本 品 适 用 于 降 低 HoFH 患 者 的 TC 和 LDL-C 水 平 本 品 可 作 为 其 他 降 脂 治 疗 ( 例 如 LDL 血 浆 分 离 置 换 法 ) 的 辅 助 疗 法 ; 或 其 他 降 脂 治 疗 无 效 时 用 于 降 低 HoFH 患 者 的 TC 和 LDL-C

核 准 日 期 :2009 年 4 月 15 日 修 改 日 期 :2011 年 5 月 25 日 修 改 日 期 :2013 年 3 月 15 日 修 改 日 期 :2013 年 6 月 20 日 修 改 日 期 :2013 年 7 月 22 日 修 改 日 期 :2014 年 1 月 2 日 辛 伐 他 汀 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 辛 伐 他 汀 片 商 品 名 称 : 葆 至 能 /VYTORIN 英 文 名 称 :Ezetimibe and Simvastatin Tablets 汉 语 拼 音 :yizhemaibu xinfatating pian 成 份 本 品 为 复 方 制 剂, 其 组 份 为 : VYTORIN 10/10 10 mg 和 辛 伐 他 汀 10 mg VYTORIN 10/20 10 mg 和 辛 伐 他 汀 20 mg VYTORIN 10/40 10 mg 和 辛 伐 他 汀 40 mg 性 状 本 品 为 白 色 或 类 白 色 片 适 应 症 原 发 性 高 胆 固 醇 血 症 本 品 适 用 于 原 发 性 ( 杂 合 子 家 族 性 或 非 家 族 性 ) 高 胆 固 醇 血 症 或 混 合 性 高 脂 血 症 患 者 饮 食 控 制 以 外 的 辅 助 治 疗 本 品 可 降 低 总 胆 固 醇 (TC) 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (LDL-C) 载 脂 蛋 白 B (Apo B) 甘 油 三 酯 (TG) 和 非 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (non-hdl-c) 水 平, 并 能 升 高 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 (HDL-C) 水 平 纯 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 (HoFH) 1

本 品 适 用 于 降 低 HoFH 患 者 的 TC 和 LDL-C 水 平 本 品 可 作 为 其 他 降 脂 治 疗 ( 例 如 LDL 血 浆 分 离 置 换 法 ) 的 辅 助 疗 法 ; 或 其 他 降 脂 治 疗 无 效 时 用 于 降 低 HoFH 患 者 的 TC 和 LDL-C 水 平 规 格 VYTORIN(10/10), 每 片 含 10mg 及 10mg 辛 伐 他 汀 VYTORIN(10/20), 每 片 含 10mg 及 20mg 辛 伐 他 汀 VYTORIN(10/40), 每 片 含 10mg 及 40mg 辛 伐 他 汀 用 法 用 量 剂 量 和 用 法 患 者 在 接 受 本 品 治 疗 前 和 治 疗 过 程 中, 应 保 持 标 准 的 低 胆 固 醇 饮 食 按 照 患 者 的 基 线 LDL-C 水 平 推 荐 的 治 疗 目 标 以 及 患 者 的 反 应, 剂 量 应 个 体 化 本 品 为 每 日 一 次, 晚 上 服 用, 可 空 腹 或 与 食 物 同 时 服 用 本 品 剂 量 范 围 为 每 日 10/10 mg 至 每 日 10/80 mg 一 般 推 荐 的 起 始 剂 量 为 每 日 10/20 mg 对 于 不 要 求 积 极 降 低 LDL-C 的 患 者, 起 始 剂 量 可 为 每 日 10/10 mg 对 于 需 要 大 幅 度 降 低 LDL-C ( 大 于 55%) 的 患 者, 起 始 剂 量 可 为 每 日 10/40 mg 一 般 在 初 始 治 疗 或 调 整 剂 量 2 周 后 需 测 定 血 脂 水 平, 必 要 时 应 调 整 剂 量 对 接 受 其 他 伴 随 治 疗 或 肾 功 能 受 损 的 患 者 的 推 荐 剂 量 如 下 纯 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 的 剂 量 纯 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 的 推 荐 剂 量 为 每 日 10/40 mg 或 10/80 mg, 晚 上 服 用 对 于 这 类 患 者, 本 品 可 作 为 其 他 降 脂 治 疗 (LDL 血 浆 分 离 置 换 法 ) 的 辅 助 疗 法, 或 在 其 他 降 脂 治 疗 无 效 时 使 用 药 物 在 肝 功 能 不 全 患 者 中 的 应 用 轻 度 肝 功 能 不 全 患 者 不 需 要 调 整 剂 量 ( 见 注 意 事 项 肝 功 能 不 全 ) 药 物 用 于 肾 功 能 不 全 患 者 轻 度 或 中 度 肾 功 能 不 全 患 者 无 需 调 整 剂 量 然 而, 对 于 严 重 肾 功 能 不 全 的 患 者, 除 非 患 者 已 经 对 5mg 或 更 高 剂 量 的 辛 伐 他 汀 耐 受, 否 则 不 应 使 用 本 品 当 这 些 患 者 服 用 本 品 时 应 给 予 警 示 并 应 密 切 监 测 ( 见 药 代 动 力 学 及 注 意 事 项 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 ) 药 物 在 老 年 患 者 中 的 应 用 老 年 患 者 不 需 要 调 整 剂 量 ( 见 药 代 动 力 学 特 殊 人 群 ) 2

与 胆 酸 螯 合 剂 合 用 应 在 服 用 胆 酸 螯 合 剂 之 前 2 小 时 以 上 或 在 服 用 以 后 4 小 时 以 上 才 能 服 用 本 品 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 服 用 环 孢 菌 素 或 达 那 唑 的 患 者 对 服 用 环 孢 菌 素 时 开 始 使 用 本 品 的 患 者, 应 给 予 警 示 对 于 服 用 环 孢 菌 素 或 达 那 唑 的 患 者, 除 非 患 者 已 经 对 5mg 或 更 高 剂 量 的 辛 伐 他 汀 耐 受, 否 则 不 应 使 用 本 品 本 品 剂 量 不 能 超 过 每 日 10/10 mg 服 用 胺 碘 酮 或 维 拉 帕 米 的 患 者 对 于 正 在 服 用 胺 碘 酮 或 维 拉 帕 米 的 患 者, 本 品 的 每 日 剂 量 不 能 超 过 10/20 mg( 见 注 意 事 项 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 和 注 意 事 项 药 物 相 互 作 用, 其 他 药 物 相 互 作 用 ) 与 其 他 降 脂 疗 法 合 用 的 患 者 本 品 与 贝 特 类 药 物 联 合 应 用 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 立, 故 应 避 免 本 品 与 贝 特 类 药 物 联 合 应 用 ( 见 注 意 事 项 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 和 注 意 事 项 药 物 相 互 作 用, 其 他 药 物 相 互 作 用 ) 辛 伐 他 汀 与 贝 特 类 药 物 ( 尤 其 是 吉 非 罗 齐 ) 合 用 时, 会 增 加 肌 病 的 风 险 因 此, 尽 管 不 推 荐, 如 果 本 品 与 吉 非 罗 齐 联 合 使 用, 剂 量 不 应 该 超 过 每 天 10/10 mg. ( 见 注 意 事 项 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 和 注 意 事 项 药 物 相 互 作 用, 其 他 药 物 相 互 作 用 ) 不 良 反 应 在 本 品 国 外 临 床 研 究 中, 对 大 约 12,000 名 使 用 VYTORIN( 或 与 VYTORIN 等 效 的 与 辛 伐 他 汀 联 合 使 用 ) 的 患 者 进 行 了 安 全 性 评 价 患 者 普 遍 对 本 品 耐 受 性 良 好 以 下 是 服 用 本 品 患 者 (n=2404) 报 告 的 常 见 的 ( 发 生 率 1/100, <1/10) 或 不 常 见 的 ( 发 生 率 1/1000, <1/100) 以 及 发 生 率 高 于 安 慰 剂 组 (N=1340) 与 药 物 相 关 的 不 良 事 件 : 各 类 检 查 : 常 见 的 :ALT 和 / 或 AST 升 高 ; 血 液 CK 升 高 不 常 见 的 : 血 液 胆 红 素 升 高 ; 血 液 尿 酸 升 高 ;γ- 谷 氨 酰 转 肽 酶 升 高 ; 国 际 标 准 化 比 值 升 高 ; 出 现 蛋 白 尿 ; 体 重 下 降 神 经 系 统 异 常 : 不 常 见 的 : 头 晕 ; 头 痛 消 化 系 统 异 常 : 3

不 常 见 的 : 腹 痛 ; 腹 部 不 适 ; 上 腹 部 疼 痛 ; 消 化 不 良 ; 肠 胃 气 胀 ; 恶 心 ; 呕 吐 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 : 不 常 见 的 : 瘙 痒 ; 皮 疹 肌 肉 骨 骼 和 结 缔 组 织 方 面 的 异 常 : 不 常 见 的 : 关 节 疼 痛 ; 肌 肉 痉 挛 ; 肌 肉 无 力 ; 肌 肉 与 骨 骼 不 适 ; 颈 部 疼 痛 ; 肢 体 疼 痛 全 身 性 障 碍 和 用 药 部 位 异 常 : 不 常 见 的 : 虚 弱 ; 疲 劳 ; 全 身 不 适 ; 外 周 性 水 肿 精 神 异 常 : 不 常 见 的 : 睡 眠 异 常 据 报 告 下 述 常 见 ( 发 生 率 1/100, <1/10) 或 不 常 见 ( 发 生 率 1/1000, <1/100) 的 药 物 相 关 不 良 事 件 发 生 于 服 用 本 品 的 患 者 (n=9595) 中 且 发 生 率 大 于 单 独 服 用 他 汀 的 患 者 (n=8883): 各 类 检 查 : 常 见 的 :ALT 和 / 或 AST 升 高 不 常 见 的 : 血 液 胆 红 素 升 高 ; 血 液 CK 升 高 ;γ- 谷 氨 酰 转 肽 酶 升 高 神 经 系 统 异 常 : 不 常 见 的 : 头 痛, 感 觉 异 常 消 化 系 统 异 常 : 不 常 见 的 : 腹 胀 ; 腹 泻 ; 口 干 ; 消 化 不 良 ; 肠 胃 气 胀 ; 胃 食 道 反 流 ; 呕 吐 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 : 不 常 见 的 : 瘙 痒 ; 皮 疹 ; 风 疹 肌 肉 骨 骼 和 结 缔 组 织 方 面 的 异 常 : 常 见 的 : 肌 痛 不 常 见 的 : 关 节 疼 痛 ; 背 痛 ; 肌 肉 痉 挛 ; 肌 肉 无 力 ; 肌 肉 与 骨 骼 疼 痛 ; 肢 体 疼 痛 全 身 性 障 碍 和 用 药 部 位 异 常 : 不 常 见 的 : 虚 弱 ; 胸 部 疼 痛 ; 疲 劳 ; 外 周 性 水 肿 精 神 异 常 : 不 常 见 的 : 失 眠 4

与 非 诺 贝 特 联 合 使 用 一 项 对 照 临 床 试 验 显 示, 联 合 使 用 本 品 和 非 诺 贝 特 的 不 良 反 应 与 单 独 使 用 本 品 和 / 或 非 诺 贝 特 时 的 不 良 反 应 发 生 情 况 一 致 青 少 年 患 者 ( 10-17 岁 ) 在 对 10-17 岁 杂 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 (n=248) 的 青 少 年 患 者 研 究 中, 使 用 本 品 治 疗 组 的 安 全 性 和 耐 受 性 与 成 人 大 致 相 似 ( 见 药 代 动 力 学 特 殊 人 群 和 儿 童 用 药 ) 上 市 后 不 良 反 应 下 述 为 上 市 后 或 临 床 试 验 期 间 使 用 本 品 或 本 品 所 含 任 一 种 成 份 所 报 告 的 其 他 不 良 反 应 本 品 报 告 的 不 良 反 应 与 之 前 报 告 的 和 / 或 辛 伐 他 汀 不 良 反 应 一 致 各 类 检 查 : 肝 功 能 检 查 异 常 血 液 和 淋 巴 系 统 异 常 : 血 小 板 减 少 ; 贫 血 神 经 系 统 紊 乱 : 周 围 神 经 病 变 ; 记 忆 障 碍 呼 吸 系 统 胸 和 纵 隔 异 常 : 咳 嗽 ; 间 质 性 肺 病 胃 肠 系 统 : 便 秘 ; 胰 腺 炎 ; 胃 炎 皮 肤 和 皮 下 组 织 异 常 : 脱 发 ; 超 敏 综 合 征, 包 括 皮 疹 风 疹 过 敏 反 应 血 管 性 水 肿 ; 多 形 性 红 斑 肌 肉 骨 骼 和 结 缔 组 织 异 常 : 肌 肉 痉 挛 ; 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 ( 见 注 意 事 项 ) 代 谢 和 营 养 异 常 : 食 欲 下 降 血 管 异 常 : 潮 红 ; 高 血 压 全 身 性 障 碍 和 用 药 部 位 异 常 : 疼 痛 肝 胆 疾 病 : 肝 炎 / 黄 疸 ; 肝 功 能 衰 竭 ; 胆 结 石 ; 胆 囊 炎 生 殖 系 统 和 乳 腺 疾 病 : 勃 起 功 能 障 碍 精 神 异 常 : 抑 郁 一 种 明 显 的 超 敏 症 状 据 报 告 有 罕 见 发 生, 该 症 状 包 括 以 下 特 征 : 血 管 性 水 肿, 狼 疮 样 综 合 症, 风 湿 性 多 肌 痛, 皮 肌 炎, 脉 管 炎, 血 小 板 减 少 症, 嗜 酸 细 胞 过 多, 血 沉 增 加, 关 节 炎 和 关 节 痛, 风 疹, 光 敏 感, 发 热, 潮 红, 呼 吸 困 难 和 不 适 上 市 后 经 验 : 他 汀 类 药 品 的 国 外 上 市 后 监 测 中 有 罕 见 的 认 知 障 碍 的 报 道, 表 现 为 记 忆 力 丧 失 5

记 忆 力 下 降 思 维 混 乱 等, 多 为 非 严 重 可 逆 性 反 应, 一 般 停 药 后 即 可 恢 复 与 非 诺 贝 特 联 用 一 项 多 中 心 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 临 床 试 验 中,625 名 混 合 性 高 脂 血 症 患 者 接 受 本 品 治 疗 12 周,576 名 患 者 接 受 本 品 治 疗 一 年 本 试 验 不 是 为 了 比 较 治 疗 组 间 的 偶 发 不 良 事 件 而 设 计 对 药 物 暴 露 量 进 行 调 整 后, 临 床 重 要 指 标 血 清 转 氨 酶 升 高 ( 持 续 >3 ULN) 的 发 生 率 (95% CI) 分 别 为, 单 独 使 用 非 诺 贝 特 4.5%(1.9,8.8); 与 非 诺 贝 特 联 用 2.7%(1.2,5.4) 胆 囊 切 除 术 的 发 生 率 分 别 为, 单 独 使 用 非 诺 贝 特 0.6% (0.0, 3.1); 与 非 诺 贝 特 联 用 1.7% (0.6, 4.0) ( 见 注 意 事 项 ) 本 试 验 中 各 组 均 未 达 到 CPK > 10 ULN 实 验 室 检 查 在 采 用 合 并 用 药 的 对 照 临 床 试 验 中, 服 用 本 品 的 患 者 发 生 有 临 床 意 义 的 血 清 转 氨 酶 水 平 的 升 高 (ALT 和 / 或 AST 正 常 值 上 限 的 3 倍 ) 的 比 例 为 1.7% 患 者 一 般 无 症 状, 且 与 胆 汁 淤 积 无 关 中 止 治 疗 或 继 续 治 疗 后, 血 清 转 氨 酶 水 平 可 恢 复 到 基 线 水 平 ( 见 注 意 事 项 ) 服 用 本 品 患 者 中, 出 现 肌 酸 激 酶 (CK) 水 平 有 临 床 意 义 增 高 ( 正 常 值 上 限 的 10 倍 ) 的 患 者 占 0.2% 他 汀 类 药 品 的 上 市 后 监 测 中 有 高 血 糖 反 应 糖 耐 量 异 常 糖 化 血 红 蛋 白 水 平 升 高 新 发 糖 尿 病 血 糖 控 制 恶 化 的 报 告, 部 分 他 汀 类 药 品 亦 有 低 血 糖 反 应 的 报 告 对 于 辛 伐 他 汀, 有 升 高 糖 化 血 红 蛋 白 和 空 腹 血 糖 的 报 告 其 他 降 脂 治 疗 伴 随 使 用 在 辛 伐 他 汀 与 消 胆 胺 伴 随 使 用 的 对 照 临 床 试 验 中, 伴 随 治 疗 中 没 有 特 殊 的 不 良 反 应 被 观 察 到 不 良 反 应 发 生 仅 限 于 那 些 之 前 报 道 的 辛 伐 他 汀 和 消 胆 胺 的 不 良 反 应. 青 少 年 患 者 ( 10-17 岁 ) 在 对 10-17 岁 杂 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 (n=175) 的 青 春 期 男 孩 和 女 孩 ( 至 少 在 月 经 初 潮 后 1 年 ) 进 行 的 48 周 对 照 研 究 中, 以 辛 伐 他 汀 (10-40mg/ 天 ) 治 疗 组 的 安 全 性 和 耐 受 性 与 安 慰 剂 组 大 致 相 似, 在 两 组 中 最 常 见 的 不 良 事 件 是 上 呼 吸 道 感 染, 头 痛, 腹 痛, 和 恶 心 ( 见 药 代 动 力 学 特 殊 人 群 和 儿 童 用 药 ) 禁 忌 对 本 品 活 性 成 份 或 任 一 成 份 过 敏 的 患 者 活 动 性 肝 病, 或 原 因 不 明 的 血 清 转 氨 酶 持 续 升 高 的 患 者 ( 见 注 意 事 项 肝 酶 ) 6

妊 娠 期 和 哺 乳 期 患 者 动 脉 粥 样 硬 化 呈 慢 性 的 进 程, 在 妊 娠 期 间 暂 时 中 止 降 脂 药 治 疗 对 原 发 性 高 胆 固 醇 血 症 导 致 的 长 期 风 险 影 响 较 小 此 外, 胆 固 醇 及 其 生 物 合 成 的 前 体 物 质 是 胚 胎 发 育 ( 包 括 类 固 醇 的 合 成 和 细 胞 膜 的 形 成 ) 的 重 要 原 料 由 于 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 如 辛 伐 他 汀 具 有 减 少 胆 固 醇 及 其 前 体 物 质 合 成 的 作 用, 因 此 本 品 禁 用 于 妊 娠 和 哺 乳 期 妇 女 育 龄 妇 女 在 不 可 能 受 孕 的 情 况 下 才 可 以 使 用 本 品 如 果 患 者 在 服 用 本 品 期 间 怀 孕, 应 立 即 停 止 使 用 本 品, 且 应 被 告 知 本 品 对 胎 儿 的 潜 在 危 害 ( 见 妊 娠 和 哺 乳 期 妇 女 用 药 ) 注 意 事 项 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 症 如 同 其 他 的 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂, 辛 伐 他 汀 偶 可 引 起 肌 病, 表 现 为 肌 痛 触 痛 或 乏 力, 伴 肌 酸 激 酶 (CK) 水 平 超 过 正 常 值 上 限 的 10 倍 (10 ULN); 有 时 肌 病 可 表 现 为 横 纹 肌 溶 解 症, 并 可 伴 有 或 不 伴 有 继 发 于 肌 红 蛋 白 尿 的 急 性 肾 功 能 衰 竭 ; 罕 有 死 亡 发 生 肌 病 的 风 险 随 血 浆 中 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 浓 度 的 增 高 而 加 大 可 预 知 的 引 起 肌 病 的 因 素 包 括 老 龄 ( 65 岁 ), 女 性, 未 控 制 的 甲 状 腺 机 能 减 退 及 肾 功 能 不 全 由 于 本 品 含 有 辛 伐 他 汀, 当 本 品 与 下 述 药 物 同 时 应 用 时 会 增 加 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 症 的 风 险 : CYP3A4( 细 胞 色 素 P450 3A4 酶 ) 强 抑 制 剂 : 伊 曲 康 唑 酮 康 唑 红 霉 素 克 拉 霉 素 泰 利 霉 素, HIV 蛋 白 酶 抑 制 剂 或 奈 法 唑 酮, 特 别 是 在 服 用 较 高 剂 量 的 本 品 时 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 其 他 药 物 : 吉 非 罗 齐 其 他 贝 特 类 药 物, 特 别 是 在 服 用 较 高 剂 量 的 本 品 时 在 一 项 研 究 中,184 名 患 者 联 合 使 用 VYTORIN 10/20mg/ 天 和 非 诺 贝 特 160mg/ 天 达 112 周, 没 有 关 于 肌 病 的 报 告 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 环 孢 菌 素 或 达 那 唑, 特 别 是 在 服 用 较 高 剂 量 的 本 品 时 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 胺 碘 酮 与 较 高 剂 量 的 本 品 合 用 在 一 项 正 在 进 行 的 临 床 试 验 中, 服 用 辛 伐 他 汀 80 mg 和 胺 碘 酮 的 患 者 中, 报 告 有 6% 的 患 者 发 生 肌 病 钙 通 道 阻 滞 剂 维 拉 帕 米 与 较 高 剂 量 的 本 品 联 用 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 7

地 尔 硫 卓 与 较 高 剂 量 的 本 品 联 用 : 在 一 项 临 床 试 验 中, 辛 伐 他 汀 80mg 导 致 发 生 肌 病 的 风 险 轻 微 增 加 在 临 床 试 验 中, 服 用 辛 伐 他 汀 40mg 的 同 时 无 论 是 否 合 用 地 尔 硫 卓, 病 人 发 生 肌 病 的 危 险 性 相 似 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 氨 氯 地 平 与 较 高 剂 量 的 本 品 联 用 : 在 一 项 临 床 试 验 中, 同 时 服 用 氨 氯 地 平 和 辛 伐 他 汀 80mg 导 致 发 生 肌 病 的 风 险 轻 微 增 加 服 用 辛 伐 他 汀 40mg 的 病 人 同 时 服 用 氨 氯 地 平 时, 肌 病 风 险 未 增 加 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 夫 西 地 酸 : 同 时 接 受 夫 西 地 酸 和 本 品 治 疗 的 患 者, 发 生 肌 病 的 风 险 增 加 烟 酸 ( 1g/ 天 )( 见 注 意 事 项 : 与 单 独 使 用 可 引 起 肌 病 的 降 脂 药 物 的 相 互 作 用 ) 如 同 其 他 的 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂, 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 的 风 险 与 辛 伐 他 汀 的 剂 量 相 关 临 床 试 验 中, 辛 伐 他 汀 用 于 41413 名 患 者 中, 其 中 24747 名 患 者 ( 约 占 60%) 进 行 中 期 随 访 至 少 4 年 在 严 密 监 控 患 者, 且 不 使 用 可 能 发 生 相 互 作 用 的 药 物 的 临 床 试 验 中, 辛 伐 他 汀 剂 量 为 20 mg 时 的 肌 病 发 生 率 约 0.03%; 剂 量 为 40 mg 时 约 0.08%; 剂 量 为 80 mg 时 约 0.61% 在 一 项 临 床 试 验 中, 有 心 肌 梗 死 病 史 的 患 者 接 受 本 品 80mg/ 天 的 治 疗 ( 平 均 随 访 6.7 年 ), 肌 病 发 生 率 约 为 1.0%, 接 受 20mg/ 天 治 疗 的 患 者 肌 病 发 生 率 为 0.02% 大 约 一 半 的 肌 病 病 例 发 生 在 接 受 治 疗 的 第 一 年 之 后 每 年 的 肌 病 发 生 率 约 为 0.1% 因 此 : 1. 应 避 免 本 品 与 CYP3A4 抑 制 剂 ( 如 伊 曲 康 唑 酮 康 唑 红 霉 素 克 拉 霉 素 泰 利 霉 素 HIV 蛋 白 酶 抑 制 剂 或 奈 法 唑 酮 ) 合 用 如 果 临 床 上 必 须 使 用 伊 曲 康 唑 酮 康 唑 红 霉 素 克 拉 霉 素 或 泰 利 霉 素 时, 在 此 期 间 应 暂 停 服 用 本 品 除 非 联 合 治 疗 的 益 处 大 于 增 加 的 风 险, 否 则 应 避 免 本 品 与 其 他 治 疗 剂 量 的 CYP3A4 抑 制 剂 药 物 同 时 应 用 2. 本 品 与 贝 特 类 药 物 ( 非 诺 贝 特 除 外 ) 联 合 应 用 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 立, 故 应 避 免 本 品 与 贝 特 类 药 物 ( 非 诺 贝 特 除 外 ) 联 合 应 用 服 用 本 品 剂 量 超 过 10/20mg/ 天, 未 对 非 诺 贝 特 进 行 研 究 由 于 单 独 服 用 非 诺 贝 特 可 导 致 肌 病, 故 应 谨 慎 联 合 使 用 辛 伐 他 汀 和 非 诺 贝 特 一 项 为 期 12 周 的 研 究 中,184 位 患 者 同 时 服 用 本 品 10/20mg/ 天 + 非 诺 贝 特 160mg/ 天, 具 有 较 好 的 耐 受 性, 另 一 项 为 期 12 周 的 研 究 中,411 名 患 者 同 时 服 用 本 品 10/20mg/ 天 以 及 非 诺 贝 特 160mg/ 天, 同 样 具 有 较 好 的 耐 受 性 辛 伐 他 汀 与 贝 特 类 药 物 ( 特 别 是 吉 非 罗 齐 ) 合 用 时, 会 增 加 肌 病 的 风 险 除 非 辛 伐 他 汀 与 吉 非 罗 齐 合 用 的 临 床 益 处 大 于 由 此 所 增 加 的 风 险, 否 则 应 避 免 联 合 使 用 对 于 应 用 吉 非 罗 齐 的 患 者, 8

辛 伐 他 汀 的 每 日 剂 量 不 能 超 过 10 mg 因 此, 尽 管 不 推 荐, 如 果 联 合 使 用 本 品 与 吉 非 罗 齐, 患 者 每 日 剂 量 不 能 超 过 10/10 mg 3. 对 于 正 在 联 合 使 用 环 孢 菌 素 或 达 那 唑 的 患 者, 本 品 每 日 剂 量 不 能 超 过 10/10 mg 除 非 本 品 与 这 些 药 物 合 用 的 临 床 益 处 大 于 由 此 所 增 加 的 风 险, 否 则 应 避 免 联 合 使 用 对 应 用 环 孢 菌 素 患 者, 开 始 使 用 本 品 时 应 谨 慎 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 4. 对 于 正 联 合 应 用 胺 碘 酮 或 维 拉 帕 米 的 患 者, 本 品 每 日 剂 量 不 能 超 过 10/20 mg 除 非 临 床 益 处 大 于 由 此 所 增 加 的 肌 病 危 险, 与 胺 碘 酮 或 维 拉 帕 米 联 合 使 用 时, 本 品 每 日 的 剂 量 应 避 免 超 过 10/20 mg 5. 与 地 尔 硫 卓 联 合 应 用 时, 本 品 的 剂 量 不 应 超 过 每 天 10/40mg, 除 非 带 来 的 临 床 获 益 超 过 肌 病 增 加 的 危 险 6. 氨 氯 地 平 与 本 品 10/80mg 同 时 使 用 时 应 谨 慎, 因 为 联 合 应 用 时 发 生 肌 病 的 风 险 有 轻 微 增 加 7. 在 辛 伐 他 汀 与 调 脂 剂 量 的 烟 酸 ( 1g/ 天 ) 联 合 使 用 时 观 察 到 了 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 病 例 一 项 正 在 中 国 英 国 和 斯 堪 的 纳 维 亚 进 行 的 双 盲 随 机 心 血 管 结 果 试 验 中, 一 项 由 独 立 安 全 监 测 委 员 会 发 布 的 中 期 分 析 显 示, 在 大 约 4700 例 接 受 辛 伐 他 汀 40mg 或 / 辛 伐 他 汀 10/40mg 与 缓 释 烟 酸 / 拉 罗 匹 仑 2g/40mg 联 合 治 疗 的 英 国 / 斯 堪 的 纳 维 亚 患 者 中, 肌 病 的 发 生 率 与 辛 伐 他 汀 40mg 临 床 试 验 数 据 库 报 告 的 总 发 生 率 相 似 (0.08%) 然 而, 在 同 一 治 疗 组 大 约 3900 例 中 国 患 者 中, 发 生 率 高 于 预 期 ( 约 0.9%) 在 对 照 组 ( 安 慰 剂 加 辛 伐 他 汀 40mg 或 / 辛 伐 他 汀 10/40mg) 的 8600 例 中 国 英 国 或 斯 堪 的 纳 维 亚 患 者 中, 肌 病 风 险 未 增 加 对 于 肌 病 发 生 率 的 增 加 无 明 显 影 响 由 于 中 国 患 者 中 的 肌 病 发 生 率 高 于 非 中 国 患 者, 因 此 在 对 中 国 患 者 进 行 本 品 ( 特 别 是 剂 量 为 10/40mg 或 更 高 时 ) 与 调 脂 剂 量 的 烟 酸 ( 1g/ 天 ) 或 含 烟 酸 的 药 物 联 合 使 用 时 应 谨 慎 由 于 肌 病 风 险 呈 剂 量 相 关 性, 因 此 不 推 荐 中 国 患 者 将 本 品 10/80mg 与 调 脂 剂 量 的 烟 酸 ( 1g/ 天 ) 或 含 烟 酸 的 药 物 同 时 使 用 尚 不 清 楚 在 其 他 亚 裔 人 群 中, 联 合 应 用 的 肌 病 风 险 是 否 会 增 加 8. 同 时 服 用 夫 西 地 酸 和 本 品 的 病 人 应 该 密 切 监 测, 可 能 要 考 虑 暂 时 中 止 本 品 的 治 疗 9. 所 有 病 人 在 开 始 本 品 治 疗 或 增 加 本 品 的 剂 量 时, 要 告 知 病 人 肌 病 的 危 险 若 有 任 何 不 能 解 释 的 肌 肉 痛 触 痛 或 乏 力 时, 要 及 时 报 告 如 果 诊 断 或 可 疑 为 肌 病, 要 立 即 中 止 本 品 的 治 疗 存 在 这 些 症 状, 和 CK 水 平 大 于 正 常 上 限 的 10 倍 提 示 为 肌 病 在 多 数 病 例 中, 当 病 人 及 时 中 止 治 疗 后, 肌 肉 症 状 和 CK 增 加 会 恢 复 开 始 用 本 品 治 疗 或 增 加 剂 量 的 病 人, 要 定 期 测 定 CK 水 平 建 议 对 剂 量 递 增 到 10/80mg 的 病 人 进 行 定 期 CK 水 平 测 定 但 这 样 的 监 测 不 能 保 证 防 止 肌 病 的 发 生 10. 许 多 使 用 辛 伐 他 汀 治 疗 发 展 为 横 纹 肌 溶 解 的 病 人 病 史 复 杂, 包 括 肾 功 能 不 全, 通 常 是 长 期 糖 9

尿 病 的 后 果 这 样 的 病 人 在 使 用 本 品 时 应 密 切 监 测 用 本 品 治 疗 的 病 人 在 进 行 择 期 大 手 术 之 前 和 任 何 其 他 比 较 严 重 的 内 科 或 外 科 情 况 变 化 下 应 暂 时 停 用 几 天 肝 酶 在 联 合 应 用 和 辛 伐 他 汀 的 临 床 对 照 试 验 中, 曾 观 察 到 有 转 氨 酶 连 续 升 高 ( 正 常 上 限 3 倍 ) 的 现 象 ( 见 不 良 反 应 ) 建 议 在 应 用 本 品 之 前 进 行 肝 功 能 检 查 之 后 可 根 据 需 要 复 查 对 出 现 血 清 转 氨 酶 水 平 升 高 的 患 者, 应 给 予 高 度 的 关 注, 立 即 检 查 肝 酶, 且 此 后 仍 需 频 繁 复 查 如 果 转 氨 酶 水 平 继 续 升 高, 特 别 当 增 至 正 常 值 上 限 的 3 倍 时, 应 终 止 本 品 的 使 用 大 量 饮 酒 的 患 者 和 / 或 有 肝 病 既 往 史 的 患 者, 使 用 本 品 应 慎 重 活 动 性 肝 病 或 原 因 不 明 的 持 续 转 氨 酶 升 高 的 患 者 禁 用 本 品 肝 功 能 不 全 由 于 增 加 暴 露 对 中 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 的 作 用 尚 不 清 楚, 故 不 推 荐 这 些 患 者 使 用 本 品 ( 见 药 代 动 力 学 患 者 特 征 [ 特 殊 人 群 ]) 贝 特 类 药 本 品 与 贝 特 类 药 物 ( 非 诺 贝 特 除 外 ) 合 用 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 立, 应 避 免 本 品 与 贝 特 类 药 物 ( 非 诺 贝 特 除 外 ) 合 用 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 非 诺 贝 特 如 果 患 者 在 服 用 本 品 与 非 诺 贝 特 时 出 现 可 疑 胆 结 石, 应 考 虑 进 行 胆 囊 检 查 以 及 选 择 其 他 调 脂 药 物 治 疗 ( 见 不 良 反 应 及 非 诺 贝 特 的 使 用 说 明 书 ) 环 孢 菌 素 服 用 环 孢 菌 素 的 患 者 开 始 服 用 本 品 时 应 谨 慎 对 同 时 服 用 本 品 与 环 孢 菌 素 的 患 者 应 监 测 环 孢 菌 素 浓 度 ( 见 药 物 相 互 作 用 ) 药 物 相 互 作 用 ( 也 参 见 药 物 相 互 作 用 ) 本 品 与 CYP3A4 的 相 互 作 用 下 列 CYP3A4 强 抑 制 剂 可 减 少 本 品 成 份 辛 伐 他 汀 的 消 除, 从 而 增 加 了 肌 病 的 风 险 ( 参 见 注 意 事 项 之 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 临 床 药 理 学 药 代 动 力 学 和 药 物 相 互 作 用 ) 伊 曲 康 唑 10

酮 康 唑 红 霉 素 克 拉 霉 素 泰 利 霉 素 HIV 蛋 白 酶 抑 制 剂 奈 法 唑 酮 大 量 的 葡 萄 柚 汁 ( 每 日 应 用 量 超 过 1 夸 脱 ) 与 单 独 应 用 时 可 引 起 肌 病 的 降 脂 药 物 的 相 互 作 用 : 参 见 注 意 事 项 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 肌 病 风 险 增 加 亦 可 见 于 吉 非 罗 齐, 其 他 贝 特 类 药 物 和 烟 酸 ( 1 g/ 日 ) 轻 微 引 起 肌 病 风 险 增 加 其 他 药 物 相 互 作 用 胺 碘 酮 或 维 拉 帕 米 : 较 高 剂 量 的 本 品 与 胺 碘 酮 或 维 拉 帕 米 合 用 时, 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 的 风 险 增 加 ( 见 注 意 事 项, 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 ) 消 胆 胺 : 同 时 服 用 消 胆 胺 时, 全 部 ( + 葡 糖 醛 酸 ) 的 平 均 AUC 可 降 低 55% 左 右 在 消 胆 胺 基 础 上 加 用 本 品 来 增 强 降 LDL-C 作 用 时, 其 增 强 的 效 果 可 能 会 因 上 述 的 相 互 作 用 而 减 弱 环 孢 菌 素 或 达 那 唑 : 较 高 剂 量 的 本 品 与 环 孢 菌 素 或 达 那 唑 合 用 时, 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 的 风 险 增 加 ( 见 临 床 药 理 学 药 代 动 力 学 和 注 意 事 项 之 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 ) 在 同 时 服 用 本 品 和 环 孢 菌 素 时 须 特 别 注 意, 因 环 孢 菌 素 和 的 暴 露 程 度 增 加 ( 参 见 用 法 用 量 之 服 用 环 孢 菌 素 或 达 那 唑 的 患 者 ), 同 时 服 用 本 品 和 环 孢 菌 素 时, 应 对 环 孢 菌 素 的 浓 度 进 行 监 控 ( 参 见 临 床 药 理 学 药 物 相 互 作 用 ) 暴 露 程 度 的 增 加 可 能 在 严 重 肾 功 能 不 全 的 患 者 中 更 快 对 于 服 用 环 孢 菌 素 的 患 者, 由 于 联 合 用 药 增 加 的 暴 露 程 度 产 生 的 潜 在 相 互 作 用 与 服 用 调 节 血 脂 的 获 益 须 经 过 慎 重 衡 量 在 一 项 药 代 动 力 学 试 验 中, 服 用 稳 定 剂 量 环 孢 菌 素 的 肾 移 植 后 患 者, 轻 度 肾 功 能 衰 弱 或 肾 功 能 正 常 ( 肌 酐 清 除 大 于 50 ml/ 分 ), 联 合 用 药 后, 总 的 平 均 AUC 和 Cmax 分 别 增 加 了 3.4 倍 (2.3-7.9 倍 ) 和 3.9 倍 (3.0-4.4 倍 ) 在 另 一 项 试 验 中, 一 名 接 受 包 括 环 孢 菌 素 等 多 种 11

药 物 治 疗 的 伴 有 严 重 肾 功 能 不 全 的 肾 移 植 患 者, 其 总 暴 露 量 增 加 了 12 倍 ( 参 见 临 床 药 理 学 药 物 相 互 作 用 和 注 意 事 项 之 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 ) 地 高 辛 对 接 受 辛 伐 他 汀 的 健 康 男 性 志 愿 者 进 行 单 一 剂 量 的 地 高 辛 伴 随 给 药 导 致 血 浆 地 高 辛 浓 度 与 安 慰 剂 和 地 高 辛 合 用 相 比 轻 微 升 高 ( 少 于 0.3 ng/ml). 接 受 地 高 辛 的 患 者 在 开 始 应 用 本 品 时 应 进 行 适 当 的 监 测. 贝 特 类 药 本 品 与 贝 特 类 药 物 ( 不 包 括 非 诺 贝 特 ) 合 用 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 立 贝 特 类 药 物 可 能 增 加 胆 固 醇 向 胆 汁 的 排 泌, 从 而 引 起 胆 结 石 在 一 项 临 床 前 研 究 中, 增 加 了 狗 胆 囊 胆 汁 中 的 胆 固 醇 含 量 ( 参 见 动 物 药 理 学 ) 在 本 品 和 贝 特 类 药 物 联 合 使 用 被 研 究 之 前, 不 建 议 联 合 使 用 本 品 和 贝 特 类 药 物 ( 注 意 事 项 之 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 ) 抗 凝 血 药 华 法 林 : 有 二 项 临 床 研 究, 其 中 一 项 在 健 康 志 愿 者 中 进 行, 另 一 项 在 高 胆 固 醇 血 症 患 者 中 进 行 研 究 结 果 显 示 : 当 辛 伐 他 汀 剂 量 在 20-40 mg/day 时, 能 轻 度 增 强 香 豆 素 的 抗 凝 血 作 用 健 康 志 愿 者 的 凝 血 酶 原 时 间 以 国 际 标 化 比 值 (INR) 报 告 从 基 线 值 1.7 增 至 1.8, 而 患 者 从 基 线 值 2.6 增 至 3.4 与 其 他 他 汀 类 一 样, 在 一 些 同 时 应 用 香 豆 素 抗 凝 血 剂 的 患 者 中, 有 报 告 出 现 临 床 上 明 显 的 出 血 和 / 或 凝 血 酶 原 时 间 增 加. 对 于 正 在 服 用 香 豆 素 类 抗 凝 血 药 物 的 患 者, 开 始 使 用 本 品 前 应 测 定 凝 血 酶 原 时 间, 并 在 用 药 的 早 期 进 行 多 次 测 定, 确 保 凝 血 酶 原 时 间 没 有 明 显 变 化 ; 一 旦 凝 血 酶 原 时 间 达 到 稳 定 状 态, 则 可 定 期 监 测 对 于 改 变 本 品 剂 量 或 停 用 本 品 的 患 者, 应 重 复 以 上 的 检 测 过 程 对 于 未 服 用 抗 凝 血 药 物 的 患 者, 辛 伐 他 汀 治 疗 与 出 血 现 象 或 凝 血 酶 原 时 间 改 变 不 相 关 在 对 12 名 健 康 成 年 男 性 进 行 的 研 究 中, 与 合 用 (10mg/ 天 ) 对 华 法 林 的 生 物 利 用 度 和 凝 血 酶 原 时 间 没 有 显 著 影 响 上 市 后, 在 与 华 法 林 合 用 的 患 者 中 有 国 际 标 准 化 比 值 (INR) 增 加 的 报 道. 这 些 患 者 中 大 多 数 接 受 其 他 的 药 物 治 疗. 本 品 对 凝 血 酶 原 时 间 的 影 响 没 有 被 研 究 非 诺 贝 特 : 在 一 项 药 代 动 力 学 研 究 中, 联 合 使 用 非 诺 贝 特 使 总 浓 度 增 加 了 接 近 1.5 倍 吉 非 罗 齐 : 在 一 项 药 代 动 力 学 研 究 中, 联 合 使 用 吉 非 罗 齐 使 总 浓 度 增 加 了 接 近 1.7 倍 辛 伐 他 汀 普 萘 洛 尔 : 在 对 健 康 男 性 进 行 的 研 究 中, 联 合 使 用 单 剂 量 的 辛 伐 他 汀 和 普 萘 洛 尔, 观 察 到 平 均 12

Cmax 的 明 显 下 降, 但 是 总 辛 伐 他 汀 AUC 和 活 性 抑 制 剂 无 变 化 本 现 象 的 临 床 意 义 尚 不 明 确 普 萘 洛 尔 的 对 映 体 的 药 代 动 力 学 不 受 影 响 妊 娠 及 哺 乳 期 妇 女 用 药 怀 孕 分 类 : X 见 禁 忌 本 品 尚 未 证 实 对 怀 孕 妇 女 的 安 全 性, 一 旦 确 定 怀 孕 应 立 即 停 止 治 疗 育 龄 妇 女 在 不 可 能 受 孕 的 情 况 下 才 可 以 使 用 本 品, 并 告 知 可 能 造 成 的 损 害 在 胚 胎 器 官 形 成 阶 段 给 大 鼠 或 大 白 兔 口 服, 在 试 验 剂 量 (250, 500, 1000 mg/kg/ 天 ) 未 观 察 到 胚 胎 致 死 在 剂 量 达 1000 mg/kg/ 天 ( 基 于 总 AUC 0-24hr, 约 为 人 每 天 10mg 剂 量 暴 露 的 10 倍 ), 观 察 到 大 鼠 胎 儿 骨 骼 发 育 异 常 ( 胸 肋 成 对 增 加, 颈 锥 锥 体 骨 化 不 全, 肋 骨 缩 短 ) 发 生 率 增 加 在 以 治 疗 的 大 白 兔 中, 当 剂 量 达 1000 mg/kg/day( 基 于 总 AUC 0-24hr, 约 为 人 每 天 10mg 剂 量 暴 露 的 150 倍 ) 观 察 到 多 胸 肋 症 发 生 率 升 高 当 对 怀 孕 大 鼠 与 大 白 兔 进 行 多 剂 量 口 服 给 药 时, 能 通 过 胎 盘 在 大 鼠 及 兔 在 器 官 形 成 的 研 究 中, 与 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 ( 他 汀 ) 多 剂 量 联 合 应 用 导 致 更 高 的 与 他 汀 暴 露 与 单 独 用 药 相 比, 生 殖 异 常 发 生 于 低 剂 量 联 合 用 药 辛 伐 他 汀 辛 伐 他 汀 大 鼠 每 日 剂 量 25 mg/kg 或 兔 10 mg/kg, 未 见 致 畸 性 两 剂 量 均 为 人 暴 露 体 表 面 积 (mg/m 2 ) 的 3 倍 然 而, 在 另 一 个 结 构 相 关 的 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 的 研 究 中, 发 现 大 鼠 和 小 鼠 的 骨 骼 畸 形 子 宫 内 暴 露 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 后 罕 有 先 天 异 常 的 报 道 对 约 100 名 妊 娠 妇 女 进 行 的 前 瞻 性 研 究 回 顾 中, 暴 露 于 辛 伐 他 汀 或 另 一 结 构 上 与 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 相 关 的 药 物, 先 天 异 常 自 发 性 流 产 和 死 胎 的 发 生 率 不 超 过 一 般 人 群 预 期 的 发 生 率 病 例 数 目 仅 足 够 排 除 先 天 异 常 超 过 正 常 发 生 率 3 到 4 倍 的 增 加. 妊 娠 的 前 瞻 性 研 究 中 89% 的 妇 女, 治 疗 开 始 于 怀 孕 之 前 并 在 确 定 怀 孕 后 的 妊 娠 前 三 个 月 中 停 止 分 娩 对 怀 孕 妇 女 分 娩 的 影 响 未 知 哺 乳 期 用 药 13

在 对 大 鼠 的 研 究 中, 哺 乳 期 小 鼠 的 暴 露 达 到 母 体 血 浆 中 观 察 到 量 的 一 半. 目 前 尚 不 确 定 与 辛 伐 他 汀 是 否 泌 入 人 母 乳 因 为 与 辛 伐 他 汀 同 类 的 其 他 药 物 少 量 排 入 人 母 乳, 且 由 于 对 乳 儿 严 重 不 良 反 应 的 可 能 性, 哺 乳 期 妇 女 不 应 服 用 本 品 ( 见 禁 忌 ). 儿 童 用 药 本 品 儿 童 用 药 的 安 全 性 和 有 效 性 尚 未 确 定 ( 见 以 下 和 辛 伐 他 汀 ) 本 品 对 青 少 年 (10-18 岁 ) 药 代 动 力 学 与 成 人 相 似 本 品 对 青 春 期 的 用 药 经 验 限 于 对 4 名 ( 9 到 17 岁 ) 纯 合 子 谷 甾 醇 血 症 患 者 及 5 名 (11 到 17 岁 ) 纯 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 的 研 究 不 推 荐 本 品 用 于 儿 童 (<10 岁 ) 辛 伐 他 汀 在 对 10-17 岁 杂 合 子 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 的 青 春 期 男 孩 和 女 孩 ( 至 少 在 月 经 初 潮 后 1 年 ) 进 行 对 照 研 究 中 评 价 了 辛 伐 他 汀 的 安 全 性 和 有 效 性 接 受 辛 伐 他 汀 治 疗 的 患 者 不 良 事 件 与 安 慰 剂 组 大 致 相 似 未 对 该 人 群 进 行 大 于 40mg 剂 量 的 研 究 在 该 限 定 的 对 照 研 究 中, 对 青 春 期 男 性 和 女 性 对 生 长 和 性 成 熟 没 有 可 检 测 到 的 影 响, 对 女 性 的 月 经 周 期 长 度 也 没 有 任 何 影 响 青 春 期 女 性 在 接 受 辛 伐 他 汀 治 疗 期 间 应 被 告 知 适 当 的 避 孕 法 ( 见 禁 忌 ). 没 有 对 10 岁 以 下 患 者 或 初 经 前 期 的 女 性 进 行 辛 伐 他 汀 的 研 究. 老 年 用 药 在 临 床 试 验 中, 接 受 本 品 的 患 者 中, 有 792 名 患 者 为 65 岁 以 上 ( 包 括 176 名 大 于 75 岁 以 上 患 者 ) 本 品 对 这 些 患 者 的 有 效 性 与 安 全 性 同 年 轻 患 者 是 相 似 的 一 些 更 敏 感 的 老 年 患 者 没 有 包 括 在 此 ( 药 代 动 力 学 患 者 特 征 [ 特 殊 人 群 ]) 药 物 相 互 作 用 也 参 见 注 意 事 项 药 物 相 互 作 用 与 辛 伐 他 汀 联 合 使 用, 未 发 现 有 临 床 意 义 的 药 代 动 力 学 相 互 作 用 未 进 行 本 品 的 特 殊 药 代 动 力 学 药 物 相 互 作 用 研 究 细 胞 色 素 P450: 在 对 12 名 健 康 成 年 男 性 进 行 的 鸡 尾 酒 研 究 中, 对 一 系 列 已 知 通 过 细 胞 色 素 P450 代 谢 的 探 针 药 物 ( 咖 啡 因, 右 美 沙 芬, 甲 苯 磺 丁 脲, 静 脉 注 射 咪 达 唑 仑 ) 无 显 著 影 响 这 表 明 依 14

折 麦 布 既 不 是 细 胞 色 素 P450 同 功 酶 的 抑 制 剂 也 不 是 诱 导 剂, 也 不 可 能 影 响 通 过 这 些 酶 代 谢 的 药 物 代 谢 在 对 12 名 健 康 成 年 男 性 受 试 者 进 行 的 研 究 中, 辛 伐 他 汀 在 80mg 剂 量 时 对 探 针 细 胞 色 素 P450 CYP3A4 底 物 咪 达 唑 仑 和 乙 琥 红 霉 素 的 代 谢 没 有 影 响 这 表 明 辛 伐 他 汀 不 是 CYP3A4 的 抑 制 物, 因 此 对 由 CYP3A4 代 谢 的 其 他 药 物 的 血 浆 水 平 没 有 影 响 尽 管 对 代 谢 没 有 充 分 的 了 解, CYP3A4 已 经 显 示 可 以 使 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 的 AUC 增 加 辛 伐 他 汀 酸 的 AUC 增 加 的 原 因 推 测, 部 分 是 由 于 CYP3A4 的 抑 制 作 用. 辛 伐 他 汀 是 CYP3A4 的 底 物 CYP3A4 的 强 抑 制 剂 能 升 高 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 活 性 物 的 血 浆 水 平 并 能 增 加 肌 病 的 风 险 性 ( 见 注 意 事 项, 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 症, 药 物 相 互 作 用 ) 抗 酸 药 : 在 对 12 名 健 康 成 年 男 性 受 试 者 进 行 的 研 究 表 明, 根 据 曲 线 下 面 积 值, 抗 酸 药 单 剂 量 给 药 (SupraloxTM 20 ml) 未 明 显 影 响 总 - 葡 萄 糖 苷 酸 或 的 口 服 生 物 利 用 度 总 C max 值 减 少 30% 消 胆 胺 : 在 一 项 对 40 名 健 康 高 血 胆 固 醇 (LDL-C 130 mg/dl) 成 人 受 试 者 进 行 的 研 究 表 明, 本 品 与 消 胆 胺 (4g, 两 次 / 天 ) 伴 随 使 用, 消 胆 胺 使 总 与 平 均 曲 线 下 面 积 分 别 减 少 约 55% 及 80% 环 孢 菌 素 : 在 一 项 试 验 中,8 名 经 过 肾 移 植 后 肾 功 能 正 常 或 轻 度 损 伤 的 患 者 ( 肌 酐 清 除 >50ml/min) 在 稳 定 服 用 环 孢 菌 素 (75mg 到 150 mg 每 天 2 次 ) 时, 单 次 服 用 10mg 后, 总 的 平 均 AUC 值 及 C max 与 另 一 试 验 中 (n=17) 健 康 人 群 相 比 分 别 增 加 了 3.4 倍 ( 从 2.3 到 7.9 倍 ) 及 3.9 倍 ( 从 3.0 到 4.4 倍 ) 在 另 一 项 试 验 中, 一 名 肾 移 植 后 肾 功 能 严 重 不 全 患 者 ( 肌 酐 清 除 率 13.2ml/ 分 钟 /1.73m 2 ) 接 受 多 种 药 物 治 疗, 包 括 环 孢 菌 素, 其 总 与 对 照 组 相 比 增 加 了 12 倍 在 对 12 个 健 康 受 试 者 进 行 的 二 阶 段 交 叉 研 究 中, 每 人 每 日 服 用 20mg 本 品 8 天, 第 7 天 单 剂 量 应 用 100mg 环 孢 菌 素, 与 单 独 应 用 100mg 剂 量 环 孢 菌 素 相 比, 平 均 AUC 值 增 加 15% ( 范 围 是 -10% 到 +51%) ( 见 注 意 事 项 ). 非 诺 贝 特 : 在 一 项 对 32 名 健 康 高 血 胆 固 醇 (LDL-C 130 mg/dl) 成 人 受 试 者 进 行 的 研 究 表 明, 与 非 诺 贝 特 ( 每 天 一 次 每 次 200mg) 伴 随 使 用, 总 平 均 C max 和 AUC 分 别 增 加 为 64% 15

和 48% ( 每 日 一 次 10mg) 对 非 诺 贝 特 药 代 动 力 学 影 响 不 明 显 非 诺 贝 特 (160 mg/ 天 ) 和 辛 伐 他 汀 (80mg/ 天 ) 联 用 7 天 对 总 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 活 性 物 或 非 诺 贝 特 酸 的 血 浆 AUC ( 和 C max ) 任 何 一 种 都 没 有 影 响 ; 辛 伐 他 汀 酸 稍 降 低 ( 约 35%), 这 不 认 为 有 临 床 意 义 ( 见 注 意 事 项 ) 吉 非 罗 齐 : 对 12 名 健 康 成 人 男 性 进 行 的 研 究 中, 与 吉 非 罗 齐 合 用 (600mg, 两 次 / 天 ) 显 著 增 加 总 依 折 麦 布 的 口 服 生 物 利 用 度 1.7 倍, 对 吉 非 罗 齐 的 生 物 利 用 度 没 有 显 著 影 响 辛 伐 他 汀 (40mg/ 天 ) 与 吉 非 罗 齐 合 用 (600mg, 每 天 两 次 共 3 天 ) 显 著 增 加 辛 伐 他 汀 酸 AUC(185%) 和 C max (112%) 在 临 床 上 显 著 增 加, 可 能 是 由 于 吉 非 罗 齐 对 辛 伐 他 汀 酸 葡 萄 苷 酸 化 的 抑 制 作 用, ( 见 注 意 事 项 肌 病 / 横 纹 肌 溶 解 症, 用 法 用 量 ) 葡 萄 柚 汁 : 葡 萄 柚 汁 中 含 有 一 种 或 多 种 抑 制 CYP3A4 的 成 份, 从 而 可 增 加 CYP3A4 代 谢 药 物 的 血 浆 水 平 在 一 项 研 究 中,10 名 受 试 者 饮 用 200 ml 两 倍 浓 度 的 葡 萄 柚 汁 (1 听 冷 冻 浓 缩 物 用 一 听 水 稀 释, 而 不 是 用 三 听 水 稀 释 ), 每 天 三 次 共 两 天, 第 三 天 增 加 200 ml 两 倍 浓 度 的 葡 萄 柚 汁 和 在 30 和 90 分 钟 后 单 剂 量 60mg 的 辛 伐 他 汀 葡 萄 柚 汁 摄 入 导 致 活 性 成 份 和 总 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 活 性 ( 对 活 性 代 谢 物 和 水 解 的 总 代 谢 物 都 采 用 用 放 射 酶 抑 制 物 分 析 ) 浓 度 平 均 值 增 加 ( 通 过 浓 度 下 曲 线 面 积 测 算 ) 分 别 增 加 2.4 倍 和 3.6 倍, 辛 伐 他 汀 和 其 β- 羟 酸 代 谢 物 [ 使 用 化 学 分 析 检 测 - 液 项 色 谱 / 串 联 质 谱 法 ] 分 别 增 加 16 倍 和 7 倍. 在 第 二 项 研 究 中,16 名 受 试 者 每 天 早 晨 饮 用 8 盎 司 玻 璃 杯 单 剂 量 葡 萄 柚 汁 (1 听 冷 冻 浓 缩 物 用 三 听 水 稀 释 ) 连 续 3 天, 在 第 3 天 晚 上 服 用 单 剂 量 辛 伐 他 汀 20mg. 葡 萄 柚 汁 摄 入 导 致 血 浆 中 活 性 成 份 和 总 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 活 性 ( 使 用 与 第 1 项 研 究 中 不 同 的 有 效 酶 抑 制 分 析 法 对 活 性 代 谢 物 和 水 解 的 总 代 谢 物 进 行 检 测 ) 浓 度 平 均 值 分 别 增 加 1.13 倍 和 1.18 倍. 在 辛 伐 他 汀 药 代 动 力 学 两 项 研 究 中, 对 葡 萄 柚 汁 量 的 影 响 没 有 进 行 研 究 药 物 过 量 本 品 尚 无 处 理 本 品 药 物 过 量 的 特 殊 方 法 发 生 药 物 过 量, 应 采 用 对 症 和 支 持 治 疗 以 下 两 项 临 床 试 验 (15 名 健 康 志 愿 者 每 日 服 用 50 mg 共 14 天 ;18 名 原 发 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 每 日 口 服 40 mg 共 56 天 ) 都 显 示 耐 受 性 良 好 曾 报 告 过 几 起 药 物 过 量, 多 数 与 不 良 事 件 无 关 未 报 告 过 严 重 不 良 事 件 16

辛 伐 他 汀 曾 报 告 过 几 起 药 物 过 量, 服 用 的 最 大 剂 量 为 3.6 g 所 有 患 者 均 恢 复, 无 任 何 后 遗 症 辛 伐 他 汀 的 透 析 物 和 它 在 人 体 的 代 谢 物 目 前 还 不 知 道 临 床 试 验 原 发 性 高 胆 固 醇 血 症 本 品 本 品 减 少 高 胆 固 醇 血 症 患 者 TC, LDL-C, Apo B, TG, 和 non-hdl-c 水 平, 增 加 HDL-C 水 平 在 长 期 治 疗 期 间 通 常 在 2 周 内 达 到 最 大 至 临 近 最 大 疗 效 并 维 持 本 品 对 高 胆 固 醇 血 症 的 男 性 或 女 性 患 者 都 有 效. 在 非 高 加 索 人 的 经 验 不 足, 难 以 精 确 估 计 本 品 效 果 的 大 小 在 5 个 多 中 心 双 盲 研 究 中, 对 高 胆 固 醇 血 症 患 者 应 用 本 品 或 与 本 品 等 量 的 和 辛 伐 他 汀 所 进 行 了 报 告 :2 个 与 辛 伐 他 汀 比 较,2 个 与 阿 托 伐 他 汀 比 较,1 个 与 瑞 舒 伐 他 汀 比 较 在 一 项 为 期 12 周 的 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 多 中 心 试 验 中,1528 名 高 胆 固 醇 血 症 患 者 随 机 分 配 到 10 个 组 中 : 安 慰 剂 组 10 mg 组 辛 伐 他 汀 4 个 剂 量 组 (10 mg 20 mg 40 mg 或 80 mg) 以 及 与 本 品 (10/10 10/20 10/40 和 10/80) 等 量 的 4 个 和 辛 伐 他 汀 联 合 用 药 组 与 辛 伐 他 汀 各 剂 量 组 比 较 发 现, 本 品 可 明 显 降 低 血 浆 TC LDL-C Apo B TG 非 -HDL-C 和 C- 反 应 蛋 白 水 平 本 品 对 HDL-C 的 作 用 与 辛 伐 他 汀 相 似 进 一 步 分 析 显 示, 与 安 慰 剂 相 比, 本 品 可 明 显 升 高 HDL-C( 见 表 1) 本 品 的 降 脂 作 用 在 TG 水 平 高 于 或 少 于 200 mg/dl. 的 患 者 中 是 相 似 的 表 1 本 品 对 原 发 性 高 胆 固 醇 患 者 的 疗 效 ( 与 未 经 治 疗 的 基 线 值 b 比 较 的 平 均 变 化 百 分 数 %) 治 疗 ( 日 剂 量 ) N TC LDL-C Apo B HDL-C TG a 17 非 HDL-C 汇 总 数 据 ( 全 部 609-38 -53-42 +7-24 -49 VYTORIN 剂 量 ) c 汇 总 数 据 ( 全 部 辛 伐 他 汀 剂 量 ) c 622-28 -39-32 +7-21 -36 10 mg 149-13 -19-15 +5-11 -18 安 慰 剂 148-1 -2 0 0-2 -2 VYTORIN 剂 量

10/10 152-31 -45-35 +8-23 -41 10/20 156-36 -52-41 +10-24 -47 10/40 147-39 -55-44 +6-23 -51 10/80 154-43 -60-49 +6-31 -56 辛 伐 他 汀 剂 量 10 mg 158-23 -33-26 +5-17 -30 20 mg 150-24 -34-28 +7 +7-18 -32 40 mg 156-29 -41-33 +8-21 -38 80 mg 158-35 -49-39 +7-27 -45 a TG 的 中 位 变 化 百 分 率 %( 与 基 线 值 比 较 ) b 基 线 - 未 服 用 降 脂 药 时 c 与 辛 伐 他 汀 相 比, 所 有 剂 量 的 VYTORIN (10/10-10/80) 均 显 著 降 低 TC, LDL-C, Apo B, TG, and 非 HDL-C 的 水 平 与 安 慰 剂 相 比, 显 著 增 加 HDL-C 水 平 在 一 项 为 期 23 周 的 双 盲 对 照 的 多 中 心 试 验 中,710 例 确 诊 为 冠 心 病 或 冠 心 病 等 危 症 ( 按 NCEP ATP III 指 导 原 则 规 定 ), 且 血 浆 LDL-C 130 mg/dl 的 患 者 被 随 机 分 配 入 以 下 4 个 治 疗 组 : 与 VYTORIN (10/10, 10/20, and 10/40) 等 量 的 联 合 辛 伐 他 汀 给 药 的 3 个 剂 量 组 和 辛 伐 他 汀 20 mg 组 对 血 浆 LDL-C 水 平 未 达 到 <100 mg/dl 的 患 者, 每 6 周 调 整 一 次 辛 伐 他 汀 剂 量, 直 至 达 到 80 mg 的 最 高 剂 量 第 5 周 时, 本 品 各 治 疗 组 (10/10, 10/20 和 10/40)LDL-C 的 降 幅 均 明 显 大 于 辛 伐 他 汀 20 mg 组 ( 见 表 2) 表 2 冠 心 病 或 冠 心 病 等 危 症, 且 LDL-C 130 mg/dl 的 患 者 接 受 本 品 治 疗 5 周 后 的 疗 效 辛 伐 他 汀 VYTORIN VYTORIN VYTORIN 20 mg 10/10 10/20 10/40 患 者 人 数 253 251 109 97 平 均 基 线 LDL-C 值 174 165 167 171 LDL-C 变 化 的 百 分 数 -38-47 -53-59 在 一 项 为 期 6 周 多 中 心 双 盲 试 验 中,1902 例 尚 未 达 到 NCEP ATP III 的 LDL-C 治 疗 目 标 的 原 发 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 被 随 机 分 配 入 以 下 8 个 治 疗 组 :Vytorin(10/20,10/40,10/80) 或 者 阿 托 伐 他 汀 (10mg,20mg,40mg 或 80mg) 在 剂 量 范 围 内, 当 服 用 VYTORIN 的 患 者 与 服 用 与 其 中 他 汀 等 量 的 阿 托 伐 他 汀 的 患 者 相 比 时, 本 品 比 阿 托 伐 他 汀 显 著 降 低 TC, LDL-C, Apo B, 和 非 HDL-C 但 仅 有 10/40 mg 和 10/80 mg 本 品 18

与 服 用 与 其 中 他 汀 含 量 等 量 的 阿 托 伐 他 汀 相 比 能 显 著 降 低 HDL-C 本 品 对 TG 的 作 用 与 阿 托 伐 他 汀 近 似 表 3 原 发 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 对 本 品 和 阿 托 伐 他 汀 治 疗 的 反 应 ( 与 基 线 值 b a 比 较 的 平 均 变 化 百 分 数 %) 治 疗 患 者 人 数 TC LDL-C Apo B HDL-C TG a 非 HDL-C VYTORIN 剂 量 10/10 230-34 d -47 d -37 d +8-26 -43 d 10/20 233-37 d -51 d -40 d +7-25 -46 d 10/40 236-41 d -57 d -46 d +9 d -27-52 d 10/80 224-43 d -59 d -48 d +8 d -31-54 d 阿 托 伐 他 汀 235-27 -36-31 +7-21 -34 10 mg 20 mg 230-32 -44-37 +5-25 -41 40 mg 232-36 -48-40 +4-24 -45 80 mg 230-40 -53-44 +1-32 -50 a TG 的 中 位 变 化 百 分 率 %( 与 基 线 值 比 较 ) b 基 线 - 未 服 用 降 脂 药 时 c VYTOIN 剂 量 汇 总 (10/10-10/80) 与 阿 托 伐 他 汀 相 比, 提 供 了 更 为 显 著 的 TC, LDL-C, Apo B, 和 非 HDL-C 降 低 d p<0.05, 与 阿 托 伐 他 汀 相 比, 在 指 定 周 内 的 差 异 在 一 项 为 期 24 周 强 制 逐 渐 加 量 的 双 盲 多 中 心 试 验 中,788 例 未 达 到 NCEP ATP III LDL-C 治 疗 目 标 的 原 发 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 被 随 机 分 配 入 以 下 3 组 : 与 本 品 (10/10 和 10/20) 等 量 的 联 合 辛 伐 他 汀 给 药 组 和 阿 托 伐 他 汀 10 mg 组 此 三 组 患 者 每 隔 6 周 调 整 他 汀 类 药 物 的 剂 量 直 至 达 到 80 mg 在 对 每 个 预 先 设 定 的 剂 量 组 进 行 的 比 较 中,VYTORIN 两 个 剂 量 组 的 LDL-C 降 幅 均 大 于 阿 托 伐 他 汀 组 ( 见 表 4) 19

第 6 周 表 4 原 发 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 对 本 品 和 阿 托 伐 他 汀 治 疗 的 反 应 ( 与 基 线 值 b a 比 较 的 平 均 变 化 百 分 数 %) 治 疗 患 者 人 数 TC LDL-C Apo B HDL-C TG a 非 HDL-C 阿 托 伐 他 汀 10 mg c 262-28 -37-32 +5-23 -35 VYTORIN 10/10 d 263-34 f -46 f -38 f +8 f -26-43 f VYTORIN 10/20 e 263-36 f -50 f -41 f +10 f -25-46 f 第 12 周 阿 托 伐 他 汀 20 mg 246-33 -44-38 +7-28 -42 VYTORIN 10/20 250-37 f -50 f -41 f +9-28 -46 f VYTORIN 10/40 252-39 f -54 f -45 f +12 f -31-50 f 第 18 周 阿 托 伐 他 汀 40 mg 237-37 -49-42 +8-31 -47 VYTORIN 10/40 g 482-40 f -56 f -45 f +11 f -32-52 f 第 24 周 阿 托 伐 他 汀 80 mg 228-40 -53-45 +6-35 -50 VYTORIN 10/80 g 459-43 f -59 f -49 f +12 f -35-55 f a TG 的 中 位 变 化 百 分 率 %( 与 基 线 值 比 较 ) b c 基 线 - 未 服 用 降 脂 药 时 阿 托 伐 他 汀 : 起 始 剂 量 为 10 mg,6 周 12 周 18 周 和 24 周 分 别 调 整 为 20 mg 40 mg 和 80 mg d VYTORIN: 起 始 剂 量 为 10/10,6 周 12 周 18 周 和 24 周 分 别 调 整 为 10/20, 10/40 和 10/80 e VYTORIN: 起 始 剂 量 为 10/20,6 周 12 周 18 周 和 24 周 后 分 别 调 整 为 10/40, 10/40 和 10/80 f p 0.05, 与 阿 托 伐 他 汀 相 比, 在 指 定 周 内 的 差 异 g 18 周 和 24 周 时 的 VYTORIN 常 用 剂 量 的 汇 总 数 据 在 一 项 为 期 6 周 多 中 心 双 盲 试 验 中,2959 例 尚 未 达 到 NCEP ATP III 的 LDL-C 治 疗 目 标 的 原 发 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 被 随 机 分 配 入 以 下 6 个 治 疗 组 :Vytorin(10/20,10/40,10/80) 或 者 瑞 舒 伐 他 汀 (10mg,20mg, 或 40mg) 本 品 和 瑞 舒 伐 他 汀 对 TC, LDL-C,Apo B, TG, 非 -HDL-C 和 HDL-C 的 效 果 见 表 5 20

表 5 原 发 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 对 VYTORIN 和 瑞 舒 伐 他 汀 治 疗 的 反 应 ( 与 基 线 值 b a 比 较 的 平 均 变 化 百 分 数 %) 治 疗 患 者 人 数 TC c LDL-C c Apo B c HDL-C TG a 非 -HDL-C c VYTORIN 10/10 476-37 d -52 d -42 d +7-23 d -47 d VYTORIN 10/40 477-39 e -55 e -44 e +8-27 -50 e VYTORIN 10/80 474-44 f -61 f -50 f +8-30 f -56 f 瑞 舒 伐 他 汀 10mg 475-32 -46-37 +7-20 -42 瑞 舒 伐 他 汀 20mg 478-37 -52-43 +8-26 -48 瑞 舒 伐 他 汀 40mg 475-41 -57-47 +8-28 -52 a TG 的 中 位 变 化 百 分 率 %( 与 基 线 值 比 较 ) b 基 线 - 未 服 用 降 脂 药 时 c Vytorin 剂 量 汇 总 组 (10/20-10/80) 与 瑞 舒 伐 他 汀 剂 量 汇 总 组 (10-40mg) 相 比, 显 著 降 低 TC,LDL-C, ApoB 及 non-hdl-c 水 平. d p 0.05 vs. 瑞 舒 伐 他 汀 10mg e p 0.05 vs. 瑞 舒 伐 他 汀 20mg f p.0.05 vs. 瑞 舒 伐 他 汀 40mg 在 一 项 为 期 24 周 的 双 盲 多 中 心 试 验 中,214 名 2 型 糖 尿 病 患 者 至 少 接 受 了 3 个 月 的 噻 唑 烷 二 酮 类 降 糖 药 ( 罗 格 列 酮 或 吡 格 列 酮 ) 以 及 至 少 3 个 月 辛 伐 他 汀 20mg 的 治 疗, 其 平 均 LDL-C 水 平 为 89 mg/dl, 平 均 HbA1c 水 平 为 7.1% 患 者 被 随 机 分 配 到 辛 伐 他 汀 40 mg 组 或 活 性 成 份 与 VYTORIN 10/20 等 量 的 联 合 治 疗 组 VYTORIN 10/20mg, 与 辛 伐 他 汀 40 mg 相 比, 作 用 更 显 著 自 基 线 的 中 位 数 变 化 值 为 (VYTORIN vs 辛 伐 他 汀 ) 为 LDL-C(-25% 对 -5%),TC(-16% 对 -5%),Apo B(-19% 对 -5%), 以 及 非 HDL-C(-23% 对 -5%) 两 组 对 HDL-C and TG 的 作 用 无 显 著 差 异 在 两 项 由 1719 名 原 发 性 高 胆 固 醇 血 症 患 者 参 加 的 为 期 12 周 的 双 盲 安 慰 剂 对 照 的 多 中 心 研 究 中, 与 安 慰 剂 比 较, 可 显 著 降 低 TC(-13%) LDL-C(-19%) Apo B(-14%) 和 TG (-8%), 并 升 高 HDL-C(+3%) LDL-C 降 低 程 度 不 受 年 龄 性 别 种 族 和 LDL-C 基 线 值 的 影 响 辛 伐 他 汀 21

VYTORIN 中 含 有 辛 伐 他 汀 两 项 大 规 模 安 慰 剂 对 照 的 临 床 研 究, 斯 堪 的 纳 维 亚 辛 伐 他 汀 生 存 研 究 (N=4,444) 和 心 脏 保 护 研 究 (N=20,536), 评 价 了 辛 伐 他 汀 对 冠 脉 事 件 高 危 患 者 ( 存 在 冠 心 病 糖 尿 病 周 围 血 管 疾 病 和 卒 中 或 其 他 脑 血 管 病 病 史 ) 的 临 床 疗 效 结 果 证 明 辛 伐 他 汀 能 减 少 冠 心 病 死 亡 率 以 及 非 致 死 性 心 肌 梗 死 和 卒 中 的 风 险, 同 时 可 减 少 患 者 对 冠 状 动 脉 和 非 冠 状 动 脉 的 血 管 成 形 术 的 需 求 目 前 尚 无 VYTORIN 在 降 低 心 血 管 事 件 发 病 率 和 死 亡 率 方 面 是 否 优 于 辛 伐 他 汀 的 资 料 纯 合 子 型 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 (HoFH) 在 临 床 诊 断 和 / 或 基 因 分 型 诊 断 的 HoFH 患 者 中, 进 行 了 一 项 为 期 12 周 的 双 盲 随 机 试 验 该 研 究 分 析 了 一 组 基 线 期 正 在 接 受 辛 伐 他 汀 40 mg 治 疗 的 14 名 患 者 的 数 据 与 辛 伐 他 汀 40 mg 治 疗 的 基 线 水 平 相 比,5 名 辛 伐 他 汀 给 药 剂 量 从 40 mg 增 至 80 mg 的 患 者, 其 LDL-C 水 平 下 降 了 13%; 另 9 名 接 受 与 VYTORIN(10/40 和 10/80) 等 量 的 联 合 辛 伐 他 汀 治 疗 的 患 者, 其 LDL-C 水 平 降 低 了 23%, 而 其 中 5 名 接 受 与 VYTORIN 10/80 等 量 的 联 合 辛 伐 他 汀 治 疗 的 患 者, 其 LDL-C 下 降 了 29% 药 理 毒 理 动 物 药 理 学 已 在 恒 河 猴, 狗, 大 鼠 和 人 胆 固 醇 代 谢 的 小 鼠 模 型 中 评 价 了 降 低 胆 固 醇 作 用 的 研 究 给 恒 河 猴 喂 饲 模 拟 西 方 人 饮 食 的 含 胆 固 醇 食 物 研 究 发 现 抑 制 恒 河 猴 血 浆 胆 固 醇 水 平 升 高 的 ED 50 ( 半 数 有 效 量 ) 为 0.5 µg /kg/ 日, 狗 的 ED 50 为 7µg/kg/ 日 大 鼠 ED50 为 30µg/kg/ 日, 小 鼠 ED 50 为 700 µg/kg/ 日 研 究 结 果 表 明, 是 一 种 有 效 的 胆 固 醇 吸 收 抑 制 剂 在 大 鼠 模 型 中, 葡 糖 苷 酸 代 谢 物 ( - 葡 糖 苷 酸 ) 十 二 指 肠 内 的 给 药, 代 谢 物 与 在 抑 制 胆 固 醇 吸 收 一 样 有 效, 这 表 明 葡 糖 苷 酸 代 谢 物 活 性 与 专 利 药 物 相 似. 狗 给 予 (0.03 到 300 mg/kg/ 日 )1 个 月 后, 胆 汁 中 胆 固 醇 的 浓 度 可 增 加 2-4 倍 当 狗 给 予 了 为 期 一 年 的 (300 mg/kg/ 日 ) 后, 并 未 发 现 有 胆 结 石 形 成, 亦 未 出 现 对 肝 胆 系 统 的 任 何 不 良 作 用 对 小 鼠 给 予 (0.3 至 5 mg/kg/ 日 ) 并 胃 饲 正 常 或 富 含 胆 固 醇 的 饲 料 14 天 后, 胆 汁 中 胆 固 醇 浓 度 并 未 受 影 响 或 降 低 到 正 常 水 平 一 系 列 临 床 前 研 究 结 果 表 明 可 选 择 性 抑 制 胆 固 醇 的 吸 收 抑 制 [ 14 C]- 胆 固 醇 的 吸 收, 但 不 影 响 小 肠 对 甘 油 三 酯 脂 肪 酸 胆 汁 酸 孕 酮 炔 雌 醇 或 脂 溶 性 维 生 素 A D 的 吸 收 22

在 对 小 鼠 进 行 的 4 到 12 周 的 毒 性 研 究 中, 不 诱 导 细 胞 色 素 P450 药 物 代 谢 酶 在 毒 性 研 究 中, 在 大 鼠, 犬 和 家 兔 中 见 到 和 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 ( 母 药 或 它 们 的 活 性 羟 基 代 谢 物 ) 间 的 药 代 动 力 学 相 互 作 用 动 物 毒 理 学 CNS 毒 性 正 常 犬 在 辛 伐 他 汀 180mg/kg/ 天 ( 该 剂 量 产 生 的 平 均 血 浆 药 物 浓 度 水 平 是 人 服 用 80mg/ 天 所 产 生 平 均 血 浆 药 物 浓 度 的 12 倍 或 更 高 ) 治 疗 14 周 后 在 临 床 上 出 现 视 神 经 退 化. 正 常 犬 在 服 用 与 本 品 化 学 性 质 类 似 的 药 物 60mg/kg/ 天 ( 该 剂 量 的 产 生 的 平 均 血 浆 药 物 浓 度 水 平 是 人 服 用 最 高 剂 量 所 产 生 平 均 血 浆 药 物 浓 度 的 30 倍 或 更 高 ( 以 总 酶 抑 制 活 性 测 量 ) 产 生 视 神 经 退 化 ( 视 网 膜 - 膝 状 体 ( 神 经 ) 纤 维 的 华 勒 ( 氏 ) 变 性 ) 在 对 犬 进 行 180 mg/kg/ 天 ( 该 剂 量 产 生 的 平 均 血 浆 药 物 浓 度 与 60mg/kg/ 天 的 剂 量 所 见 的 水 平 相 似 )14 周 治 疗 也 产 生 前 庭 ( 耳 ) 蜗 的 Wallerian-like 样 的 变 质 和 视 网 膜 神 经 节 细 胞 染 质 溶 解 : 该 剂 量 所 致 的 平 均 血 浆 药 物 浓 度 与 60 mg/kg/ 天 的 相 似 CNS 血 管 性 损 害, ( 以 血 管 周 围 的 出 血 和 水 肿, 血 管 周 隙 单 核 细 胞 渗 透, 血 管 周 隙 纤 维 蛋 白 沉 着 和 小 血 管 坏 死 为 特 征 ) 见 于 辛 伐 他 汀 360 mg/kg/ 天 给 药 ( 该 剂 量 的 产 生 的 平 均 血 浆 药 物 浓 度 水 平 是 人 服 用 80mg/ 天 所 产 生 平 均 血 浆 药 物 浓 度 的 14 倍 或 更 高 ) 该 药 物 分 类 中 的 其 他 药 物 也 观 察 到 类 似 的 CNS 血 管 病 变. 对 雌 性 大 鼠 50 和 100 mg/kg/ 天 ( 分 别 为 人 80mg/ 天 AUC 的 22 和 25 倍 ) 给 药 2 年 后, 和 犬 给 药 90mg/kg/ 天 (19 倍 ) 三 个 月 后 以 及 50mg/kg/ 天 (5 倍 ) 给 药 2 年 后 出 现 白 内 障 症 状 致 癌, 致 突 变, 生 殖 毒 性 本 品 对 和 辛 伐 他 汀 联 用 未 进 行 动 物 致 癌 性 或 生 殖 力 的 研 究 和 辛 伐 他 汀 联 用 在 体 外 进 行 的 鼠 伤 寒 沙 门 ( 氏 ) 菌 和 大 肠 杆 菌 ( 有 无 代 谢 活 化 作 用 皆 可 ) 微 生 物 致 突 变 性 (Ames) 中 未 表 现 出 致 突 变 的 证 据 对 和 辛 伐 他 汀 ( 有 无 代 谢 活 化 作 用 皆 可 ) 进 行 体 外 人 外 周 血 淋 巴 细 胞 染 色 体 畸 变 分 析 中 未 观 察 到 ( 染 色 体 ) 诱 裂 性 在 小 鼠 微 核 试 验 中 和 辛 伐 他 汀 (1:1) 剂 量 达 600 mg/kg 未 出 现 遗 传 毒 性 对 大 鼠 以 掺 食 法 进 行 给 药, 雄 性 大 鼠 给 予 1500 mg/kg/ 天, 雌 性 大 鼠 给 予 500 mg/kg/ 23

天 ( 基 于 总 AUC0-24hr, 约 为 人 每 天 10mg 剂 量 暴 露 的 20 倍 ), 进 行 为 期 104 周 的 致 癌 试 验 同 时 对 小 鼠 也 进 行 了 104 周 饮 食 致 癌 研 究, 剂 量 达 500 mg/kg/ 天 ( 基 于 总 AUC0-24hr, 约 为 人 每 天 10mg 剂 量 暴 露 的 150 倍 ) 对 于 用 药 物 治 疗 的 大 鼠 与 小 鼠, 其 肿 瘤 发 生 率 没 有 统 计 学 意 义 的 增 加 在 体 外 以 沙 门 氏 菌 及 大 肠 杆 菌 进 行 的 细 菌 致 突 变 试 验 (Ames) 中 ( 有 或 无 代 谢 活 化 作 用 皆 可 ), 未 观 察 到 突 变 在 人 外 周 血 淋 巴 细 胞 试 验 中 ( 有 或 无 代 谢 活 化 作 用 皆 可 ), 染 色 体 畸 变 结 果 阴 性 另 外 体 外 小 鼠 微 核 试 验 结 果 阴 性 在 对 大 鼠 进 行 的 口 服 ( 强 饲 法 ) 生 殖 力 研 究 中, 在 对 雄 性 或 雌 性 大 鼠 剂 量 达 1000 mg/kg/ 天 ( 基 于 总 AUC0-24hr, 约 为 人 每 天 10mg 剂 量 暴 露 的 7 倍 ) 时, 未 观 察 到 生 殖 毒 性 辛 伐 他 汀 小 鼠 给 予 辛 伐 他 汀 25 100 和 400 mg/kg/ 天, 时 间 为 72 周 的 致 癌 性 实 验 表 明, 平 均 血 药 浓 度 分 别 高 于 人 类 口 服 80 mg 平 均 血 药 浓 度 的 约 1 4 和 8 倍 ( 总 抑 制 活 性 AUC) 在 高 剂 量 雌 性 组 和 中 高 剂 量 雄 性 组, 肝 癌 发 生 率 显 著 升 高, 雄 性 组 最 高 发 生 率 为 90% 低 和 高 剂 量 雌 性 组 肝 腺 瘤 的 发 生 率 显 著 升 高 雌 性 和 雄 性 中 和 高 剂 量 组 肺 腺 瘤 的 发 生 率 也 显 著 升 高 高 剂 量 雄 性 组 与 对 照 组 相 比, 副 泪 腺 ( 啮 齿 类 动 物 眼 睛 的 腺 体 ) 腺 瘤 显 著 增 多 25 mg/kg/ 天 组 未 见 对 致 癌 性 的 影 响 小 鼠 给 予 剂 量 达 25 mg/kg/ 天 的 92 周 研 究 中, 未 见 其 致 癌 性 作 用 ( 通 过 AUC 计 算, 平 均 血 浆 药 物 浓 度 高 于 人 口 服 80 mg 辛 伐 他 汀 血 药 浓 度 的 一 倍 ) 大 鼠 给 予 辛 伐 他 汀 25 mg/kg/ 天 连 续 2 年 的 研 究 中, 雌 性 大 鼠 甲 状 腺 滤 泡 腺 瘤 的 发 生 率 有 统 计 学 意 义 地 显 著 升 高, 通 过 AUC 计 算, 其 暴 露 水 平 较 人 服 用 辛 伐 他 汀 80 mg 高 11 倍 大 鼠 连 续 2 年, 剂 量 为 50 和 100 mg/kg/ 天 的 致 癌 性 研 究, 发 现 肝 细 胞 腺 瘤 和 癌 ( 在 雌 性 的 两 个 剂 量 组 和 雄 性 100 mg/kg/ 天 组 ) 在 雄 性 和 雌 性 的 两 个 剂 量 组 中 甲 状 腺 滤 泡 细 胞 腺 瘤 增 多, 雌 性 100 mg/kg/ 天 组 甲 状 腺 滤 泡 细 胞 癌 增 多 其 他 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 均 出 现 甲 状 腺 肿 瘤 发 生 率 增 高 其 血 药 浓 度 (AUC) 相 当 于 人 类 每 日 剂 量 80 mg 平 均 血 浆 药 物 暴 露 水 平 的 7 和 15 倍 ( 雄 性 ) 和 22 和 25 倍 ( 雌 性 ) 包 括 / 未 包 括 大 鼠 或 小 鼠 的 肝 代 谢 活 化 的 微 生 物 致 突 变 实 验 (Ames) 中 没 有 观 察 到 致 突 变 性 的 证 据, 另 外, 在 体 外 大 鼠 肝 细 胞 碱 洗 脱 分 析 哺 乳 动 物 V-79 细 胞 正 向 致 突 变 研 究 体 外 CHO 细 胞 染 色 体 突 变 研 究 或 体 内 小 鼠 骨 髓 细 胞 染 色 体 突 变 分 析 实 验, 均 未 发 现 致 突 变 作 用 给 予 辛 伐 他 汀 25 mg/kg( 以 病 人 剂 量 的 AUC 计, 为 人 最 大 暴 露 水 平 80mg/ 天 的 4 倍 ) 共 34 周, 雄 性 大 鼠 生 殖 力 降 低 但 在 随 后 的 一 个 雄 性 大 鼠 服 用 同 样 剂 量 的 辛 伐 他 汀 共 11 周 ( 精 子 发 育 的 完 24

整 周 期, 包 括 附 睾 发 育 成 熟 ) 的 生 殖 力 实 验 中, 未 观 察 到 对 生 殖 力 的 影 响 这 两 个 实 验 显 微 镜 下 均 未 观 察 到 大 鼠 睾 丸 的 改 变 180 mg/kg/ 天 时 ( 这 一 剂 量 以 体 表 面 积 计, 比 人 用 剂 量 80 mg/kg/ 天 的 最 大 暴 露 水 平 高 22 倍 ), 观 察 到 输 精 管 变 性 ( 生 精 上 皮 的 坏 死 和 损 伤 ) 狗 服 用 10 mg/kg/ 天 ( 以 AUC 计 约 为 人 类 暴 露 剂 量 80 mg/ 天 的 2 倍 ), 可 见 与 药 物 相 关 的 睾 丸 萎 缩 精 子 产 生 减 少 精 母 细 胞 变 性 和 巨 细 胞 形 成 尚 不 明 确 以 上 发 现 的 临 床 意 义 临 床 药 理 学 作 用 机 制 本 品 血 浆 胆 固 醇 来 自 于 小 肠 的 吸 收 和 内 源 性 胆 固 醇 合 成 本 品 为 含 有 和 辛 伐 他 汀 二 种 作 用 机 制 互 补 的 降 脂 药 本 品 通 过 抑 制 胆 固 醇 的 吸 收 和 合 成, 从 而 降 低 血 浆 总 胆 固 醇 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 载 脂 蛋 白 B 甘 油 三 脂 和 非 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 的 水 平, 并 能 提 高 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 水 平 通 过 抑 制 小 肠 对 胆 固 醇 吸 收 来 减 少 血 液 中 胆 固 醇 水 平 目 前 已 表 明 的 分 子 靶 点 为 甾 醇 载 体 Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), 这 种 载 体 与 胆 固 醇 和 植 物 甾 醇 的 肠 内 吸 收 有 关 在 一 个 对 18 名 高 胆 固 醇 血 症 患 者 进 行 为 期 2 周 的 临 床 研 究 中, 与 安 慰 剂 比 较, 本 品 抑 制 小 肠 对 胆 固 醇 的 吸 收 达 54% 本 品 对 脂 溶 性 维 生 素 A, D, E 的 血 浆 浓 度 没 有 具 有 临 床 意 义 的 影 响, 不 减 少 肾 上 腺 皮 质 类 固 醇 激 素 的 产 生 附 着 在 小 肠 绒 毛 上 皮 的 刷 状 缘, 抑 制 胆 固 醇 的 吸 收, 从 而 减 少 小 肠 中 胆 固 醇 向 肝 脏 转 运 这 使 得 肝 脏 胆 固 醇 贮 量 降 低 从 而 增 加 血 液 中 胆 固 醇 的 清 除 ; 这 种 独 特 的 作 用 机 制 恰 可 与 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 的 作 用 互 补 ( 见 临 床 研 究 ) 辛 伐 他 汀 辛 伐 他 汀 通 过 抑 制 HMG-CoA 转 化 为 甲 羟 戊 酸 ( 一 种 胆 固 醇 生 物 合 成 途 径 的 早 期 步 骤 ) 来 减 少 胆 固 醇 含 量 此 外, 辛 伐 他 汀 能 降 低 VLDL,TG 水 平, 并 增 加 HDL-C 药 代 动 力 学 吸 收 本 品 与 和 辛 伐 他 汀 联 合 用 药 生 物 等 效 25

口 服 后, 被 迅 速 吸 收, 并 广 泛 结 合 为 具 药 理 活 性 的 酚 化 葡 糖 苷 酸 ( - 葡 萄 糖 苷 酸 ) 食 物 对 口 服 吸 收 的 影 响 10mg 片 同 食 物 ( 高 脂 或 无 脂 饮 食 ) 一 起 服 用 并 不 影 响 其 吸 收 与 高 脂 食 物 同 时 进 食 时, 血 浆 峰 浓 度 (C max ) 增 加 38% 辛 伐 他 汀 与 空 腹 状 态 相 比, 在 进 试 验 餐 ( 美 国 心 脏 病 协 会 推 荐 的 低 脂 膳 食 ) 前 立 即 服 用 辛 伐 他 汀 不 会 影 响 血 浆 中 活 性 物 质 和 HMG-CoA 酶 总 抑 制 物 的 浓 度 分 布 和 - 葡 糖 苷 酸 与 人 血 浆 蛋 白 为 高 结 合 (>90%). 辛 伐 他 汀 辛 伐 他 汀 和 ß- 羟 基 酸 的 人 血 浆 蛋 白 为 高 结 合 ( 结 合 率 均 为 95% ) 当 对 大 鼠 给 予 放 射 标 记 的 辛 伐 他 汀, 辛 伐 他 汀 的 放 射 性 衍 生 物 可 透 过 血 脑 屏 障 代 谢 和 排 泄 主 要 在 小 肠 和 肝 脏 与 葡 萄 糖 苷 酸 结 合, 并 随 后 由 胆 汁 及 肾 脏 排 出 在 所 有 研 究 过 的 动 物 种 类 中, 有 极 小 量 进 行 氧 化 代 谢 在 人 体 内, 迅 速 代 谢 为 - 葡 萄 糖 苷 酸 和 - 葡 萄 糖 苷 酸 结 合 物 是 血 浆 中 检 测 到 的 主 要 药 物 衍 生 物, 分 别 占 血 浆 中 总 药 物 浓 度 的 10~20% 和 80~90% 依 折 麦 布 与 - 葡 萄 糖 苷 酸 半 衰 期 约 为 22 小 时 血 浆 浓 度 时 间 曲 线 系 多 峰 型, 提 示 有 肝 肠 循 环 受 试 者 口 服 14 C- (20 mg) 后, 总 ( + - 葡 萄 糖 苷 酸 ) 约 占 血 浆 总 放 射 性 的 93% 48 小 时 后, 血 浆 中 检 测 不 到 放 射 性 在 10 天 的 收 集 期 内, 从 粪 便 和 尿 液 中 分 别 约 可 回 收 服 用 放 射 性 的 78% 和 11% 依 折 麦 布 主 要 从 粪 便 中 排 泄, 约 占 给 药 剂 量 的 69%, 而 - 葡 萄 糖 苷 酸 主 要 从 尿 液 中 排 谢, 约 占 给 药 剂 量 的 9% 辛 伐 他 汀 26

辛 伐 他 汀 是 一 种 无 活 性 的 内 酯, 在 体 内 易 被 水 解 为 β- 羟 酸, 它 是 HMG-CoA 还 原 酶 的 强 抑 制 剂 辛 伐 他 汀 给 药 后 HMG-CoA 还 原 酶 的 抑 制 作 用 是 β- 羟 基 酸 代 谢 物 ( 活 性 抑 制 剂 ) 药 代 动 力 学 研 究 和 碱 性 水 解 后 血 浆 中 活 性 及 潜 在 的 抑 制 剂 ( 总 抑 制 剂 ) 的 测 定 基 础 人 体 血 浆 中 辛 伐 他 汀 的 主 要 活 性 代 谢 物 为 β- 羟 酸 辛 伐 他 汀 和 它 的 6 - 羟 基, 6 - 羟 甲 基, 和 6 - 外 亚 甲 基 衍 生 物 受 试 者 口 服 14 C- 辛 伐 他 汀 后,13% 通 过 尿 液 排 泄,60% 通 过 粪 便 排 泄 总 放 射 性 血 浆 浓 度 ( 辛 伐 他 汀 + 14 C 代 谢 物 ) 在 4 小 时 达 峰, 并 迅 速 下 降, 在 12 小 时 时 为 峰 浓 度 的 10% 因 为 辛 伐 他 汀 在 肝 脏 发 生 强 首 过 效 应, 全 身 血 液 循 环 中, 可 利 用 的 药 物 浓 度 很 低 (<5%). 特 殊 人 群 老 年 患 者 每 日 10mg, 连 续 10 日 给 药 的 多 剂 量 研 究 表 明, 老 年 患 者 ( 大 于 65 岁 ) 血 浆 中 总 浓 度 是 年 轻 患 者 的 两 倍 辛 伐 他 汀 在 对 16 名 70 到 78 岁 接 受 辛 伐 他 汀 40 mg/ 天 患 者 的 研 究 中,HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 物 效 能 的 平 均 血 浆 水 平 与 18 名 18-30 岁 的 患 者 相 比 增 加 约 45% 儿 童 患 者 每 日 10mg, 连 续 7 日 给 药 的 多 剂 量 研 究 表 明, 在 儿 童 和 青 少 年 (10~18 岁 ) 中 本 品 的 吸 收 及 代 谢 与 成 年 患 者 相 近 根 据 总 的 血 浆 浓 度, 青 少 年 与 成 年 人 药 代 动 力 学 没 有 差 异 尚 无 小 于 10 岁 的 儿 童 的 药 代 动 力 学 资 料 性 别 每 日 10mg, 连 续 10 日 给 药 的 多 剂 量 研 究 表 明, 女 性 血 浆 中 总 浓 度 较 男 性 轻 度 升 高 ( 升 高 值 <20%) 种 族 根 据 多 剂 量 药 代 动 力 学 荟 萃 分 析, 在 黑 种 人 及 白 种 人 中 间, 药 代 动 力 学 无 差 别 在 亚 洲 受 试 27

者 进 行 的 研 究 表 明 的 药 代 动 力 学 与 白 种 人 类 似 肝 功 能 不 全 轻 度 肝 功 能 不 全 患 者 (Child-Pugh 评 分 5 或 6) 服 用 单 剂 量 10mg 后, 总 曲 线 下 面 积 (AUC) 较 正 常 人 群 增 加 约 1.7 倍 中 度 肝 功 能 损 伤 患 者 (Child-Pugh 评 分 7 到 9) 及 重 度 肝 功 能 损 伤 患 者 (Child-Pugh 评 分 10 到 15) 患 者, 总 与 平 均 曲 线 下 面 积 (AUC) 分 别 增 加 约 3-4 倍 和 5-6 倍 在 对 中 度 肝 功 能 不 全 (Child-Pugh 评 分 7~9) 的 患 者 进 行 的 为 期 14 天 的 多 次 给 药 试 验 中, 患 者 每 天 服 用 本 品 10mg, 总 和 的 曲 线 下 面 积 较 正 常 人 群 高 出 4 倍 肾 功 能 不 全 严 重 肾 功 能 不 全 (n=8; 平 均 CrCl 30 ml/min/1.73m 2 ) 患 者 单 剂 量 应 用 10mg 后, 其 总 及 平 均 曲 线 下 面 积 较 正 常 人 群 (n=9) 增 加 1.5 倍 辛 伐 他 汀 对 另 一 种 与 辛 伐 他 汀 清 除 主 要 路 径 类 似 的 他 汀 的 药 代 动 力 学 研 究 证 明 对 一 个 给 定 的 剂 量, 较 高 的 系 统 暴 露 可 能 在 严 重 肾 功 能 损 伤 患 者 中 出 现 ( 通 过 肌 酐 清 除 率 测 量 ) 贮 藏 密 封 保 存 在 30 C 以 下 包 装 铝 塑 包 装,5 片 7 片 10 片 / 盒 有 效 期 24 个 月 执 行 标 准 JX20050115 进 口 药 品 注 册 证 号 VYTORIN 10/10mg: H20130175(5 片 / 盒,7 片 / 盒 ),H20130176(10 片 / 盒 ); VYTORIN 10/20mg: H20130177 (5 片 / 盒,7 片 / 盒 ),H20130178(10 片 / 盒 ); VYTORIN 10/40mg: H20130563 (5 片 / 盒,7 片 / 盒 ),H20130570(10 片 / 盒 ). 生 产 企 业 VYTORIN 10/10mg, VYTORIN 10/20mg: 公 司 名 称 :MSD PHARMA (SINGAPORE) PTE. LTD. 地 址 :150 BEACH ROAD #31-00 GATEWAY WEST SINGAPORE 189720 28

生 产 厂 名 称 :MSD INTERNATIONAL GMBH (SINGAPORE BRANCH) 地 址 :21 TUAS SOUTH AVENUE 6 SINGAPORE 637766 包 装 厂 名 称 :Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd 地 址 :54-68 Ferndell Street South Granville NSW 2142,Australia VYTORIN 10/40mg: 公 司 名 称 :Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd 地 址 :54-68 Ferndell Street South Granville NSW 2142,Australia 生 产 厂 名 称 :MSD INTERNATIONAL GMBH (SINGAPORE BRANCH) 地 址 :21 TUAS SOUTH AVENUE 6 SINGAPORE 637766 包 装 厂 名 称 :Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty Ltd 地 址 :54-68 Ferndell Street South Granville NSW 2142,Australia 国 内 联 系 地 址 : 上 海 市 静 安 区 南 京 西 路 1601 号 越 洋 国 际 广 场 43 楼 邮 政 编 码 :200040 电 话 :(86 21) 2211 8888 传 真 :(86 21) 2211 8899 网 址 :www.msdchina.com.cn 29