60 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 1 期 2014 年 1 月 骨 髓 是 人 体 主 要 的 造 血 器 官, 由 造 血 细 胞 和 造 血 微 环 境 两 部 分 组 成 ; 造 血 细 胞 又 包 括 造 血 干 细 胞 (hematopoie

现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 1 期 2014 年 1 月 59 重 组 人 血 小 板 生 成 素 联 合 白 介 素 -11 衍 生 物 治 疗 化 疗 所 致 血 小 板 减 少 症 的 临 床 观 察 * 周 然, 王 峰, 曹 蕾, 庞 丽 娜, 樊 青 霞 郑 州 大 学 第 一 附 属 医 院 肿 瘤 科, 河 南 郑 州 450052 摘 要 : 目 的 研 究 重 组 人 血 小 板 生 成 素 (rhtpo) 联 合 白 介 素 -11 衍 生 物 (rhil-11ala 10 ) 治 疗 化 疗 所 致 血 小 板 减 少 症 的 临 床 疗 效 和 安 全 性 方 法 选 取 郑 州 大 学 第 一 附 属 医 院 2012 年 6 月 2013 年 6 月 接 受 化 疗 期 间 出 现 血 小 板 (Plt) 50 10 9 /L 的 实 体 瘤 患 者 32 例, 采 用 自 身 交 叉 对 照 试 验 的 方 法 将 患 者 随 机 分 为 AB BA 两 组, 每 组 均 接 受 两 阶 段 治 疗 A 疗 程 为 化 疗 结 束 后 12~24 h 皮 下 注 射 rhtpo 1.5 10 4 U/ 次,1 次 /d, 连 续 给 药 2 d 后 换 用 rhil-11ala 10 皮 下 注 射,1.5 mg/ 次,1 次 /d;b 疗 程 为 化 疗 结 束 后 12~24 h 单 用 rhil-11ala 10 皮 下 注 射 1.5 mg/ 次,1 次 /d AB 组 第 一 阶 段 为 A 疗 程, 第 二 阶 段 为 B 疗 程, BA 组 恰 好 相 反 A B 疗 程 的 治 疗 过 程 中 当 Plt 的 绝 对 值 升 高 50 10 9 /L, 或 Plt 100 10 9 /L, 或 用 药 达 14 d 即 可 停 药 监 测 所 有 患 者 血 小 板 生 长 情 况 和 不 良 反 应 结 果 联 合 用 药 与 单 一 用 药 相 比, 化 疗 后 血 小 板 下 降 的 最 低 值 平 均 升 高 5 10 9 /L, 血 小 板 恢 复 的 最 高 值 平 均 升 高 78 10 9 /L, 持 续 用 药 的 天 数 平 均 缩 短 了 3.7 d, 且 不 良 反 应 发 生 率 低 结 论 联 合 应 用 rhtpo 和 rhil-11ala 10 治 疗 化 疗 后 血 小 板 减 少 症 的 临 床 效 果 更 优, 更 经 济, 更 安 全 关 键 词 : 重 组 人 血 小 板 生 成 素 (rhtpo); 重 组 人 白 介 素 -11 衍 生 物 (rhil-11ala 10 ); 血 小 板 减 少 中 图 分 类 号 :R973 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 :1674-5515(2014)01-0059 - 05 DOI:10.7501/j.issn.1674-5515.2014.01.014 Clinical observation of recombinant human thrombopoietin combined with recombinant human interleukin-11 derivative in treatment of thrombocytopenia induced by chemotherapy ZHOU Ran, WANG Feng, CAO Lei, PANG Li-na, FAN Qing-xia Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China Abstract: Objective To observe the efficacy and adverse reactions of recombinant human thrombopoietin (TPO) combined with recombinant human interleukin-11 derivative (rhil-11ala 10 ) in treatment of thrombocytopenia induced by chemotherapy. Methods In this randomized cross-over self-controlled clinical trial, 32 patients with malignant tumor in The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from June 2012 to June 2013 whose platelet count (Plt) was under or equal to 50 10 9 /L after chemotherapy were divided randomly into AB and BA groups. All the patients underwent two identical periods of therapy. In cycle A, rhtpo (1.5 10 4 U) was sc given once daily after 12 24 h of chemotherapy for 2 d consecutively, then rhil-11ala 10 (1.5 mg) was sc given once daily. In cycle B, only rhil-11ala 10 (1.5 mg) was sc given once daily after 12 24 h of chemotherapy. The Plt was recorded consecutively and the adverse reactions were observed. In AB group, the first period treated with cycle A and the second period with cycle B, while in BA group, the treatment was by contrast method. Both in the treatment of cycle A and B, if the Plt was improved to higher than 50 10 9 /L or reached 100 10 9 /L or even more or the patients had been treated for 14 d, the treatment should be stopped. The Plt was recorded and the adverse reactions were observed. Results Compared with cycle B, the mean minimum Plt was 5 10 9 /L higher in cycle A and the maximum Plt was 78 10 9 /L. The period of medication in cycle A was 3.7 d shorter than cycle B, and the adverse reaction rate was lower. Conclusion It is more effective, economical, and safer for TPO combined with rhil-11ala 10 in the treatment of thrombocytopenia induced by chemotherapy. Key words: recombinant human thrombopoietin (rhtpo); recombinant human interleukin-11 derivative (rhil-11ala 10 ); thrombocytopenia 收 稿 日 期 :2013-10-14 作 者 简 介 : 周 然, 女, 硕 士 在 读 E-mail: 357221256@qq.com * 通 信 作 者 樊 青 霞, 女, 主 任 医 师, 教 授, 博 士 生 导 师, 研 究 方 向 为 恶 性 肿 瘤 的 综 合 治 疗 恶 性 肿 瘤 内 科 治 疗 及 其 应 用 基 础 Tel: 13939039058 E-mail: fanqingxia52@163.com

60 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 1 期 2014 年 1 月 骨 髓 是 人 体 主 要 的 造 血 器 官, 由 造 血 细 胞 和 造 血 微 环 境 两 部 分 组 成 ; 造 血 细 胞 又 包 括 造 血 干 细 胞 (hematopoietic stem cells,hscs) 造 血 祖 细 胞 (hematopoietic progenitor cells,hpcs) 及 各 系 前 体 细 胞 等 化 疗 药 物 可 通 过 直 接 引 起 HPCs 的 耗 竭 诱 导 HSCs 的 衰 老 和 凋 亡 [1-2] [3] 破 坏 骨 髓 基 质 环 境 等 机 制 抑 制 骨 髓 的 造 血 功 能, 主 要 表 现 为 粒 细 胞 红 细 胞 血 小 板 等 成 熟 血 细 胞 的 减 少, 从 而 增 加 了 患 者 感 染 出 血 失 血 各 器 官 功 能 不 全 甚 至 死 亡 等 危 险, 因 此 骨 髓 抑 制 是 限 制 恶 性 肿 瘤 化 疗 足 量 及 时 进 行 的 主 要 原 因 之 一 治 疗 化 疗 所 致 的 血 小 板 减 少, 除 了 传 统 的 血 液 制 品 输 注 和 中 成 药 外, 目 前 应 用 于 临 床 的 还 有 重 组 人 白 介 素 -11(rhIL-11) 重 组 人 白 介 素 -11 衍 生 物 (rhil-11ala 10 ) 和 重 组 人 血 小 板 生 成 素 (rhtpo) rhil-11 虽 然 对 化 疗 所 致 的 血 小 板 减 少 有 不 错 的 效 果, 但 较 高 的 不 良 反 应 发 生 率 限 制 了 其 应 用 ;rhil-11ala 10 相 对 于 rhil-11 所 需 的 有 效 治 疗 剂 量 更 小, 起 效 更 快, 而 不 良 反 应 发 生 率 相 当 [4] rhtpo 的 治 疗 效 果 比 前 两 者 更 胜 一 筹 且 不 良 反 应 少 [5-7], 但 高 昂 的 价 格 不 能 被 大 多 数 患 者 接 受 为 寻 找 更 有 效 经 济 安 全 的 治 疗 方 法, 郑 州 大 学 第 一 附 属 医 院 对 rhtpo 联 合 rhil-11ala 10 治 疗 化 疗 所 致 血 小 板 减 少 症 的 临 床 疗 效 和 安 全 性 进 行 了 研 究 1 资 料 与 方 法 1.1 一 般 资 料 选 取 了 2012 年 6 月 2013 年 6 月 在 郑 州 大 学 第 一 附 属 医 院 接 受 化 疗 的 实 体 瘤 患 者 32 例, 其 中 男 14 例, 女 18 例, 年 龄 35~75 岁, 平 均 年 龄 (51.85± 12.41) 岁, 中 位 年 龄 63.8 岁, 均 经 组 织 学 或 细 胞 学 确 诊 为 恶 性 实 体 肿 瘤, 其 中 肺 癌 10 例 食 管 癌 6 例 乳 腺 癌 4 例 卵 巢 癌 3 例 结 肠 癌 3 例 胃 癌 2 例 胰 腺 癌 2 例 胆 囊 癌 1 例 鼻 咽 癌 1 例 入 选 标 准 [8] :ECOG 评 分 0~2 分, 预 计 生 存 期 3 月 以 上 ; 上 一 周 期 化 疗 后 血 小 板 (Plt) 50 10 9 /L, 入 组 该 试 验 前 血 小 板 计 数 在 (100~300) 10 9 /L, 且 连 续 两 次 Plt 波 动 20 10 9 /L; 需 继 续 用 2 周 期 的 相 同 方 案 ; 无 明 显 肝 肾 血 液 系 统 等 功 能 障 碍 ( I 度 ), 心 肺 功 能 无 明 显 异 常 ; 骨 髓 功 能 正 常 ( 除 外 骨 髓 受 侵 ); 符 合 伦 理 学 标 准 且 患 者 自 愿 签 署 知 情 同 意 书 排 除 标 准 : 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 ; 对 研 究 所 用 药 物 过 敏 者 ; 有 活 动 性 出 血 或 出 血 倾 向 者 ; 有 血 栓 栓 塞 疾 病 史, 长 期 口 服 阿 司 匹 林 及 其 他 抗 凝 药 者 ; 严 重 或 未 控 制 的 其 他 内 科 疾 病 及 感 染 者 1.2 药 品 rhtpo 注 射 液 由 沈 阳 三 生 制 药 有 限 责 任 公 司 生 产, 规 格 为 1.5 10 4 U/mL, 批 号 201108014;rhIL- 11Ala 10 注 射 液 为 山 东 聊 城 阿 华 制 药 有 限 公 司 生 产, 规 格 为 1.5 mg/ 支, 批 号 201205009 1.3 治 疗 方 法 采 用 自 身 交 叉 对 照 试 验 的 方 法 将 患 者 随 机 分 为 AB BA 两 组, 每 组 各 16 例 A 疗 程 为 化 疗 结 束 后 12~24 h 皮 下 注 射 rhtpo,1.5 10 4 U/ 次,1 次 /d, 连 续 给 药 2 d 后 换 用 rhil-11ala 10 皮 下 注 射,1.5 mg/ 次,1 次 /d;b 疗 程 为 化 疗 结 束 后 12~24 h 单 用 rhil-11ala 10 皮 下 注 射 1.5 mg/ 次,1 次 /d AB 组 第 一 阶 段 为 A 疗 程, 第 二 阶 段 为 B 疗 程,BA 组 恰 好 相 反 第 二 阶 段 开 始 前 患 者 血 小 板 需 稳 定 在 正 常 范 围 内,A B 疗 程 的 治 疗 过 程 中 当 Plt 的 绝 对 值 升 高 50 10 9 /L, 或 Plt 100 10 9 /L, 或 用 药 达 14 d 即 可 停 药 联 合 用 药 (A 疗 程 ) 或 单 独 用 药 (B 疗 程 ) 对 结 果 的 影 响 即 为 处 理 效 应 ; 先 进 行 A 疗 程 再 进 行 B 疗 程 或 先 进 行 B 疗 程 再 进 行 A 疗 程 对 结 果 的 影 响 即 为 顺 序 效 应 ; 第 一 阶 段 或 第 二 阶 段 对 结 果 的 影 响 即 为 阶 段 效 应 将 A B 疗 程 中 血 小 板 最 低 值 均 50 10 9 /L 的 患 者 再 次 归 为 C 组, 将 血 小 板 最 低 值 均 为 (50~75) 10 9 /L 的 患 者 再 次 归 为 D 组, 进 行 再 次 数 据 分 析 1.4 合 并 用 药 根 据 肿 瘤 类 型 的 不 同 选 用 不 同 化 疗 方 案, 但 每 周 期 化 疗 持 续 时 间 7 d, 剂 量 根 据 美 国 国 立 综 合 癌 症 网 络 (NCCN) 推 荐 用 量 和 患 者 的 体 表 面 积 计 算, 同 一 患 者 不 同 周 期 使 用 相 同 化 疗 方 案 同 一 厂 家 生 产 的 化 疗 药 物, 化 疗 剂 量 前 后 波 动 10% 化 疗 过 程 中 根 据 需 要 可 使 用 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (G-CSF) 输 注 悬 浮 红 细 胞, 不 使 用 巨 噬 细 胞 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 (GM-CSF); 中 性 粒 细 胞 减 少 并 发 感 染 时 可 使 用 抗 生 素 ; 并 发 严 重 水 肿 时 可 使 用 利 尿 剂 ;Plt 20 10 9 /L 或 有 出 血 倾 向 时 给 予 血 小 板 输 注, 除 此 不 用 其 他 升 血 小 板 药 物 ; 用 药 结 束 后 若 出 现 Plt 300 10 9 /L, 可 给 予 阿 司 匹 林 等 抗 血 小 板 聚 集 药 物 ; 同 一 患 者 试 验 中 最 佳 支 持 治 疗 基 本 相 同 1.5 疗 效 评 价 标 准 每 阶 段 化 疗 前 检 查 患 者 血 常 规, 治 疗 过 程 中 每

现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 1 期 2014 年 1 月 61 2 天 检 测 血 常 规, 当 Plt 50 10 9 /L 时 每 天 查 血 常 规, 连 续 观 察 21 d 比 较 血 小 板 最 低 值 最 高 值 和 持 续 用 药 天 数 根 据 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 毒 副 反 [8] 应 评 定 标 准 将 患 者 血 小 板 的 最 低 值 进 行 分 度 1.6 不 良 反 应 评 价 标 准 每 天 观 察 患 者 的 症 状 体 征, 每 阶 段 化 疗 前 检 查 生 化 ( 肝 肾 功 能 电 解 质 血 糖 血 脂 ) 血 凝 心 电 图 胸 片, 期 间 根 据 临 床 需 要 行 生 化 血 凝 心 电 图 及 其 他 检 查 按 WHO 毒 副 反 应 评 定 标 准 分 度, 主 要 包 括 发 热 乏 力 水 肿 肌 肉 关 节 疼 痛 结 膜 充 血 心 脏 毒 性 等 1.7 统 计 学 方 法 采 用 SPSS 16.0 软 件 进 行 统 计 学 处 理, 计 量 资 料 用 x±s 表 示, 采 用 交 叉 对 照 试 验 的 方 差 分 析, 计 数 资 料 采 用 秩 和 检 验 和 χ 2 检 验 2 结 果 2.1 疗 效 评 价 结 果 AB BA 组 入 组 时 血 小 板 平 均 数 量 分 别 为 (146.45±29.31) 10 9 /L (152.94±24.68) 10 9 /L, 差 异 无 统 计 学 意 义 交 叉 对 照 试 验 的 方 差 分 析 表 明 : 联 合 用 药 组 化 疗 后 血 小 板 下 降 的 最 低 值 较 单 一 用 药 组 平 均 升 高 5 10 9 /L, 血 小 板 恢 复 的 最 高 值 较 单 一 用 药 组 平 均 升 高 78 10 9 /L, 持 续 用 药 的 天 数 较 单 一 用 药 组 平 均 缩 短 了 3.7 d 而 AB 与 BA 组 患 者 在 血 小 板 的 最 低 值 最 高 值 和 持 续 用 药 天 数 上 差 异 无 统 计 学 意 义 ; 第 一 阶 段 的 患 者 与 第 二 阶 段 的 患 者 的 血 小 板 的 最 低 值 最 高 值 和 持 续 用 药 天 数 上 的 差 异 亦 无 统 计 学 意 义, 见 表 1 2 表 1 联 合 用 药 组 与 单 一 用 药 组 结 果 的 统 计 描 述 ( x ± s) Table 1 Statistic description results of combinational group and single group ( x ± s) 组 别 最 低 值 Plt /( 10 9 L 1 ) 最 高 值 持 续 用 药 天 数 /d 联 合 用 药 48.34±17.79 261.16±84.70 6.59±2.06 单 一 用 药 43.06±18.84 183.53±67.18 10.28±3.60 Table 2 表 2 实 验 数 据 的 方 差 分 析 Variance analysis of experimental data 方 差 来 源 Plt 最 低 值 Plt 最 高 值 持 续 用 药 天 数 F 值 P 值 F 值 P 值 F 值 P 值 处 理 效 应 11.970 0.001 32.269 0.000 145.016 0.000 顺 序 效 应 0.238 0.628 0.002 0.967 0.728 0.398 阶 段 效 应 0.013 0.908 0.080 0.778 0.728 0.398 根 据 分 级 标 准,Plt<25 10 9 /L 为 IV 度,25 10 9 /L Plt<50 10 9 /L 为 III 度,50 10 9 /L Plt< 75 10 9 /L 为 II 度,75 10 9 /L Plt<100 10 9 /L 为 I 度,Plt 100 10 9 /L 为 0 度 联 合 用 药 组 III 度 血 小 板 减 少 的 发 生 率 较 单 一 用 药 组 明 显 降 低 (P< 0.05), 见 表 3 表 3 血 小 板 减 少 的 分 级 比 较 Table 3 Comparison on degrees of thrombocytopenia 分 级 单 一 用 药 组 / 例 (%) 联 合 用 药 组 / 例 (%) IV 度 6(18.75%) 0(0.00%) ** III 度 17(53.13%) 17(53.13%) II 度 9(28.12%) 15(46.87%) 与 单 一 用 药 组 比 较 : * P<0.05 * P<0.05 vs single group 联 合 用 药 组 不 需 要 输 注 血 小 板, 单 一 用 药 组 有 6 例 需 输 注 血 小 板 再 次 数 据 分 析 结 果 见 表 4 2.2 不 良 反 应 A 疗 程 共 8 例 发 生 不 良 反 应, 其 中 发 热 1 例 ( 体 温 最 高 达 38.5, 可 自 行 退 热 ), 乏 力 8 例, 水 肿 7 例, 肌 肉 关 节 疼 痛 2 例, 结 膜 充 血 1 例, 均 为 I~ II 度,;B 疗 程 16 例 发 生 不 良 反 应, 其 中 乏 力 14 例, 水 肿 12 例 (III 度 2 例,IV 度 1 例 ), 肌 肉 关 节 疼 痛 8 例, 结 膜 充 血 2 例, 心 率 失 常 3 例 ( 房 颤 2 例, 室 上 性 心 动 过 速 1 例 ), 两 疗 程 不 良 反 应 发 生 率 差 异 有 统 计 学 意 义 (P<0.05) 3 讨 论 输 注 血 小 板 是 治 疗 化 疗 引 起 血 小 板 减 少 症 的 传

62 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 1 期 2014 年 1 月 表 4 亚 组 中 联 合 用 药 患 者 与 单 一 用 药 患 者 结 果 统 计 描 述 ( x ± s) Table 4 Statistical description results of patients treated with combinational or single therapy in subgroups ( x ± s) 组 别 Plt 最 高 值 /( 10 9 L 1 ) 持 续 用 药 天 数 /d 联 合 用 药 单 一 用 药 联 合 用 药 单 一 用 药 C 215.18±78.36 154.88±65.54 7.47±2.33 12.24±3.21 D 330.60±62.22 220.70±61.55 5.80±1.48 8.15±1.97 统 方 法, 但 输 注 血 液 制 品 不 仅 有 感 染 血 源 性 传 播 疾 病 的 危 险, 而 且 反 复 输 注 可 诱 发 患 者 发 生 同 种 异 体 免 疫 反 应, 从 而 降 低 输 注 效 果, 引 发 其 他 严 重 不 良 反 应 高 昂 的 输 血 费 用 和 紧 缺 的 血 源 更 使 得 该 种 治 疗 方 法 受 到 了 极 大 的 限 制 体 外 研 究 表 明, 血 小 板 生 成 素 (TPO) 能 作 用 于 早 期 功 能 干 细 胞 而 扩 大 定 向 巨 核 系 祖 细 胞 池, 作 用 于 e-mpl 受 体 促 进 巨 核 细 胞 的 增 殖 成 熟 诱 导 血 小 板 的 产 生, 参 与 巨 核 细 胞 的 凋 亡 而 促 进 血 小 板 的 释 放 [9-10] rhtpo 是 利 用 基 因 重 组 技 术 从 中 国 仓 鼠 卵 巢 细 胞 中 表 达 提 纯 的 全 长 糖 基 化 蛋 白 分 子, 与 天 然 TPO 分 子 结 果 完 全 一 致 且 有 相 似 的 升 高 血 小 板 作 用 [11] [12] 白 春 梅 等 对 rhtpo 治 疗 实 体 肿 瘤 患 者 化 疗 后 血 小 板 减 少 进 行 了 多 中 心 临 床 试 验, 结 果 表 明 化 疗 后 皮 下 注 射 rhtpo 可 减 轻 化 疗 后 血 小 板 下 降 程 度, 缩 短 血 小 板 减 少 持 续 时 间, 不 良 反 应 发 生 率 低 且 程 度 轻 微 IL-11 能 促 进 巨 核 细 胞 的 增 殖 成 熟, 与 其 他 细 胞 因 子 如 IL-3 一 起 则 可 明 显 刺 激 巨 核 细 胞 集 落 的 产 生 [13] rhil-11 由 美 国 GI 公 司 利 用 基 因 工 程 方 法 率 先 研 制 成 功,1997 年 经 FDA 批 准 上 市, 经 过 大 量 国 内 外 试 验 已 证 实 对 化 疗 所 致 血 小 板 减 少 具 有 较 好 的 治 疗 作 用, 但 临 床 出 现 的 不 良 反 应 也 较 多 [14-15] rhil-11ala 10 经 基 因 改 造 后 末 端 比 天 然 IL-11 少 了 9 个 氨 基 酸, 第 10 位 氨 基 酸 突 变 为 丙 氨 酸,2008 年 在 我 国 上 市,I~III 期 临 床 研 究 表 明 与 同 类 产 品 相 比, 其 有 效 剂 量 低, 起 效 时 间 缩 短, 但 不 良 反 应 发 生 率 大 致 相 当 [16] 尽 管 如 此, 临 床 上 应 用 rhtpo 或 rhil-11ala 10 治 疗 化 疗 所 引 起 的 血 小 板 减 少 效 果 仍 不 理 想, 往 往 需 要 减 少 化 疗 药 物 用 量 或 延 迟 化 疗 时 间 且 花 费 颇 大 本 研 究 观 察 了 32 例 患 者, 联 合 用 药 组 较 单 一 用 药 组 血 小 板 减 少 的 最 低 值 平 均 升 高 了 5 10 9 /L, 虽 然 在 数 值 上 临 床 意 义 不 大, 但 A 疗 程 血 小 板 最 低 值 20 10 9 /L 的 发 生 率 明 显 低 于 B 疗 程, 说 明 联 合 用 药 时 极 重 度 血 小 板 减 少 的 发 生 率 大 大 降 低, 从 而 降 低 了 出 血 的 风 险, 提 高 了 患 者 化 疗 的 安 全 性 在 实 际 临 床 治 疗 中, 患 者 血 小 板 恢 复 至 正 常 值 尚 未 完 全 脱 离 升 血 药 物 的 影 响 时 往 往 已 需 继 续 本 周 期 或 开 始 下 周 期 化 疗 本 研 究 中 A 疗 程 血 小 板 恢 复 的 最 高 值 比 B 疗 程 平 均 升 高 了 78 10 9 /L, 即 联 合 用 药 提 高 了 后 续 化 疗 前 血 小 板 的 基 础 值, 而 血 小 板 的 生 存 期 为 7~14 d, 正 常 情 况 下 每 天 更 新 约 总 量 的 1/10, 可 推 测 联 合 用 药 能 更 有 可 能 减 轻 患 者 在 后 续 化 疗 中 血 小 板 减 少 的 程 度 对 亚 组 进 行 分 析 发 现,C 组 ( 血 小 板 最 低 值 50 10 9 /L 的 病 例 )A 疗 程 持 续 用 药 的 天 数 比 B 疗 程 平 均 缩 短 4.7 d, 说 明 联 合 用 药 能 更 大 程 度 上 保 证 后 续 化 疗 的 及 时 进 行 且 节 省 了 治 疗 费 用 ;D 组 [ 血 小 板 最 低 值 为 (50~75) 10 9 /L 的 病 例 ]A 疗 程 血 小 板 恢 复 的 平 均 最 高 值 为 (330.60±62.22) 10 9 /L, 易 引 发 血 栓, 提 示 该 组 患 者 联 合 用 药 时 应 适 当 减 少 rhil-11ala 10 的 使 用, 既 保 证 了 用 药 的 安 全 性 又 节 省 了 治 疗 消 耗, 但 是 否 值 得 推 荐 尚 需 进 一 步 研 究 减 少 升 血 药 物 使 用 后 血 小 板 恢 复 至 正 常 值 的 时 间 在 不 良 反 应 方 面, 联 合 用 药 组 的 发 生 率 为 25%, 其 中 1 例 发 热 考 虑 为 rhtpo 引 起, 乏 力 水 肿 肌 肉 关 节 疼 痛 结 膜 充 血 考 虑 主 要 为 rhil-11ala 10 引 起, 但 均 为 I~II 度 ; 单 一 用 药 组 的 发 生 率 为 50%, 主 要 有 乏 力 水 肿 肌 肉 关 节 疼 痛 结 膜 充 血 心 率 失 常, 均 为 rhil-11ala 10 引 起, 部 分 患 者 出 现 了 III/IV 度 不 良 反 应, 说 明 联 合 用 药 可 降 低 不 良 反 应 发 生 率 和 程 度, 临 床 应 用 更 安 全, 患 者 更 易 接 受 本 研 究 中 联 合 用 药 的 所 有 患 者 血 小 板 计 数 均 升 高, 血 小 板 计 数 恢 复 至 正 常 值 的 时 间 明 显 缩 短, 不 良 反 应 发 生 率 降 低, 需 输 注 血 小 板 的 例 数 也 明 显 减 少, 这 与 国 内 其 他 相 似 报 道 的 结 果 一 致 [17] 部 分 结 果 的 不 同 可 能 由 于 样 本 量 较 少, 尚 需 大 量 的 研 究 来 进 一 步 指 导 联 合 用 药 总 之, 联 合 应 用 rhtpo 和 rhil-11ala 10 治 疗 化 疗 后 血 小 板 减 少 症 的 临 床 效 果 更 优 更 经 济 更 安 全, 临 床 上 值 得 进 一 步 研 究 和 推 广 参 考 文 献 [1] Wickremasinghe R G, Hoffbrand A V. Biochemical and

现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 29 卷 第 1 期 2014 年 1 月 63 genetic control of apoptpsis: relevance to normal hematopoiesis and hematological malignancies [J]. Blood, 1999, 93(11): 3587-3600. [2] Toussaint O, Medrano E E, von Zglinicki T. Cellular and molecular mechanisms of stress-induced premature senescence (SIPS) of human diploid fibroblasts and melanocytes [J]. Exp Gerontol, 2000, 35(8): 927-945. [3] Hellman S, Botnick L E. Stem cell depletion: an explanation of the late effects of cytotoxins [J]. Int J Radiat Oncol Bio Phys, 1977, 2(1/2): 181-184. [4] 李 婧, 陈 丹, 杨 颖, 等. 重 组 人 血 小 板 生 成 素 与 重 组 人 白 细 胞 介 素 -11 治 疗 恶 性 肿 瘤 化 疗 后 血 小 板 减 少 症 的 临 床 疗 效 观 察 [J]. 中 国 保 健 营 养, 2012, 9(16): 3350-3351. [5] 鲁 惠 敏, 鲁 会 卿, 王 景 昌. 重 组 人 血 小 板 生 成 素 与 白 介 素 -11 治 疗 白 血 病 化 疗 后 血 小 板 减 少 症 的 疗 效 比 较 [J]. 中 国 临 床 药 理 学 杂 志, 2011, 27(2): 86-88. [6] 喻 杰, 戴 晓 芳, 刘 莉, 等. rhtpo 和 IL-11 治 疗 NSCLC 化 疗 后 血 小 板 减 少 症 的 临 床 观 察 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志, 2009, 16(5): 374-376. [7] 马 杉 姗, 马 素 永, 丁 大 有, 等. 治 疗 血 小 板 减 少 症 的 新 药 研 究 进 展 [J]. 中 国 药 学 杂 志, 2012, 47(21): 1690-1693. [8] 孙 燕, 石 凯 远. 临 床 肿 瘤 内 科 手 册 [M]. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, 2011: 5. [9] 刘 鹏 辉, 曲 怡 梅, 廖 国 清, 等. 重 组 人 白 介 素 -11 治 疗 化 疗 后 血 小 板 减 少 症 的 临 床 研 究 [J]. 中 国 老 年 学 杂 志, 2012, 30(19): 2756-2757. [10] 陈 新 伟, 李 启 明. 血 小 板 生 成 机 制 与 巨 核 细 胞 成 熟 凋 亡 [J]. 重 庆 医 学, 2010, 39(7): 878-881. [11] 赵 永 强, 姜 杰 玲, 焦 力, 等. 重 组 人 血 小 板 生 成 素 临 床 耐 受 性 试 验 [J]. 中 华 医 学 杂 志, 2001, 81(24): 1508-1511. [12] 白 春 梅, 徐 光 勋, 赵 永 强, 等. 重 组 人 血 小 板 生 成 素 治 疗 实 体 肿 瘤 患 者 化 疗 后 血 小 板 减 少 的 多 中 心 临 床 试 验 [J]. 中 国 医 学 科 学 院 学 报, 2004, 26(4): 437-441. [13] Taguchi K, Saitoh M, Arai Y, et al. Disparate effects of interleukin 11 and thrombopoietin on megakaryocytopoiesis in vitro [J]. Cytokine, 2001, 15(5): 241-249. [14] Cantor S B, Elting L S, Hudson D V Jr, et al. Pharmacoeconomic analysis of oprelvekin (recombinant human interleukin-11) for secondary prophylaxis of thrombocytopenia in solid tumor patients receiving chemotherapy [J]. Cancer, 2003, 97(12): 3099-3106. [15] 孙 晓 非, 管 忠 震, 黄 河, 等. 重 组 人 白 细 胞 介 素 11 预 防 和 治 疗 血 小 板 降 低 的 临 床 研 究 报 告 [J]. 癌 症, 2002, 21(8): 892-895. [16] 王 兴 元, 冯 奉 仪, 宋 三 泰, 等. 国 产 重 组 人 白 介 素 -11 衍 生 物 治 疗 化 疗 所 致 血 小 板 降 低 的 多 中 心 临 床 研 究 [J]. 中 华 肿 瘤 杂 志, 2005, 27(6): 373-376. [17] 王 雪 涛. 重 组 人 血 小 板 生 成 素 与 白 细 胞 介 素 -11 联 用 治 疗 化 疗 后 血 小 板 减 少 症 的 随 机 对 照 研 究 [J]. 中 华 肿 瘤 防 治 杂 志, 2008, 15(14): 1119-1120.