究 遥 但 是 我 们 知 道 袁 PRL 对 人 体 的 很 多 生 理 功 能 有 作 用 袁 不 单 是 促 进 乳 腺 生 长 发 育 及 乳 汁 形 成 袁 它 还 涉 及 男 性 和 女 性 的 生 殖 尧 生 长 发 育 尧 渗 透 压 调 节 尧 免 疫 调 节 尧 大 脑 功 能 尧 行 为 和 代 谢 遥 PRL 通 过 作 用 于 脂 肪 组 织 尧 胰 岛 茁 细 胞 尧 胰 岛 素 抵 抗 尧 脂 肪 代 谢 袁 从 而 与 2 型 糖 尿 病 有 关 袁 低 PRL 水 平 与 代 谢 综 合 征 的 各 组 成 成 分 相 关 [11] 遥 4 中 枢 性 甲 状 腺 机 能 减 退 的 诊 治 由 于 甲 状 腺 机 能 减 退 渊 甲 减 冤 的 临 床 表 现 并 不 特 异 袁 严 重 程 度 的 差 别 也 很 大 袁 故 以 实 验 室 检 查 为
殷 琪 淇 袁 等. 垂 体 瘤 伴 腺 垂 体 功 能 减 退 诊 疗 进 展 233 诊 断 的 重 要 依 据 袁 只 有 当 有 甲 减 的 实 验 室 依 据 时 袁 才 以 症 状 来 衡 量 是 否 给 予 甲 状 腺 激 素 及 剂 量 的 调 整 遥 中 枢 性 甲 状 腺 机 能 减 退 的 诊 断 主 要 是 游 离 甲 状 腺 素 渊 FT4 冤 降 低 袁 以 及 TSH 降 低 或 正 常 曰 但 有 些 患 者 TSH 轻 度 升 高 袁 多 为 1mU/L 以 下 袁 血 清 总 T3 或 FT3 不 用 来 诊 断 甲 减 [12,13] 遥 测 定 TSH 时 袁 每 天 都 会 在 均 值 的 5% 左 右 波 动 袁 TSH 最 低 值 在 傍 晚 袁 睡 眠 时 最 高 遥 服 左 旋 甲 状 腺 素 渊 L 鄄 T4 冤 后 袁 FT4 会 一 过 性 升 高 2% 袁 故 应 在 服 L 鄄 T4 前 采 集 血 样 做 FT4 的 测 定 [12,13] 遥 中 枢 性 甲 状 腺 机 能 减 退 的 诊 断 时 注 意 排 除 低 T3 尧 低 T4 综 合 征 袁 后 者 见 于 慢 性 肝 病 尧 急 性 或 慢 性 感 染 尧 肾 脏 疾 病 尧 心 脏 和 肺 部 疾 病 尧 肿 瘤 尧 外 科 手 术 后 和 创 伤 曰 也 见 于 一 些 消 耗 性 疾 病 袁 如 未 控 制 的 糖 尿 病 尧 大 剂 量 糖 皮 质 激 素 治 疗 尧 进 食 中 热 卡 太 少 尧 饥 饿 患 者 等 遥 对 于 低 T3 尧 低 T4 综 合 征 是 否 需 要 应 用 甲 状 腺 激 素 治 疗 袁 目 前 尚 无 定 论 遥 但 近 年 一 些 学 者 认 为 用 适 量 的 优 甲 乐 替 代 治 疗 也 许 是 一 种 理 想 的 方 法 袁 但 此 结 论 是 否 正 确 尚 有 待 进 一 步 的 研 究 遥 故 在 鉴 别 诊 断 困 难 时 袁 如 果 选 择 甲 状 腺 激 素 替 代 治 疗 袁 应 从 较 小 的 剂 量 开 始 遥 病 情 稳 定 后 长 期 随 访 监 测 甲 状 腺 功 能, 有 助 于 中 枢 性 甲 状 腺 机 能 减 退 的 诊 断 和 鉴 别 诊 断 遥 甲 状 腺 激 素 制 剂 的 种 类 包 括 干 甲 状 腺 片 渊 动 物 甲 状 腺 的 干 制 剂 冤 尧 左 旋 甲 状 腺 素 钠 渊 L 鄄 T4 袁 人 工 合 成 冤 尧 三 碘 甲 腺 原 氨 酸 渊 T3 袁 人 工 合 成 冤 遥 干 甲 状 腺 片 因 甲 状 腺 激 素 含 量 不 稳 定 及 T3 含 量 过 高 已 很 少 使 用 袁 我 国 市 面 上 无 T3 遥 L 鄄 T4 是 甲 减 治 疗 的 首 选 袁 它 生 物 利 用 度 高 袁 服 用 后 在 体 内 有 一 个 向 T3 转 化 过 程 袁 不 导 致 血 T3 水 平 较 大 波 动 遥 临 床 上 尽 量 固 定 使 用 一 种 L 鄄 T4 制 剂 遥 垂 体 瘤 手 术 前 如 果 甲 状 腺 功 能 低 下 袁 应 将 甲 状 腺 机 能 替 代 至 正 常 水 平 袁 才 能 安 全 麻 醉 和 进 行 手 术 遥 但 是 遇 到 垂 体 瘤 需 紧 急 手 术 时 袁 应 在 充 分 知 情 同 意 的 情 况 下 立 即 补 充 L 鄄 T4 袁 进 行 手 术 遥 如 有 皮 质 功 能 不 全 袁 应 先 给 予 皮 质 激 素 替 代 治 疗 袁 再 给 予 甲 状 腺 激 素 治 疗 袁 以 免 诱 发 肾 上 腺 危 象 曰 或 者 两 者 同 时 补 充 袁 并 密 切 注 意 观 察 病 情 遥 替 代 L 鄄 T4 的 推 荐 剂 量 为 1.6 滋 g/kg 袁 根 据 FT4 水 平 调 整 L 鄄 T4 的 剂 量 袁 4~8 周 检 测 FT4 一 次 袁 稳 定 L 鄄 T4 剂 量 后 间 隔 6 个 月 复 查 袁 然 后 间 隔 12 月 复 查 遥 甲 状 腺 功 能 改 善 可 减 少 垂 体 功 能 减 退 者 心 血 管 风 险 [14] 遥 替 代 L 鄄 T4 的 目 标 是 FT4 达 到 其 参 考 范 围 的 中 上 1/2 袁 这 与 以 往 我 们 临 床 上 替 代 L 鄄 T4 的 目 标 为 达 到 FT4 的 参 考 范 围 内 的 最 小 L 鄄 T4 剂 量 的 理 念 有 一 定 的 区 别 遥 需 要 大 剂 量 补 充 L 鄄 T4 渊 >2 滋 g/ 天 冤 时, 注 意 L 鄄 T4 漏 服 的 可 能 曰 若 偶 尔 漏 服 L 鄄 T4 袁 当 天 或 随 即 几 天 内 需 补 齐 L 鄄 T4 遥 因 为 L 鄄 T4 的 吸 收 受 进 食 和 竞 争 性 药 物 影 响 袁 故 L 鄄 T4 以 早 餐 前 3~6 分 钟 服 用 或 晚 饭 后 4 小 时 服 用 为 宜 [12,13] 遥 如 果 长 期 甲 状 腺 激 素 水 平 低 下 袁 补 充 甲 状 腺 激 素 宜 从 小 剂 量 起 始 袁 特 别 是 老 年 尧 有 冠 心 病 者 袁 可 以 从 6.25 耀 12.5 滋 g/ 天 开 始 袁 缓 慢 加 量 至 有 效 剂 量 遥 5 继 发 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 减 退 症 的 诊 治 诊 断 继 发 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 减 退 主 要 依 据 临 床 表 现 及 内 分 泌 激 素 的 实 验 室 检 查 袁 必 要 时 需 要 进 行 各 种 兴 奋 试 验 以 进 一 步 辅 助 诊 断 遥 临 床 上 对 于 垂 体 瘤 患 者 遇 到 下 列 情 况 时 要 想 到 肾 上 腺 皮 质 功 能 减 退 可 能 院 较 长 期 的 乏 力 尧 食 欲 减 退 和 体 重 减 低 袁 血 压 降 低 或 直 立 性 低 血 压 袁 皮 肤 色 素 缺 失 袁 低 血 钠 尧 高 血 钾 袁 空 腹 低 血 糖 或 口 服 糖 耐 量 试 验 呈 低 平 曲 线 遥 临 床 表 现 为 首 要 评 估 标 准 袁 8Am 血 皮 质 醇 低 于 3 滋 g/dl (83nmol/L) 可 以 确 诊 袁 逸 2 滋 g/dl(55nmol/ L) 可 以 排 除 遥 但 在 正 常 范 围 内 也 不 能 排 除 肾 上 腺 皮 质 功 能 减 退 的 可 能 袁 24 小 时 尿 游 离 皮 质 醇 测 定 可 以 作 为 参 考 袁 血 尿 皮 质 醇 检 查 的 敏 感 性 较 低 遥 胰 岛 素 低 血 糖 兴 奋 试 验 是 金 标 准 院 正 常 人 ACTH 较 基 础 升 高 3~5 倍 袁 血 皮 质 醇 峰 值 达 55nmol/L, 或 增 加 的 幅 度 超 过 17nmol/L 遥 其 他 兴 奋 袁 例 如 ACTH 试 验 尧 胰 高 血 糖 素 试 验 可 作 为 参 考 [15] 遥 糖 皮 质 激 素 替 代 应 遵 循 以 下 原 则 院 长 期 坚 持 袁 尽 量 替 代 个 体 化 合 适 的 激 素 用 量 袁 以 缓 解 症 状 为 目 的 袁 避 免 过 度 增 重 和 骨 质 疏 松 等 激 素 不 良 反 应 曰 应 激 时 应 增 加 激 素 剂 量 袁 有 恶 心 呕 吐 12 小 时 不 能 进 食 时 应 静 脉 给 药 遥 生 理 替 代 治 疗 时 袁 补 充 糖 皮 质 激 素 应 模 拟 其 昼 夜 分 泌 的 生 理 规 律 遥 常 因 糖 皮 质 激 素 的 作 用 见 表 1 遥 氢 化 可 的 松 为 生 理 激 素 袁 疗 效 明 确 袁 能 真 正 替 代 缺 乏 的 糖 皮 质 激 素 袁 而 且 可 测 得 其 血 浆 水 平 袁 调 整 剂 量 袁 对 维 持 糖 代 谢 和 防 治 危 象 有 重 要 作 用 曰 可 的 松 需 经 肝 脏 转 变 为 皮 质 醇 才 能 发 挥 作 用 袁 肝 功 能 障 碍 者 疗 效 差 遥 作 用 较 强 的 合 成 糖 皮 质 激 素 袁 如 地 塞 米 松 和 强 的 松 袁 半 衰 期 长 且 血 浆 浓 度 无 法 常 规 测 定 袁 因 此 有 用 药 过 量 的 可 能 [16 袁 17] 遥 常 用 氢 化 可 的 松 2~3mg/d 袁 模 拟 生 理 分 泌 节
234 殷 琪 淇 袁 等. 垂 体 瘤 伴 腺 垂 体 功 能 减 退 诊 疗 进 展 表 1 常 用 糖 皮 质 激 素 制 剂 的 作 用 比 较 剂 量 渊 mg 冤 效 果 比 半 衰 期 作 用 时 间 给 药 渊 次 / 天 冤 理 糖 活 性 潴 钠 活 性 ACTH 抑 制 氢 化 可 的 松 2 1. 1.5 短 效 2-4 1. ++ 可 的 松 25.8.5 短 效 2-4.8 ++ 泼 尼 松 5 1. + 泼 尼 松 龙 5 + 甲 泼 尼 松 4 3-3.5 4 曲 安 西 龙 4 3 1-3 48 倍 他 米 松.6 3. 长 效 2 跃 48 地 塞 米 松.75 3-5 长 效 2-4 3. 跃 48 律 给 药 袁 每 天 2 次 的 剂 量 的 分 配 为 2/3 和 1/3 遥 近 来 认 为 袁 氢 化 可 的 松 分 为 每 天 3 次 渊 1mg/ 上 午 袁 5mg/ 中 午 袁 5mg/ 晚 上 冤 是 较 为 合 理 的 替 代 剂 量 和 方 案 遥 一 般 来 说 袁 垂 体 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 减 退 患 者 糖 皮 质 激 素 需 要 量 低 于 原 发 性 肾 上 腺 皮 质 功 能 减 退 的 患 者 袁 因 为 前 者 伴 有 GH 缺 乏 袁 而 GH 具 有 加 速 皮 质 醇 清 除 的 作 用 [16 袁 17] 遥 常 规 糖 皮 质 激 素 替 代 治 疗 分 次 给 药 不 能 模 拟 生 理 性 节 律 分 泌 特 征 遥 每 天 2 次 给 药 方 案 必 然 引 起 一 过 性 高 糖 皮 质 激 素 血 症 及 后 继 的 低 糖 皮 质 激 素 血 症 袁 导 致 患 者 生 活 质 量 下 降 遥 改 为 每 日 3 次 用 药 袁 可 以 减 轻 上 述 不 良 反 应 袁 但 仍 不 能 模 拟 生 理 性 分 泌 节 律 遥 使 用 氢 化 可 的 松 的 速 释 剂 尧 缓 释 剂 与 控 释 剂 昼 夜 节 律 性 替 代 治 疗 可 克 服 上 述 缺 点 遥 氢 化 可 的 松 控 释 片 于 夜 间 服 用 袁 可 使 早 晨 的 血 浓 度 达 到 峰 值 袁 这 种 片 剂 使 氢 化 可 的 松 延 迟 释 放 2~4 小 时 袁 中 间 峰 出 现 于 服 药 后 的 4.5~1 小 时 遥 另 一 种 控 释 片 具 有 立 即 释 放 和 延 长 释 放 的 两 个 特 点 袁 可 能 具 有 更 多 的 优 势 [18] 遥 随 访 中 需 判 断 激 素 替 代 治 疗 的 疗 效 并 个 体 化 地 调 整 剂 量 遥 当 使 用 上 述 药 物 或 用 其 他 非 生 理 性 糖 皮 质 激 素 制 剂 时 袁 缺 乏 可 靠 疗 效 评 价 指 标 袁 血 清 皮 质 醇 测 定 不 可 靠 袁 观 察 疗 效 的 指 标 只 能 是 症 状 和 体 征 遥 判 断 糖 皮 质 激 素 替 代 治 疗 是 否 适 当 袁 相 当 程 度 上 依 靠 患 者 的 症 状 和 体 征 袁 过 量 通 常 表 现 为 体 重 过 度 增 加 袁 而 剂 量 不 足 则 表 现 为 乏 力 袁 所 以 要 定 期 观 测 患 者 的 体 重 指 数 尧 腰 围 尧 血 压 尧 血 糖 及 血 电 解 质 情 况 遥 对 于 垂 体 瘤 腺 垂 体 功 能 低 下 的 患 者 袁 由 于 GH/ IGF 和 GTH 缺 乏 和 不 足 对 于 生 命 的 急 性 影 响 不 像 甲 状 腺 激 素 和 肾 上 腺 皮 质 激 素 那 么 大 袁 加 上 GH 治 疗 费 用 较 高 袁 临 床 上 常 常 忽 视 了 GH 激 素 缺 乏 的 治 疗 遥 目 前 临 床 上 亦 存 在 甲 状 腺 激 素 补 充 不 充 分 的 可 能 袁 很 多 是 甲 状 腺 替 代 剂 量 偏 低 遥 由 于 糖 皮 质 激 素 的 相 对 适 应 证 较 广 袁 故 其 临 床 应 用 的 随 意 性 较 大 袁 未 严 格 按 照 适 应 证 给 药 的 情 况 较 为 普 遍 袁 临 床 上 存 在 糖 皮 质 激 素 容 易 超 出 生 理 需 要 使 用 的 现 象 曰 同 时 患 者 又 有 在 应 激 时 糖 皮 质 激 素 补 充 不 足 的 可 能 遥 垂 体 瘤 还 存 在 术 后 残 留 和 复 发 的 可 能 遥 所 以 袁 对 患 者 的 健 康 教 育 和 长 期 规 范 的 随 访 尧 及 时 调 整 药 物 剂 量 以 及 多 学 科 的 合 作 非 常 重 要 遥 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [ 参 考 文 献 ] 惠 国 桢. 垂 体 瘤 [M]. 北 京 院 人 民 军 医 出 版 社 袁 211 院 143-144. Larsen PR 援 Williams textbook of Endocrinology 1th ed [M] 援 Saunders 袁 22 院 252-267. Fatemi N, Dusick JR, Mattozo C, et al. Pituitary hormonal loss and recovery after transsphenoidal adenomaremoval[j]. Neurosurgery, 28, 63:79-718. Ur E 袁 Serri O 袁 Legg K 袁 et a1 援 Canadian guidelines for the managenment of adult growth hormone deficiency[j] 援 Clin Invest Med 袁 26 袁 29(2) 院 83-9. 廖 二 元. 内 分 泌 代 谢 病 学 [M]. 北 京 院 人 民 卫 生 出 版 社 袁 212:352. Reimondo G, Bovio S, Allasino B, et al. Secondary hypoadrenalism[j]. Pituitary, 28, 11(2):147-154. Markkanen HM, Pekkarinen T, V 覿 lim 覿 ki MJ, et al. Comparison of two growth hormone stimulation tests and their cut 鄄 off limits in healthy adults at an outpatient clinic[j]. Growth Horm IGF Res, 213, 23(5):165-169. Kinoshita Y, Tominaga A, Usui S, et al. The arginine and GHRP 鄄 2 tests as alternatives to the insulin tolerance test for the diagnosis of adult GH deficiency in Japanese patients: a comparison[j]. Endocr J, 213, 6(1):97-15. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, et al. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline [J]. Clin Endocrinal Metab, 21, 96:1587 -
殷 琪 淇 袁 等. 垂 体 瘤 伴 腺 垂 体 功 能 减 退 诊 疗 进 展 235 [1] [11] [12] [13] [14] 169. 岑 晶 袁 顾 峰. 成 人 生 长 激 素 缺 乏 症 诊 断 与 治 疗 指 南 解 读 [J]. 中 国 实 用 内 科 杂 志,211,31(8):68-612. Balbach L, Wallaschofski H, V?lzke H, et al. Serum prolactin concentrations as risk factor of metabolic syndrome or type 2 diabetes [J]? BMC Endocr Disord, 213,13(12):1-8. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association [J]. Endocr Pract, 212,18(6): 988-128. Emerson CH. Diagnosis and treatment of hypothyroidism: rules, longstanding exceptions, and the emerging entity of thyroid hormone receptor alpha resistance [J]. Thyroid, 212,22(12):1197-1199. Klose M, Marina D, Hartoft 鄄 Nielsen ML, et al. Central [15] [16] [17] [18] hypothyroidism and its replacement have a significant influence on cardiovascular risk factors in adult hypopituitary patients 213,98(9):382-381. [J]. Clin Endocrinal Metab, 廖 二 元. 内 分 泌 代 谢 病 学 [M]. 北 京 院 人 民 卫 生 出 版 社 袁 212:861-862. Coursin DN, Wook KE. Corticosteroid supplementation for adrenal insufficiency[j]. JAMA, 22, 287(2): 236-24. Alonso N, Granada ML, Lucas A, et al. Evaluation of two replacement regiments in primary adrenal insufficiency patients. effect on clinical symptoms, health 鄄 related quality of life and biochemical parameter [J]. Endocrinal Invest, 24,27(5):449-454. Zhou J, Ruan L, Li H, et al. Addison 爷 disease with pituitary hyperplasia: a case report and review of the literature[j]. Endocrine, 29, 35 (3): 285-289. 国 外 文 摘 茁 鄄 Arrestin 1 and 2 and G protein 鄄 coupled receptor kinase 2 expression in pituitary adenomas: role in the regulation of response to somatostatin analogue treatment in patients with acromegaly. Endocrinology. 213 Dec;154(12):4715-25. doi: 1.121/en.213-1672. Epub 213 Oct 29. Gatto F, Feelders R, van der Pas R, Kros JM, Dogan F, van Koetsveld PM, van der Lelij AJ, Neggers SJ, Minuto F, de Herder W, Lamberts SW, Ferone D, Hofland LJ. Author information: Erasmus Medical Center, Room Ee 53b, Doctor Molewaterplein 5, 315 GE Rotterdam, The Netherlands. l.hofland@erasmusmc.nl. Recent in vitro studies highlighted G protein 鄄 coupled receptor kinase (GRK)2 and 茁 鄄 arrestins as important players in driving somatostatin receptor (SSTR) desensitization and trafficking. Our aim was to characterize GRK2 and 茁 鄄 arrestins expression in different pituitary adenomas and to investigate their potential role in the response to somatostatin analog (SSA) treatment in GH 鄄 secreting adenomas (GHomas). We evaluated mrna expression of multiple SSTRs, GRK2, 茁 鄄 arrestin 1, and 茁 鄄 arrestin 2 in 41 pituitary adenomas (31 GHomas, 6 nonfunctioning [NFPAs], and 4 prolactinomas [PRLomas]). Within the GHomas group, mrna data were correlated with the in vivo response to an acute octreotide test and with the GH 鄄 lowering effect of SSA in cultured primary cells. 茁 鄄 Arrestin 1 expression was low in all 3 adenoma histotypes. However, its expression was significantly lower in GHomas and PRLomas, compared with NFPAs (P <.1). GRK2 expression was higher in PRLomas and NFPAs compared with GHomas (P <.5). In the GHoma group, GRK2 expression was inversely correlated to 茁 鄄 arrestin 1 (P <.5) and positively correlated to 茁 鄄 arrestin 2 (P <.1). SSA treatment did not affect GRK2 and 茁 鄄 arrestin expression in GHomas or in cultured rat pituitary tumor GH3 cells. Noteworthy, 茁 鄄 arrestin 1 was significantly lower (P <.5) in tumors responsive to octreotide treatment in vitro, whereas GRK2 and SSTR subtype 2 were significantly higher (P <.5). Likewise, 茁 鄄 arrestin 1 levels were inversely correlated with the in vivo response to acute octreotide test (P =.1), whereas GRK2 and SSTR subtype 2 expression were positively correlated (P <.5). In conclusion, for the first time, we characterized GRK2, 茁 鄄 arrestin 1, and 茁 鄄 arrestin 2 expression in a representative number of pituitary adenomas. 茁 鄄 Arrestin 1 and GRK2 seem to have a role in modulating GH secretion during SSA treatment.