吸入制剂质量控制研究技术指导原则

指 导 原 则 编 号 : H G P H 9-1 吸 入 制 剂 质 量 控 制 研 究 技 术 指 导 原 则 二 〇 〇 七 年 九 月

目 录 一 概 述 2 二 吸 入 制 剂 的 分 类 3 三 质 量 控 制 研 究 3 ( 一 ) 吸 入 制 剂 质 量 控 制 的 主 要 指 标 和 参 数 3 ( 二 ) 气 雾 剂 4 ( 三 ) 喷 雾 剂 12 ( 四 ) 粉 雾 剂 14 四 需 要 关 注 的 几 个 问 题 19 五 参 考 文 献 22 六 附 录 24 七 著 者 24 1

吸 入 制 剂 质 量 控 制 研 究 技 术 指 导 原 则 一 概 述 吸 入 制 剂 系 指 通 过 特 定 的 装 置 将 药 物 以 雾 状 形 式 传 输 至 呼 吸 道 和 / 或 肺 部 以 发 挥 局 部 或 全 身 作 用 的 制 剂 与 普 通 口 服 制 剂 相 比, 吸 入 制 剂 的 药 物 可 直 接 达 到 吸 收 或 作 用 部 位, 吸 收 或 作 用 快, 可 避 免 肝 脏 首 过 效 应 减 少 用 药 剂 量 ; 而 与 注 射 制 剂 相 比, 可 提 高 患 者 依 从 性, 同 时 可 减 轻 或 避 免 部 分 药 物 不 良 反 应 因 而 近 年 来 越 来 越 为 药 物 研 发 者 所 关 注 吸 入 制 剂 在 制 剂 处 方 给 药 装 置 制 剂 工 艺 质 量 研 究 稳 定 性 研 究 等 方 面 均 有 其 特 殊 关 注 点, 可 对 吸 入 制 剂 的 质 量 可 控 性 安 全 性 与 有 效 性 产 生 至 关 重 要 的 影 响, 因 此 质 量 控 制 研 究 部 分 是 吸 入 制 剂 的 临 床 前 乃 至 临 床 研 究 重 点 之 一 本 指 导 原 则 是 在 参 考 国 内 外 相 关 指 导 原 则 和 文 献 的 基 础 上, 结 合 我 国 吸 入 制 剂 研 发 的 现 状, 通 过 分 析 质 量 控 制 研 究 与 安 全 有 效 性 和 质 量 可 控 性 之 间 的 内 在 关 系 而 制 定 的 旨 在 为 药 物 研 发 者 在 吸 入 制 剂 质 量 控 制 研 究 过 程 提 供 基 本 的 技 术 指 导, 也 力 求 使 药 物 研 发 者 和 评 价 者 对 药 物 评 价 过 程 中 需 要 关 注 的 问 题 达 成 共 识 本 指 导 原 则 所 讨 论 内 容 仅 限 于 经 口 腔 吸 入 制 剂 在 质 量 控 制 研 究 工 作 方 面 的 特 殊 研 究 内 容, 经 鼻 吸 入 制 剂 暂 不 纳 入 本 指 导 原 则 其 他 一 般 性 要 求 参 见 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 颁 布 的 相 关 指 导 原 则 由 于 新 制 剂 技 术 的 不 断 涌 现 以 及 临 床 上 的 特 殊 需 求, 在 吸 入 制 剂 研 发 过 程 中 会 遇 到 很 多 难 以 预 料 的 问 题, 因 此 本 指 导 原 则 只 是 一 个 一 般 性 原 则, 药 物 研 发 者 应 从 药 物 研 发 的 客 观 规 律 出 发, 具 体 问 题 具 体 分 析, 必 要 时 根 据 实 际 情 况 采 用 其 他 有 效 的 方 法 和 手 段 进 行 研 究 本 指 导 原 则 适 用 于 吸 入 制 剂 研 发 的 整 个 过 程 2

二 吸 入 制 剂 的 分 类 根 据 处 方 制 剂 工 艺 的 不 同, 吸 入 制 剂 表 现 出 多 种 制 剂 形 式, 目 前 国 内 外 有 多 种 剂 型 名 称 并 存, 相 互 之 间 既 有 交 叉 也 有 覆 盖, 不 利 于 药 物 研 发 和 评 价 为 此, 本 指 导 原 则 从 分 类 的 科 学 性 出 发, 同 时 参 考 国 内 外 指 导 原 则 和 相 关 文 献, 将 吸 入 制 剂 分 为 气 雾 剂 喷 雾 剂 和 粉 雾 剂, 以 便 有 针 对 性 地 提 出 各 自 的 质 量 控 制 要 求 需 要 说 明 的 是, 多 数 疾 病 均 需 定 量 给 药, 因 此 本 指 导 原 则 所 涉 及 内 容 均 以 定 量 吸 入 制 剂 为 对 象 气 雾 剂 系 指 将 含 药 溶 液 乳 状 液 或 混 悬 液 与 适 宜 的 抛 射 剂 共 同 分 装 于 具 有 特 制 阀 门 系 统 的 耐 压 容 器 中, 使 用 时 借 助 抛 射 剂 的 压 力 将 内 容 物 成 雾 状 喷 出, 吸 入 后 发 挥 局 部 或 全 身 治 疗 作 用 气 雾 剂 一 般 由 药 物 辅 料 耐 压 容 器 定 量 阀 门 系 统 和 喷 射 装 置 组 成 喷 雾 剂 系 指 含 药 溶 液 乳 状 液 或 混 悬 液 置 于 特 制 的 装 置, 使 用 时 借 助 适 当 的 雾 化 系 统 将 内 容 物 呈 雾 状 释 出, 用 于 患 者 吸 入 的 制 剂 喷 雾 剂 一 般 由 药 物 辅 料 容 器 雾 化 装 置 等 组 成 粉 雾 剂 系 指 将 微 粉 化 的 药 物 或 / 和 载 体 以 单 剂 量 或 多 剂 量 储 库 形 式, 采 用 特 制 的 干 粉 吸 入 装 置, 由 患 者 主 动 吸 入 雾 化 药 物 至 呼 吸 道 或 肺 部 的 制 剂 三 质 量 控 制 研 究 ( 一 ) 吸 入 制 剂 质 量 控 制 的 主 要 指 标 和 参 数 根 据 吸 入 制 剂 的 制 剂 特 点 以 及 临 床 应 用 特 点, 气 雾 剂 喷 雾 剂 和 粉 雾 剂 的 质 量 控 制 指 标 / 参 数 主 要 有 药 物 / 雾 滴 的 粒 度 和 粒 度 分 布 喷 射 模 式 每 揿 主 药 含 量 / 每 喷 主 药 含 量 / 每 吸 主 药 含 量 每 瓶 总 揿 次 / 每 瓶 总 喷 次 / 每 瓶 总 吸 次, 在 吸 入 制 剂 的 处 方 工 艺 研 究 质 量 研 究 和 稳 定 性 研 究 的 全 过 程 中 都 需 结 合 上 述 四 个 方 面 进 行 具 体 研 究 此 外, 3

各 具 体 剂 型 还 有 一 些 个 体 化 要 求, 如 单 剂 量 或 多 剂 量 的 粉 雾 剂 需 考 察 含 量 均 匀 度 和 排 空 率 ( 二 ) 气 雾 剂 1 处 方 基 本 组 成 气 雾 剂 按 照 处 方 组 成 可 分 为 : 溶 液 型 乳 剂 型 和 混 悬 型 气 雾 剂 根 据 处 方 中 辅 料 的 不 同, 大 致 可 分 为 四 种 :1) 药 物 抛 射 剂 系 统 ;2) 药 物 助 溶 剂 抛 射 剂 系 统 ;3) 药 物 表 面 活 性 剂 抛 射 剂 系 统 ;4) 药 物 表 面 活 性 剂 助 溶 剂 抛 射 剂 系 统 2 处 方 工 艺 研 究 气 雾 剂 处 方 工 艺 研 究 包 括 对 原 料 药 和 辅 料 的 考 察 处 方 的 设 计 和 优 化 工 艺 过 程 中 各 主 要 环 节 对 产 品 质 量 的 影 响 等 研 究 工 作 处 方 工 艺 研 究 与 气 雾 剂 的 质 量 研 究 稳 定 性 乃 至 安 全 性 和 有 效 性 密 切 相 关, 是 制 剂 质 量 研 究 的 基 础 2.1 原 料 药 主 药 的 理 化 性 质 对 制 剂 性 能 有 重 大 影 响, 因 此 首 先 应 对 其 有 清 晰 的 了 解 和 认 识 影 响 气 雾 剂 的 理 化 性 质 主 要 有 ph 值 pka 值 密 度 粒 度 分 布 粉 末 表 面 特 征 粉 末 形 状 晶 型 水 分 溶 解 度 溶 剂 化 / 或 水 合 状 态 等 对 于 混 悬 型 气 雾 剂, 可 能 因 药 物 在 粉 碎 或 贮 藏 条 件 下 发 生 转 晶 或 粒 径 发 生 变 化 而 影 响 疗 效 此 外, 也 应 考 察 原 料 药 的 残 留 溶 剂 杂 质 限 度 等 关 于 原 料 药 的 质 量 研 究 杂 质 检 查 以 及 残 留 溶 剂 检 查 详 见 有 关 指 导 原 则 2.2 辅 料 气 雾 剂 中 添 加 的 辅 料 均 应 对 呼 吸 道 粘 膜 和 纤 毛 无 刺 激 性 无 毒 性, 辅 料 的 选 择 以 及 具 体 用 量 应 在 处 方 筛 选 以 及 优 化 过 程 中 确 定, 但 以 尽 量 少 加 为 宜 4

2.2.1 抛 射 剂 抛 射 剂 系 气 雾 剂 中 的 驱 动 力 常 用 的 抛 射 剂 有 氢 氟 烷 烃 类 (HFA) 如 四 氟 乙 烷 (HFA134a) 和 七 氟 丙 烷 (HFA227) 在 处 方 中 常 见 一 种 或 几 种 抛 射 剂 联 合 使 用, 以 达 到 理 想 的 抛 射 动 力 和 稳 定 性 原 来 尚 有 氯 氟 烷 烃 类 (CFC 氟 里 昂 ) 抛 射 剂, 但 由 于 其 对 臭 氧 层 的 破 坏 和 对 环 境 的 影 响, 已 被 对 环 境 破 坏 作 用 小 的 氢 氟 烷 烃 所 取 代 2.2.2 其 它 辅 料 气 雾 剂 根 据 处 方 的 需 要, 通 常 还 添 加 助 溶 剂 表 面 活 性 剂 等 其 他 辅 料 在 处 方 研 究 时, 应 对 这 些 辅 料 的 种 类 和 用 量 进 行 筛 选 确 定, 以 排 除 对 药 品 质 量 的 影 响 如 处 方 中 加 入 过 量 的 吐 温 80 可 能 会 使 整 个 体 系 的 粘 度 增 加, 在 药 物 喷 射 过 程 中 可 能 由 于 粘 度 的 变 化 而 使 每 喷 主 药 含 量 不 均 匀 喷 出 药 物 的 粒 度 变 大 药 物 在 容 器 中 的 残 留 量 增 加 等 这 些 将 直 接 导 致 给 药 剂 量 的 不 准 确, 影 响 药 物 的 安 全 性 和 疗 效 2.3 原 辅 料 的 安 全 性 评 价 对 于 未 在 国 内 外 上 市 的 原 料 药 / 辅 料 或 改 变 给 药 途 径 的 原 料 药 / 辅 料, 以 及 用 量 超 过 常 规 限 度 的 辅 料, 在 用 于 吸 入 制 剂 前 应 进 行 吸 入 途 径 的 安 全 性 系 统 研 究, 不 能 简 单 以 其 他 给 药 途 径 的 安 全 性 资 料 作 为 代 替 例 如 可 采 用 合 适 的 细 胞 模 型, 通 过 观 察 细 胞 形 态 学 变 化 细 胞 完 整 性 和 细 胞 活 力 来 判 断 待 测 物 质 的 安 全 性 2.4 药 物 的 粒 度 及 微 粉 化 工 艺 根 据 呼 吸 道 生 理 结 构, 为 使 药 物 有 效 的 分 布 或 沉 积 在 治 疗 部 位, 药 物 的 粒 度 通 常 在 7μm 以 下 粒 度 过 大 ( 大 于 10μm) 或 过 小 ( 小 于 0.5μm) 可 能 会 使 药 物 不 能 有 效 沉 积, 疗 效 降 低 对 于 混 悬 型 气 雾 剂, 首 先 要 进 行 药 物 的 微 粉 化 处 理 对 于 混 悬 型 气 雾 剂, 在 处 方 筛 选 过 程 中, 要 求 将 药 物 粉 碎 在 7μm 以 下, 控 制 微 粉 化 药 物 的 粒 度 分 5

布, 求 出 d10,d50,d90 的 粒 度 分 布 数 据 常 用 的 微 粉 化 工 艺 有 研 磨 法 ( 球 磨 机 能 流 磨 ) 喷 雾 干 燥 法 以 及 结 晶 法 在 微 粉 化 工 艺 中, 对 微 粉 化 过 程 ( 饲 料 的 速 度 空 气 压 力 空 气 流 速 颗 粒 粉 碎 循 环 时 间 粉 末 的 粒 度 主 药 高 温 降 解 情 况 以 及 可 能 的 微 生 物 污 染 等 ) 应 该 进 行 系 统 的 研 究 ; 特 别 对 于 多 晶 型 的 药 物, 如 晶 型 对 药 物 的 疗 效 有 明 确 影 响, 则 在 使 用 研 磨 法 进 行 微 粉 化 处 理 时, 应 对 药 物 晶 型 的 变 化 进 行 详 细 的 考 察 和 研 究 在 利 用 喷 雾 干 燥 法 进 行 微 粉 化 处 理, 需 要 注 意 无 定 型 物 的 产 生, 同 时 对 于 此 过 程 可 能 产 生 的 水 分 或 其 他 有 机 溶 剂 也 需 要 在 处 方 筛 选 时 严 加 控 制 此 外, 也 应 对 微 粉 化 后 的 粉 末 的 粒 度 分 布 流 动 性 堆 密 度 表 面 电 荷 粉 末 表 面 的 形 态 等 粉 体 学 特 性 有 必 要 的 了 解 2.5 水 分 和 环 境 湿 度 的 控 制 处 方 中 的 水 分 含 量 较 高 可 能 对 气 雾 剂 性 能 ( 例 如 化 学 稳 定 性 物 理 稳 定 性 可 吸 入 性 ) 有 潜 在 影 响 产 品 中 水 分 的 来 源 主 要 有 :1) 原 料 和 辅 料 中 带 入 ;2) 生 产 环 境 引 入 ;3) 容 器 和 生 产 用 具 带 入 所 以 在 处 方 筛 选 过 程 中, 应 严 格 控 制 原 料 药 和 辅 料 的 水 分, 也 要 避 免 生 产 环 境 以 及 生 产 用 具 容 器 中 水 分 的 带 进, 以 最 大 限 度 地 避 免 水 分 带 来 的 影 响 2.6 药 物 的 聚 集 混 悬 型 气 雾 剂 的 处 方 筛 选 过 程 中 应 关 注 药 物 的 聚 集 和 微 晶 的 增 长 作 为 混 悬 液, 药 物 和 分 散 溶 媒 存 在 密 度 差, 必 然 会 在 一 定 时 间 内 造 成 聚 集 并 产 生 沉 降 如 果 这 种 沉 降 现 象 不 能 在 振 摇 条 件 下 分 散 均 匀, 势 必 严 重 影 响 药 品 的 使 用 2.7 抛 射 剂 配 比 如 果 单 一 抛 射 剂 不 能 满 足 临 床 使 用 要 求, 可 能 需 要 不 同 蒸 汽 压 的 6

抛 射 剂 混 合 使 用 当 两 种 抛 射 剂 混 合 使 用 时, 则 应 该 按 照 每 种 抛 射 剂 的 蒸 汽 压 以 及 所 占 的 摩 尔 分 数, 计 算 混 合 后 的 蒸 汽 压 通 过 调 节 抛 射 剂 的 比 例 以 达 到 适 宜 的 蒸 汽 压 2.8 灌 装 工 艺 灌 装 是 气 雾 剂 生 产 工 艺 的 重 要 步 骤, 灌 装 工 艺 的 不 同 直 接 影 响 产 品 的 质 量 常 用 的 灌 装 工 艺 有 一 步 冷 冻 灌 装 两 步 压 力 灌 装 一 步 压 力 灌 装 以 及 盖 下 灌 装 四 种 方 法, 每 一 种 灌 装 工 艺 都 应 该 结 合 具 体 的 处 方 进 行 考 虑 和 筛 选, 同 时 灌 装 前 应 去 除 溶 液 型 气 雾 剂 中 不 溶 性 微 粒 需 要 说 明 的 是, 由 于 气 雾 剂 在 使 用 和 贮 藏 条 件 下, 可 能 存 在 以 下 现 象 :1) 多 次 使 用 后, 部 分 药 液 由 于 抛 射 剂 的 压 力 降 低 而 残 留 在 容 器 中 ;2) 药 物 吸 附 在 容 器 壁 和 阀 门 系 统, 造 成 部 分 药 物 无 法 随 抛 射 剂 喷 出, 特 别 是 对 于 混 悬 型 气 雾 剂 这 种 现 象 较 易 产 生 ;3) 喷 射 出 的 药 液 附 着 在 喷 嘴, 没 有 完 全 被 患 者 吸 入 ;4) 由 于 阀 门 系 统 的 密 封 性 不 好, 导 致 抛 射 剂 在 贮 藏 条 件 下 的 泄 漏, 使 部 分 药 物 残 留 在 容 器 中 而 无 法 使 用 因 此 气 雾 剂 在 使 用 过 程 中, 可 能 导 致 实 际 喷 出 的 药 量 低 于 从 阀 门 系 统 给 出 的 剂 量 更 进 一 步 的, 当 药 物 喷 入 口 腔 时, 也 会 因 药 物 沉 积 于 口 腔 等 部 位 而 导 致 进 入 有 效 部 位 的 剂 量 进 一 步 降 低 基 于 此, 在 处 方 筛 选 和 研 究 时 应 该 综 合 质 量 研 究 以 及 临 床 研 究 的 结 果, 全 面 分 析 不 同 因 素 导 致 的 损 失, 适 当 增 加 装 量 2.9 其 他 应 对 气 雾 剂 的 生 产 过 程 中 的 装 量 差 异 含 量 水 分 杂 质 溶 液 型 气 雾 剂 的 渗 透 压 阀 门 系 统 的 测 定 密 封 性 等 进 行 在 线 控 制 通 过 关 键 工 艺 和 参 数 对 气 雾 剂 质 量 的 研 究, 建 立 合 理 的 工 艺 控 制 指 标, 这 为 保 证 产 品 质 量 的 一 致 性 以 及 良 好 的 重 现 性 提 供 数 据 支 持 相 应 要 求 可 参 见 化 学 药 物 制 剂 研 究 基 本 技 术 指 导 原 则 7

3 质 量 研 究 和 质 量 标 准 3.1 研 究 项 目 的 确 定 气 雾 剂 的 质 量 研 究 既 应 该 体 现 出 处 方 研 究 的 结 果, 又 能 为 制 备 工 艺 的 过 程 控 制 提 供 技 术 参 数, 同 时 又 应 该 反 映 出 产 品 的 内 在 质 量 并 为 制 定 质 量 标 准 提 供 依 据 在 开 始 进 行 临 床 研 究 和 治 疗 等 效 性 试 验 前, 对 气 雾 剂 的 质 量 情 况 应 当 有 全 面 和 清 晰 的 了 解 3.2 主 要 研 究 内 容 气 雾 剂 的 质 量 研 究 可 以 分 为 制 剂 内 容 物 特 性 研 究 和 与 特 制 的 装 置 相 关 的 研 究 两 部 分 制 剂 内 容 物 的 特 性 研 究 包 括 药 液 性 状 鉴 别 检 查 和 含 量 测 定, 相 关 要 求 可 参 照 相 关 技 术 指 导 原 则 进 行 以 下 列 出 气 雾 剂 的 质 量 研 究 关 键 项 目 3.2.1 最 低 装 量 气 雾 剂 在 制 备 过 程 中 应 该 对 产 品 的 最 低 装 量 进 行 在 线 检 查 和 验 证, 在 检 查 最 低 装 量 的 同 时, 气 雾 剂 的 含 量 均 匀 性 和 喷 出 后 的 药 物 粒 度 或 雾 滴 粒 度 也 应 该 符 合 要 求 3.2.2 泄 漏 率 泄 漏 率 是 体 现 气 雾 剂 密 封 性 的 重 要 指 标 泄 漏 率 对 每 揿 主 药 含 量 含 量 均 匀 性 喷 出 药 物 / 雾 滴 的 粒 径 密 切 相 关 泄 漏 率 是 稳 定 性 实 验 重 要 检 查 项 目 在 相 同 的 实 验 条 件 以 及 容 器 和 阀 门 系 统 一 定 的 情 况 下, 药 品 在 有 效 期 内 的 泄 漏 率 与 装 量 直 接 相 关 因 而 在 稳 定 性 实 验 中 检 查 药 品 的 泄 漏 率 非 常 必 要 泄 漏 率 的 具 体 测 定 方 法 以 及 评 判 标 准 可 以 参 考 现 行 版 中 国 药 典 的 有 关 内 容 3.2.3 每 揿 主 药 含 量 8

由 于 每 揿 主 药 含 量 是 处 方 因 素 的 综 合 体 现, 也 是 容 器 和 阀 门 系 统 质 量 的 体 现, 因 而 该 项 是 气 雾 剂 重 要 的 过 程 控 制 和 终 点 控 制 项 目 之 一 通 过 对 批 间 和 批 内 每 揿 主 药 含 量 的 测 定, 可 以 有 效 的 控 制 产 品 的 质 量, 保 证 临 床 给 药 的 一 致 性, 确 保 临 床 疗 效 每 揿 主 药 含 量 的 测 定 方 法 可 以 参 考 现 行 版 中 国 药 典 或 其 它 文 献 方 法 3.2.4 含 量 均 一 性 除 进 行 每 揿 主 药 含 量 检 查 外, 建 议 在 确 定 的 最 佳 检 查 条 件 下 进 行 含 量 均 一 性 (Spray Content Uniformity,SCU) 检 查, 评 估 同 一 容 器 初 始 和 后 期 多 揿 的 药 物 含 量 的 一 致 性, 及 容 器 之 间 和 批 次 之 间 的 均 一 性, 该 项 研 究 可 以 从 整 体 上 反 映 制 剂 处 方 生 产 工 艺 给 药 装 置 等 因 素 变 化 对 给 药 剂 量 的 影 响 每 揿 含 量 均 一 性 测 定 应 当 在 标 示 喷 次 的 初 始 和 终 末 检 查 3.2.5 每 瓶 总 揿 数 为 保 证 每 瓶 气 雾 剂 的 给 药 次 数 不 低 于 规 定 的 次 数, 需 要 进 行 每 瓶 总 揿 数 的 测 定 每 瓶 总 揿 数 与 每 揿 主 药 含 量 一 样, 也 是 气 雾 剂 重 要 的 检 查 和 控 制 项 目 影 响 每 瓶 总 揿 数 的 主 要 因 素 有 : 生 产 过 程 中 的 装 量 差 异 以 及 泄 漏 率 相 应 检 查 方 法 可 参 考 现 行 版 中 国 药 典 的 有 关 内 容 3.2.6 雾 滴 的 粒 度 或 粒 度 分 布 由 于 药 物 随 抛 射 剂 喷 出 后, 药 物 的 粒 度 除 与 处 方 因 素 ( 原 料 药 的 粒 度 分 布 水 分 粘 度 表 面 活 性 剂 的 使 用 抛 射 剂 等 ) 有 关 外, 阀 门 系 统 环 境 温 度 等 也 对 药 物 粒 度 具 有 较 大 影 响 因 此, 从 质 量 控 制 的 角 度 出 发, 气 雾 剂 喷 出 后 的 雾 滴 粒 度 以 及 粒 度 分 布 的 测 定 非 常 重 要 目 前 其 测 定 方 法 有 显 微 镜 测 定 法 撞 击 器 法 光 学 测 定 法 等 显 微 镜 测 定 方 法 简 单, 可 观 察 颗 粒 的 形 状 以 及 判 断 分 散 情 况, 有 些 显 微 镜 系 统 还 可 用 图 像 分 析 来 获 得 数 量 分 布 但 这 种 方 法 只 检 查 相 9

对 较 少 的 颗 粒, 有 可 能 采 样 不 具 有 代 表 性, 同 时 测 得 的 也 是 静 态 粒 径 撞 击 器 法 系 将 气 雾 剂 经 过 一 系 列 的 不 同 粒 径 过 滤 器 收 集 后 采 用 专 一 性 的 理 化 方 法 测 定 药 物 含 量, 根 据 每 一 级 的 相 应 粒 径 可 以 获 得 空 气 动 力 学 粒 度 直 径 分 布 本 法 获 得 的 药 物 分 布 数 值 不 受 颗 粒 中 辅 料 等 的 影 响, 重 现 性 和 稳 定 性 强, 是 目 前 用 于 评 价 吸 入 制 剂 的 较 好 方 法, 但 工 作 量 大 耗 费 时 间, 其 中 空 气 流 速 是 影 响 测 定 的 主 要 因 素 测 定 装 置 可 参 见 附 录 ( 一 ) 光 学 颗 粒 测 定 方 法 主 要 有 激 光 衍 射 测 定 法 和 激 光 飞 行 时 间 测 定 法, 可 以 作 为 气 雾 剂 空 气 动 力 学 粒 度 以 及 粒 度 分 布 研 究 的 方 法 由 于 不 同 气 雾 剂 在 给 药 设 计 和 操 作 模 式 上 可 能 存 在 很 大 差 别, 没 有 一 种 单 一 的 方 法 能 满 足 吸 入 制 剂 研 究 和 成 品 质 量 控 制 的 所 有 要 求 基 于 这 一 原 因, 在 吸 入 剂 研 究 过 程 中, 可 以 根 据 本 身 具 有 的 条 件 和 需 要, 选 择 合 适 的 粒 度 和 粒 度 分 布 测 定 方 法 粒 度 测 定 可 采 用 现 行 版 中 国 药 典 收 载 方 法 进 行 测 定, 以 控 制 最 终 质 量 3.2.7 药 物 在 装 置 中 的 残 留 由 于 药 物 随 抛 射 剂 喷 射 出 容 器 时, 可 能 在 阀 门 系 统 的 死 腔 沉 积 或 滞 留, 致 使 一 部 分 药 物 无 法 喷 出, 此 外 喷 出 的 药 物 可 能 因 为 喷 嘴 的 大 小 形 状 以 及 剂 型 因 素 ( 如 药 物 颗 粒 在 喷 嘴 处 聚 集, 较 大 的 颗 粒 镶 嵌 在 喷 嘴 处 颗 粒 之 间 的 静 电 作 用 等 ), 也 使 部 分 药 物 残 留 在 喷 嘴 处, 而 无 法 被 患 者 吸 入, 对 于 这 些 部 位 的 药 物 残 留, 应 该 在 处 方 筛 选 以 及 制 备 工 艺 中 检 查 测 定 通 过 试 验 可 以 确 切 了 解 药 物 每 喷 揿 出 量, 并 为 临 床 给 药 的 准 确 性 提 供 依 据 3.2.8 分 散 性 试 验 使 用 前 需 要 振 摇 的 混 悬 型 气 雾 剂 可 能 由 于 药 物 颗 粒 沉 降 而 聚 集 10

成 块, 故 需 进 行 分 散 性 试 验 同 时 对 处 方 中 可 能 存 在 的 表 面 活 性 剂 在 过 度 振 摇 可 能 发 泡 而 带 来 的 每 揿 主 药 含 量 的 不 准 确, 也 应 该 在 质 量 研 究 过 程 中 予 以 研 究 可 以 每 揿 主 药 含 量 以 及 药 物 / 雾 滴 的 粒 度 及 粒 度 分 布 喷 射 模 式 等 为 考 察 指 标 通 过 考 察, 既 应 能 够 确 认 通 过 合 适 的 振 摇, 药 物 是 否 可 以 重 新 分 散, 又 应 能 够 确 定 合 适 的 振 摇 方 式 3.2.9 喷 射 模 式 (Spray Pattern) 为 验 证 气 雾 剂 批 间 和 批 内 动 态 喷 射 状 态 的 一 致 性 或 均 匀 性, 还 可 在 条 件 允 许 的 前 提 下 对 气 雾 剂 的 喷 射 模 式 进 行 研 究 气 雾 剂 的 喷 射 模 式 除 与 阀 门 系 统 喷 口 的 大 小 形 状 有 关 外 与 抛 射 剂 的 蒸 汽 压 药 物 颗 粒 的 大 小 以 及 处 方 组 成 等 也 有 关 系 喷 射 模 式 试 验 可 以 通 过 以 下 几 个 技 术 参 数 评 估,1) 喷 嘴 到 靶 板 的 喷 射 距 离 ;2) 同 一 喷 射 模 式 下 的 喷 射 次 数 ;3) 靶 板 与 喷 嘴 的 相 对 位 置 和 方 向 ;4) 喷 雾 的 视 觉 体 现 测 定 装 置 可 参 见 附 录 ( 二 ) 3.2.10 低 温 条 件 下 的 质 量 研 究 由 于 抛 射 剂 的 蒸 汽 压 随 温 度 降 低 而 降 低, 而 溶 液 的 粘 度 则 随 着 温 度 的 降 低 而 增 加, 故 在 低 温 条 件 下, 对 气 雾 剂 各 检 查 项 目 均 有 一 定 的 影 响 为 保 证 气 雾 剂 在 不 同 温 度 条 件 下 的 使 用, 需 要 考 察 在 低 温 条 件 下 影 响 气 雾 剂 质 量 的 含 量 均 匀 性 每 揿 主 药 含 量 雾 滴 的 粒 度 及 粒 度 分 布 各 项 指 标, 了 解 低 温 条 件 对 使 用 的 影 响 3.3 质 量 标 准 项 目 的 选 择 和 设 定 质 量 标 准 项 目 的 选 择 和 设 定 需 结 合 制 剂 特 性 给 药 装 置 的 性 质 制 剂 工 艺 原 辅 料 特 性 等 因 素 综 合 进 行, 兼 顾 特 殊 和 一 般 性 研 究 项 目, 以 保 证 制 剂 质 量 稳 定, 给 药 剂 量 准 确 和 重 现 4 稳 定 性 研 究 作 为 气 雾 剂, 其 稳 定 性 研 究 设 计 要 点 试 验 方 法 以 及 数 据 分 析, 11

均 应 参 照 化 学 药 物 稳 定 性 研 究 技 术 指 导 原 则 的 要 求 执 行 但 也 应 该 从 气 雾 剂 的 剂 型 特 点, 对 稳 定 性 研 究 的 实 验 方 法 进 行 适 当 的 调 整 比 如, 气 雾 剂 除 了 进 行 加 速 试 验 和 长 期 试 验, 为 考 察 在 不 同 环 境 和 温 度 情 况 下 阀 门 系 统 的 密 封 性 以 及 对 产 品 关 键 检 查 项 目 ( 每 揿 主 药 含 量 雾 滴 的 粒 度 和 粒 度 分 布 喷 射 模 式 每 瓶 总 揿 数 微 生 物 限 度 等 ) 的 影 响, 需 要 进 行 样 品 的 低 温 试 验 和 温 度 循 环 试 验 通 过 上 述 实 验 可 以 为 气 雾 剂 的 临 床 使 用 提 供 信 息 此 外 对 于 混 悬 型 气 雾 剂, 由 于 药 物 的 沉 积, 可 能 在 不 同 放 置 状 态 对 气 雾 剂 的 质 量 产 生 影 响, 所 以 应 该 在 稳 定 性 研 究 实 验 考 察 不 同 放 置 状 态, 如 倒 立 侧 放 直 立 等 情 况 下 对 气 雾 剂 关 键 检 查 项 目 的 影 响 ( 三 ) 喷 雾 剂 1 处 方 组 成 喷 雾 剂 按 照 处 方 组 成 可 分 为 : 溶 液 型 乳 剂 型 和 混 悬 型 喷 雾 剂 的 处 方 组 成 与 气 雾 剂 比 较, 除 没 有 抛 射 剂 外, 其 它 组 成 基 本 一 致 喷 雾 剂 一 般 由 药 物 溶 剂 助 溶 剂 表 面 活 性 剂 组 成, 有 时 根 据 药 物 理 化 性 质 的 不 同 加 入 稳 定 剂 如 使 用 防 腐 剂, 应 关 注 其 对 安 全 性 的 影 响 2 处 方 工 艺 研 究 由 于 喷 雾 剂 的 处 方 组 成 与 气 雾 剂 相 比 除 没 有 抛 射 剂 外, 其 它 组 成 基 本 一 致, 故 有 关 原 料 药 辅 料 雾 滴 的 粒 度 和 粒 度 分 布 以 及 微 粉 化 工 艺 药 物 的 聚 集 灌 装 工 艺 以 及 其 他 方 面 均 参 见 气 雾 剂 有 关 内 容 3 质 量 研 究 和 质 量 标 准 3.1 研 究 项 目 的 确 定 喷 雾 剂 主 要 研 究 项 目 与 气 雾 剂 相 似, 可 以 参 照 气 雾 剂 相 关 章 节 进 行 研 究 但 由 于 喷 雾 剂 与 气 雾 剂 在 制 剂 特 性 辅 料 组 成 包 装 容 器 等 方 面 存 在 差 异, 研 究 项 目 的 选 择 还 需 考 虑 结 合 制 剂 特 点 进 行 12

在 开 始 进 行 临 床 研 究 和 治 疗 等 效 性 试 验 前, 对 喷 雾 剂 的 质 量 情 况 应 当 有 全 面 和 清 晰 的 了 解 3.2 主 要 研 究 内 容 喷 雾 剂 部 分 项 目 要 求 与 气 雾 剂 相 同, 但 也 有 其 关 键 研 究 项 目 3.2.1 每 喷 喷 量 及 每 喷 主 药 含 量 由 于 每 喷 喷 量 是 处 方 因 素 的 综 合 体 现, 也 是 容 器 和 阀 门 系 统 质 量 的 体 现, 因 而 该 项 是 喷 雾 剂 重 要 的 过 程 控 制 和 终 点 控 制 项 目 之 一 通 过 对 批 间 和 批 内 每 喷 喷 量 的 测 定, 为 处 方 筛 选 等 提 供 依 据, 同 时 保 证 临 床 给 药 的 一 致 性, 确 保 临 床 疗 效 每 喷 喷 量 的 测 定 方 法 可 以 参 考 现 行 版 中 国 药 典 或 其 它 文 献 方 法 除 另 有 规 定 外, 凡 测 定 每 喷 主 药 含 量 的 喷 雾 剂, 可 不 再 进 行 每 喷 喷 量 的 测 定 3.2.2 每 瓶 总 喷 次 为 保 证 每 瓶 喷 雾 剂 的 给 药 次 数 不 低 于 规 定 的 次 数, 需 要 进 行 每 瓶 总 喷 次 的 测 定 每 瓶 总 喷 次 与 每 喷 喷 量 一 样, 也 是 喷 雾 剂 重 要 的 检 查 和 控 制 项 目 相 应 检 查 方 法 可 参 考 现 行 版 中 国 药 典 的 有 关 内 容 每 瓶 总 喷 次 均 应 不 少 于 每 瓶 标 示 总 喷 次 3.2.3 失 重 检 查 吸 入 喷 雾 剂 放 置 过 程 中 的 密 闭 性, 包 括 采 用 不 同 放 置 方 式 ( 如 倒 置 斜 置 等 方 式 ) 下 的 密 闭 性 是 需 要 进 行 研 究 的 内 容, 可 通 过 失 重 检 查 进 行 评 估 与 气 雾 剂 和 粉 雾 剂 不 同, 一 些 吸 入 喷 雾 剂 可 以 选 择 半 透 性 容 器, 对 于 此 类 制 剂, 可 以 通 过 失 重 检 查 评 估 容 器 对 水 蒸 汽 的 透 过 作 用 和 外 层 容 器 的 保 护 作 用 还 可 进 一 步 判 断 蒸 发 失 重 引 起 含 量 增 加 和 降 解 作 用 引 起 含 量 下 降 等 对 测 定 的 影 响 需 注 意 对 研 究 数 据 的 积 累 和 汇 总 分 析 3.2.4 其 他 13

关 于 最 低 装 量 雾 滴 的 粒 度 及 粒 度 分 布 药 物 在 装 置 中 的 残 留 分 散 性 试 验 喷 射 模 式 低 温 条 件 下 的 质 量 研 究 等 参 见 气 雾 剂 相 关 内 容 ph 值 的 测 定 参 见 相 关 指 导 原 则 3.3 质 量 标 准 项 目 的 选 择 和 设 定 质 量 标 准 项 目 的 选 择 和 设 定 需 结 合 制 剂 特 性 给 药 装 置 的 性 质, 制 剂 工 艺 原 辅 料 特 性 等 因 素 综 合 进 行, 兼 顾 特 殊 和 一 般 性 研 究 项 目, 以 保 证 制 剂 质 量 稳 定, 给 药 剂 量 准 确 和 重 现 4 稳 定 性 试 验 喷 雾 剂 稳 定 性 研 究 基 本 原 则 和 方 法 总 体 上 可 参 照 气 雾 剂 相 关 内 容 需 要 注 意 的 是, 对 于 采 用 半 透 性 容 器 的 制 剂, 需 注 意 失 重 检 查, 加 速 试 验 可 在 40 ±2 /RH25% 以 下 进 行, 以 评 估 容 器 对 水 蒸 汽 的 传 递 性 质 及 外 层 容 器 的 保 护 作 用, 对 于 处 方 中 使 用 防 腐 剂 等 的, 需 在 试 验 中 注 意 对 其 含 量 的 检 查, 以 反 映 其 对 制 剂 稳 定 作 用 的 变 化 ( 四 ) 粉 雾 剂 1 处 方 基 本 组 成 粉 雾 剂 按 照 处 方 组 成 可 分 为 单 剂 量 型 ( 胶 囊 型 和 泡 囊 型 ) 和 多 剂 量 型 ( 储 库 型 ) 两 种 根 据 药 物 与 辅 料 的 组 成, 粉 雾 剂 的 处 方 一 般 可 分 为 :1) 仅 含 微 粉 化 药 物 的 粉 雾 剂 ;2) 药 物 加 适 量 的 辅 料, 如 润 滑 剂 和 助 流 剂, 以 改 善 粉 末 之 间 的 流 动 性 ;3) 一 定 比 例 的 药 物 和 载 体 均 匀 混 合 体 ;4) 药 物 适 当 的 润 滑 剂 助 流 剂 以 及 抗 静 电 剂 和 载 体 的 均 匀 混 合 体 2 处 方 工 艺 研 究 粉 雾 剂 的 处 方 应 主 要 针 对 影 响 粉 雾 剂 质 量 以 及 稳 定 性 的 因 素 加 以 研 究 虽 然 粉 雾 剂 的 处 方 较 简 单, 但 影 响 处 方 的 因 素 较 多 这 些 都 需 要 在 处 方 研 究 予 以 考 虑, 在 粉 雾 剂 的 处 方 研 究 中 主 要 考 虑 以 下 问 14

题 2.1 原 料 药 参 见 气 雾 剂 有 关 内 容 2.2 辅 料 2.2.1 载 体 粉 雾 剂 常 用 的 载 体 为 乳 糖, 乳 糖 作 为 口 服 级 药 用 辅 料 已 收 载 于 多 国 药 典, 但 作 为 粉 雾 剂 的 载 体, 除 符 合 药 典 标 准 外, 还 应 该 针 对 粉 雾 剂 的 剂 型 特 点 做 出 进 一 步 的 要 求 例 如, 表 面 光 滑 的 乳 糖 可 能 在 气 道 中 较 易 与 药 物 分 离 ; 不 同 形 态 的 乳 糖 和 无 定 形 态 的 乳 糖, 对 微 粉 的 吸 附 力 可 能 不 同, 就 可 能 导 致 粉 雾 剂 在 质 量 和 疗 效 上 的 差 异 ; 所 以 作 为 粉 雾 剂 的 载 体 的 乳 糖 除 需 要 满 足 药 典 的 要 求 外, 还 需 要 对 乳 糖 的 粉 体 学 特 点 如 形 态 粒 度 堆 密 度 流 动 性 等 进 行 研 究 甘 露 醇 氨 基 酸 和 磷 酯 等 也 可 以 作 为 粉 雾 剂 的 载 体 对 于 采 用 其 它 载 体 的 粉 雾 剂, 在 处 方 筛 选 前 需 要 明 确 这 种 载 体 是 否 可 用 于 吸 入 给 药 途 径, 同 时 还 应 该 关 注 所 选 用 的 载 体 的 安 全 性 2.2.2 其 它 辅 料 粉 雾 剂 除 了 加 入 一 定 量 的 载 体 外, 有 时 为 了 改 善 粉 末 的 粉 体 学 特 性 改 善 载 体 的 表 面 性 质 以 及 抗 静 电 性 能, 以 便 得 到 流 动 性 更 好 粒 度 分 布 更 均 匀 的 粉 末, 常 在 处 方 中 加 入 一 定 量 的 润 滑 剂 助 流 剂 以 及 抗 静 电 剂 等 上 述 辅 料 也 通 过 试 验 或 文 献 确 认 其 可 用 于 吸 入 给 药 途 径 对 于 国 内 外 均 未 见 在 吸 入 制 剂 使 用 的 辅 料, 需 要 提 供 相 应 的 安 全 性 数 据 2.3 药 物 和 辅 料 的 微 粉 化 2.3.1 微 粉 化 工 艺 和 粉 体 学 测 定 微 粉 化 工 艺 参 见 气 雾 剂 有 关 内 容 15

在 获 得 微 粉 化 产 物 后, 由 于 药 物 的 微 粉 化 粉 末 之 间 粉 末 与 辅 料 以 及 与 容 器 系 统 之 间 复 杂 的 相 互 作 用 可 能 直 接 关 系 到 产 品 的 质 量 甚 至 安 全 性 和 有 效 性, 故 需 对 微 粉 化 处 理 后 药 物 的 粉 体 学 特 性 进 行 研 究 测 定 粉 体 学 参 数 一 般 包 括 :1) 粉 体 的 粒 径 以 及 分 布 测 定 2) 充 填 粉 体 临 界 相 对 湿 度 的 测 定 药 物 在 进 行 微 粉 化 处 理 后, 由 于 比 表 面 积 的 增 大, 吸 湿 性 可 能 明 显 发 生 变 化, 而 水 分 又 是 粉 雾 剂 严 格 控 制 的 检 查 项 目, 所 以 应 该 测 定 微 粉 化 药 物 的 临 界 相 对 湿 度 ( Critical Relative Humidity,CRH) 此 外, 如 有 试 验 条 件, 可 进 行 :1) 堆 密 度 和 孔 隙 率 孔 隙 率 是 指 基 体 中 形 成 的 空 隙 体 积 占 总 体 积 的 比 率 药 物 进 行 微 粉 化 处 理 后, 其 堆 密 度 孔 隙 率 均 发 生 较 大 的 变 化, 可 能 造 成 药 物 与 辅 料 的 密 度 差, 造 成 混 合 均 匀 性 上 的 困 难 所 以 微 粉 化 的 药 物 应 该 进 行 堆 密 度 和 孔 隙 率 测 定 2) 制 剂 粉 体 流 动 性 测 定 在 重 力 范 德 华 力 静 电 作 用 及 毛 细 作 用 力 的 影 响 下, 粉 雾 剂 内 的 不 同 粉 末 会 表 现 出 不 同 的 流 体 动 力 学 性 质, 可 通 过 休 止 角 确 定 ;3) 粉 体 荷 电 性 的 测 定 不 同 的 微 粉 化 处 理 方 法 可 能 得 到 不 同 电 荷 的 粉 末, 而 静 电 作 用 对 主 药 颗 粒 辅 料 颗 粒 以 及 容 器 内 表 面 间 的 吸 引 和 附 着 有 重 要 影 响, 所 以 可 对 粉 体 的 表 面 电 荷 进 行 测 定, 可 通 过 测 定 表 面 电 位 的 方 法 确 定 ;4) 粉 体 的 比 表 面 积 药 物 经 过 微 粉 化 处 理 后, 由 于 其 比 表 面 积 增 大, 存 在 较 大 的 表 面 自 由 能, 其 吸 附 性 会 有 明 显 的 变 化, 从 而 对 粉 雾 剂 的 质 量 产 生 较 明 显 的 影 响, 故 可 对 比 表 面 积 进 行 测 定 2.3.2 载 体 和 辅 料 的 粉 碎 改 善 粉 末 流 动 性 最 常 用 的 方 法 就 是 加 入 一 些 粒 径 较 大 的 颗 粒 作 为 载 体 或 辅 料 不 同 粒 度 的 载 体 对 微 粉 化 药 物 的 吸 附 力 不 同 太 细 的 载 体 或 辅 料 与 微 粉 化 的 药 物 吸 附 力 过 强, 并 且 可 能 进 入 肺 部, 导 致 安 16

全 性 隐 患, 所 以 载 体 和 辅 料 的 粉 碎 粒 度 需 要 进 行 筛 选, 以 满 足 粉 末 流 动 性 和 给 药 剂 量 均 匀 性 的 要 求 2.4 药 物 与 载 体 的 比 例 对 于 在 处 方 中 加 入 载 体 的 粉 雾 剂, 需 要 在 处 方 工 艺 筛 选 中 考 察 药 物 与 载 体 的 不 同 比 例 对 有 效 部 位 沉 积 量 的 影 响 2.5 药 物 与 载 体 的 混 合 方 式 不 同 的 混 合 方 式 对 粉 雾 剂 有 效 部 位 沉 积 率 有 影 响 所 以 在 处 方 工 艺 筛 选 中 应 注 意 混 合 方 式 和 混 合 时 间 对 产 品 质 量 的 影 响 2.6 水 分 和 环 境 湿 度 的 控 制 水 分 对 粉 雾 剂 的 质 量 具 有 较 大 的 影 响, 水 分 含 量 较 高 直 接 导 致 粉 体 的 流 动 性 降 低, 粒 度 增 大, 影 响 产 品 的 质 量 所 以 在 处 方 筛 选 过 程 中, 应 保 证 原 料 药 的 水 分 保 持 一 定, 对 微 粉 化 的 药 物 及 辅 料 的 水 分 进 行 检 查 同 时 在 混 合 和 灌 装 过 程 中, 应 控 制 生 产 环 境 的 相 对 湿 度, 是 环 境 湿 度 低 于 药 物 和 辅 料 的 临 界 相 对 湿 度 对 于 易 吸 湿 的 成 分, 应 采 用 一 定 的 措 施 保 持 其 干 燥 2.7 其 它 参 见 气 雾 剂 有 关 内 容 3 质 量 研 究 和 质 量 标 准 3.1 研 究 项 目 的 确 定 粉 雾 剂 部 分 研 究 项 目 与 气 雾 剂 相 似, 可 以 参 照 气 雾 剂 相 关 章 节 进 行 研 究 但 由 于 粉 雾 剂 与 气 雾 剂 在 制 剂 特 性 辅 料 组 成 包 装 容 器 等 方 面 存 在 差 异, 研 究 项 目 的 选 择 还 需 考 虑 结 合 制 剂 特 点 进 行 在 开 始 进 行 临 床 研 究 和 治 疗 等 效 性 试 验 前, 对 粉 雾 剂 的 质 量 情 况 应 当 有 全 面 和 清 晰 的 了 解 3.2 主 要 研 究 内 容 17

粉 雾 剂 的 质 量 研 究 可 以 分 为 制 剂 内 容 物 特 性 研 究 和 与 特 制 的 装 置 相 关 的 研 究 两 部 分 制 剂 内 容 物 的 特 性 研 究 包 括 粉 体 性 状 鉴 别 检 查 和 含 量 测 定 等, 相 关 要 求 可 参 照 相 关 技 术 指 导 原 则 进 行, 以 下 列 出 粉 雾 剂 的 质 量 研 究 特 殊 项 目 3.2.1 每 吸 主 药 含 量 ( 储 库 型 ) 由 于 每 吸 主 药 含 量 是 处 方 因 素 的 综 合 体 现, 也 是 容 器 和 阀 门 系 统 质 量 的 体 现, 因 而 该 项 是 粉 雾 剂 重 要 的 过 程 控 制 和 终 点 控 制 项 目 之 一 通 过 对 批 间 和 批 内 每 吸 主 药 含 量 的 测 定, 可 以 有 效 的 控 制 产 品 的 质 量, 保 证 临 床 给 药 的 一 致 性, 确 保 临 床 疗 效 每 吸 主 药 含 量 的 测 定 方 法 可 以 参 考 现 行 版 中 国 药 典 或 其 它 文 献 方 法 3.2.2 每 瓶 总 吸 次 ( 储 库 型 ) 为 保 证 每 瓶 粉 雾 剂 的 给 药 次 数 不 低 于 规 定 的 次 数, 需 要 进 行 每 瓶 总 吸 次 的 测 定 每 瓶 总 吸 次 与 每 吸 主 药 含 量 一 样, 也 是 粉 雾 剂 重 要 的 检 查 和 控 制 项 目, 相 应 检 查 方 法 可 参 考 现 行 版 中 国 药 典 的 有 关 内 容 每 瓶 总 吸 次 均 应 不 少 于 每 瓶 标 示 总 吸 次 3.2.3 含 量 均 匀 性 ( 胶 囊 型 和 泡 囊 型 ) 对 于 单 剂 量 给 药 的 胶 囊 型 和 泡 囊 型 粉 雾 剂, 为 了 保 证 每 一 剂 量 给 药 的 准 确 性, 应 进 行 含 量 均 匀 性 检 查, 相 应 检 查 方 法 可 参 考 现 行 版 中 国 药 典 的 有 关 内 容 3.2.4 排 空 率 对 于 单 剂 量 给 药 的 胶 囊 型 和 泡 囊 型 粉 雾 剂, 为 了 保 证 每 一 剂 量 给 药 的 准 确 性, 应 进 行 排 空 率 检 查, 相 应 检 查 方 法 可 参 考 现 行 版 中 国 药 典 的 有 关 内 容 3.2.5 水 分 18

水 分 对 粉 雾 剂 的 粒 径 分 布 雾 化 程 度 含 量 均 匀 度 结 晶 度 稳 定 性 及 微 生 物 污 染 等 方 面 均 有 显 著 影 响, 因 此 应 对 粉 雾 剂 的 水 分 进 行 严 格 控 制, 相 应 检 查 方 法 可 参 考 现 行 版 中 国 药 典 的 有 关 内 容 3.2.6 其 它 关 于 粉 末 的 粒 度 及 粒 度 分 布 药 物 在 装 置 中 的 残 留 等 参 见 气 雾 剂 有 关 内 容 3.3 质 量 标 准 项 目 的 选 择 和 设 定 质 量 标 准 项 目 的 选 择 和 设 定 需 结 合 制 剂 特 性 给 药 装 置 的 性 质, 制 剂 工 艺 原 辅 料 特 性 等 因 素 综 合 进 行, 兼 顾 专 属 性 和 一 般 性 研 究 项 目, 以 保 证 制 剂 质 量 稳 定, 给 药 剂 量 准 确 和 重 现 4 稳 定 性 试 验 粉 雾 剂 稳 定 性 研 究 基 本 原 则 和 方 法 总 体 上 可 参 照 气 雾 剂 相 关 内 容 对 于 胶 囊 型 粉 雾 剂, 应 关 注 囊 壳 吸 水 对 制 剂 性 能 的 影 响 ; 对 于 多 剂 量 贮 库 型 粉 雾 剂, 建 议 另 外 在 除 去 装 置 瓶 盖 的 条 件 下 进 行 湿 度 影 响 试 验, 以 考 察 在 患 者 使 用 不 当 时 制 剂 对 水 分 的 敏 感 性 对 于 采 用 半 透 性 容 器 的 制 剂, 需 注 意 药 物 吸 湿, 加 速 试 验 可 在 40 ±2 /RH75% 进 行, 以 评 估 容 器 对 水 蒸 汽 的 传 递 性 质 以 及 外 层 容 器 的 保 护 作 用 四 需 要 关 注 的 几 个 问 题 吸 入 制 剂 需 借 助 特 殊 装 置 通 过 使 用 者 主 动 呼 吸 后 进 入 体 内 发 挥 药 效, 因 此 需 要 特 别 关 注 吸 入 制 剂 的 容 器 系 统 以 及 患 者 的 具 体 情 况 对 质 量 控 制 方 面 的 影 响 ; 同 时, 产 品 变 更 与 质 量 控 制 研 究 之 间 的 关 系 也 需 要 明 确 ( 一 ) 直 接 接 触 药 品 的 容 器 系 统 的 一 般 考 虑 吸 入 制 剂 的 容 器 系 统 各 组 成 部 件 均 应 采 用 无 毒 无 刺 激 性 性 质 19

稳 定 与 药 物 不 起 相 互 作 用 的 材 料 制 备 作 为 直 接 接 触 药 品 的 包 装 材 料, 吸 入 制 剂 的 容 器 系 统 有 别 于 其 它 剂 型, 其 容 器 系 统 既 作 为 吸 入 制 剂 的 承 载 体, 又 可 控 制 药 物 定 量 进 入 体 内 发 挥 药 效, 因 此 它 对 吸 入 制 剂 的 质 量 以 及 产 品 的 安 全 有 效 性 起 着 决 定 性 作 用 吸 入 制 剂 所 采 用 的 容 器 系 统 应 当 可 以 不 连 续 精 确 地 释 放 一 定 状 态 的 小 剂 量 药 物 成 分 吸 入 制 剂 的 给 药 剂 量 依 赖 于 所 用 装 置 包 括 阀 门 系 统 喷 嘴 泵 等 的 设 计 性 能 和 重 现 性, 在 确 定 采 用 何 种 装 置 前, 对 装 置 的 外 观 材 料 各 项 性 能 指 标 等 需 要 有 全 面 的 了 解, 同 时 根 据 药 物 组 方 的 特 性 如 处 方 与 容 器 系 统 的 相 容 性 黏 度 密 度 表 面 张 力 流 变 学 特 性 等 选 择 合 适 的 装 置, 以 保 证 给 药 剂 量 的 准 确 性 能 够 防 止 患 者 按 说 明 书 使 用 时 给 药 剂 量 出 现 偏 差, 满 足 治 疗 的 需 求 此 外, 为 了 用 药 安 全, 对 于 容 器 系 统 中 可 能 在 生 产 贮 藏 过 程 中 出 现 浸 出 物 的, 应 考 虑 对 浸 出 物 进 行 研 究 这 项 研 究 可 以 通 过 在 稳 定 性 研 究 的 加 速 试 验 和 留 样 试 验 的 有 代 表 性 的 时 间 点 或 末 期 测 定 药 物 或 空 白 对 照 中 的 浸 出 物 达 稳 态 水 平 来 进 行 分 析 如 果 研 究 结 果 提 示 有 浸 出 物, 应 进 行 进 一 步 的 毒 理 学 研 究, 确 认 浸 出 物 水 平 符 合 安 全 性 要 求 对 于 带 有 可 替 换 容 器 且 依 靠 装 置 计 量 的 产 品, 整 套 容 器 系 统 只 能 和 已 经 经 过 研 究 的 药 物 组 方 配 合 使 用, 而 不 能 和 其 他 的 未 经 过 研 究 的 药 物 组 方 配 合 使 用, 即 采 用 何 种 容 器 系 统 与 药 物 及 其 处 方 密 切 相 关 对 于 多 剂 量 给 药 的 产 品, 建 议 使 用 可 调 的 活 动 计 量 装 置 以 提 高 病 患 的 适 应 性 必 要 时, 建 议 采 用 带 用 防 止 无 意 识 的 偶 然 的 多 次 给 药 和 连 续 吸 入 作 用 的 安 全 性 装 置 如 容 器 系 统 需 反 复 多 次 使 用, 则 建 议 建 立 各 项 性 能 参 数 的 控 制 标 准 这 项 研 究 既 可 以 用 于 在 容 器 系 统 使 用 的 全 过 程 中 控 制 该 装 置 的 质 20

量, 也 可 以 用 于 决 定 更 换 容 器 系 统 的 时 间 间 隔 ( 二 ) 患 者 的 具 体 情 况 吸 入 制 剂 的 临 床 治 疗 效 果 不 仅 仅 与 制 剂 本 身 有 关, 也 与 使 用 者 的 主 动 呼 吸 情 况, 如 使 用 者 的 性 别 年 龄 病 理 状 况 呼 吸 的 深 度 力 度 速 度 持 续 时 间 等 密 切 相 关 因 此 必 要 时 需 要 通 过 考 察 使 用 者 的 呼 吸 情 况 对 给 药 剂 量 和 临 床 疗 效 的 影 响, 以 决 定 是 否 需 采 用 相 应 的 措 施 保 证 给 药 的 准 确 性 吸 入 制 剂 的 给 药 情 况 与 使 用 者 对 装 置 的 操 作 情 况, 如 使 用 者 嘴 部 与 装 置 的 接 触 情 况 ( 包 括 使 用 时 嘴 部 与 装 置 的 闭 合 情 况 或 者 装 置 深 入 嘴 部 的 情 况 ) 使 用 者 的 呼 吸 与 装 置 操 作 的 协 调 一 致 性 使 用 者 对 装 置 的 操 作 正 确 与 否 等 密 切 相 关 需 要 保 证 所 用 使 用 者 都 具 有 正 确 操 作 装 置 的 能 力 如 果 必 要, 需 要 通 过 专 门 的 训 练 以 保 证 使 用 者 能 够 正 确 操 作 装 置 此 外 应 结 合 患 者 使 用 情 况 对 于 容 器 性 能 是 否 产 生 影 响 加 以 考 虑, 需 要 通 过 合 适 的 试 验 来 进 行 验 证 可 以 通 过 对 临 床 研 究 中 使 用 的 装 置 在 使 用 后 再 次 测 定 相 关 的 各 项 性 能 参 数, 比 如 每 揿 主 药 含 量 / 每 喷 主 药 含 量 / 每 吸 主 药 含 量 粒 度 分 布 水 分 微 生 物 限 度 等 进 行 考 察 ( 三 ) 产 品 变 更 与 质 量 控 制 研 究 的 关 系 吸 入 制 剂 产 品 在 获 得 上 市 许 可 后, 仍 有 多 种 可 能 需 进 行 多 方 面 的 变 更 研 发 者 应 判 断 变 更 的 程 度, 制 定 相 应 的 研 究 方 案, 并 通 过 试 验 结 果 进 行 调 整 如 已 上 市 吸 入 制 剂 变 更 抛 射 剂, 从 CFC 变 更 为 HFA, 为 保 持 气 雾 剂 的 临 床 分 散 度 的 一 致 性, 应 通 过 变 更 前 后 的 产 品 进 行 全 面 的 质 量 对 比 研 究, 根 据 蒸 汽 压 等 指 标 进 行 筛 选, 选 择 一 种 或 几 种 抛 射 剂 联 合 使 用, 以 达 到 与 原 产 品 一 致 的 抛 射 动 力 和 稳 定 性, 从 质 量 的 角 度 尽 可 能 保 证 变 更 前 后 产 品 安 全 有 效 性 方 面 的 一 致 但 应 当 指 出, 21

变 更 前 后 样 品 质 量 的 等 同, 并 不 能 完 全 说 明 二 者 在 有 效 性 和 安 全 性 方 面 可 以 相 互 替 代 还 应 针 对 药 品 的 特 点 进 行 具 体 分 析, 必 要 时 采 用 临 床 研 究 来 进 一 步 确 认 变 更 的 合 理 性 五 参 考 文 献 1. EMEA Note for Guidance on Requirements for Pharmaceutical Documentation for Pressurized Metered Dose Inhalation Products, Mar. 2002 2. EMEA Note for Guidance on Dry Powder Inhalers, June 1998 3. EMEA Concept Paper on The Development of A Committee For Propriety Medicinal Products (CPMP) Note For Guidance On Requirements For Pharmaceutical Documentation For Metered Dose Inhalers, Nov. 1999 4. EMEA Guideline for PMS Studies for Metered Dose Inhalers with New Propellants 5. EMEA Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) Concept Paper on 1. The Revision of the CPMP Notes for Guidance on Dry Powder Inhalers and Pressurized Metered Dose Inhalers; 2. The Development of A CPMP Guideline on Nasal Products, Products for Nebulization, and Hand-Held Nebulizer Products, Apr. 2004 6. EMEA Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products, Feb. 2005 7. EMEA Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation and Nasal Products, Feb. 2005 22

8. EMEA Guideline for PMS Studies for Metered Dose Inhalers with New Propellants 9. FDA Guidance for Industry Sterility Requirement for Aqueous Based Drug Products for Oral Inhalation Small Entity Compliance Guide, Nov. 2001 10. FDA Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics, May 1999 11. FDA Guidance for Industry Inhalation Drug Products Packaged in Semi-permeable Container Closure Systems, July 2002 12. FDA Guidance for Industry Changes to an Approved NDA or ANDA, Nov. 1999 13. FDA Guidance for Industry Integration of Dose- Counting Mechanisms into MDI Drug Products, March 2003 14. FDA Guidance for Industry Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, And Spray Drug Products Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, July 2002 15. FDA Guidance for Industry Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products, October 1998 16 中 国 药 典 2005 年 版 二 部 17 欧 洲 药 典 第 四 版 18 美 国 药 典 28 版 六 附 录 ( 一 ) 撞 击 分 级 取 样 器 23

撞 击 分 级 取 样 器 是 测 定 动 态 雾 滴 粒 度 的 有 效 实 验 方 法 该 装 置 依 据 空 气 动 力 学 原 理, 可 以 将 抛 物 内 射 出 的 药 物 颗 粒 或 雾 滴 分 级 截 留 在 不 同 的 取 样 器 中 并 收 集, 通 过 测 定 不 同 分 馏 器 中 的 药 物 粒 度, 可 以 比 较 全 面 的 了 解 药 物 的 动 态 粒 度 分 布, 尤 其 适 合 测 定 粒 度 小 的 部 分 的 空 气 动 力 学 颗 粒 直 径 分 布 为 了 保 证 测 定 的 准 确 性 并 具 有 较 好 的 重 现 性, 在 使 用 多 级 撞 击 分 级 取 样 器 测 定 粒 度 分 布 时, 需 要 对 撞 击 器 的 气 流 速 度 测 定 持 续 时 间 膨 胀 室 的 形 状 以 及 容 积 等 进 行 校 对, 确 定 操 作 步 骤 附 属 设 备 此 外, 测 定 过 程 环 境 湿 度 和 温 度 对 测 定 的 结 果 也 有 影 响 ( 二 ) 喷 雾 几 何 学 (Plume Geometry) 喷 雾 几 何 学 研 究 是 评 价 喷 射 模 式 的 一 种 可 行 方 式, 可 以 通 过 高 速 照 相 摄 影 等 特 定 技 术 进 行 分 析, 观 察 气 雾 剂 喷 出 的 药 物 / 雾 滴 形 成 的 喷 雾 形 状 和 其 随 时 间 的 变 化 由 于 喷 雾 几 何 法 不 能 区 分 气 雾 剂 喷 出 的 具 体 成 份, 也 不 能 反 映 雾 滴 中 药 物 的 密 度 分 布 情 况, 只 是 整 体 上 反 应 气 雾 剂 喷 射 模 式, 可 部 分 作 为 吸 入 制 剂 药 物 / 雾 滴 分 布 研 究 的 补 充 同 时, 该 项 研 究 有 助 于 更 好 地 反 映 不 同 产 品 间 或 产 品 变 更 前 后 的 药 物 / 雾 滴 分 布 情 况, 降 低 后 续 研 究 工 作 的 风 险 七 著 者 吸 入 制 剂 质 量 控 制 研 究 技 术 指 导 原 则 课 题 研 究 组 24