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1 疾 病 名 脂 肪 肝 英 文 名 fatty liver 别 名 hepar adiposum;hepatic adipose infiltration;jecur adiposum; 脂 肝 ICD 号 K76.0 病 因 和 发 病 机 制 研 究 的 进 展 1. 病 因 研 究 进 展 2. 发 病 机 制 研 究 进 展 脂 肪 肝 是 一 种 病 变 主 体 在 肝 小 叶, 以 肝 细 胞 弥 漫 性 脂 肪 变 性 为 主 的 临 床 病 理 综 合 征 临 床 上 根 据 是 否 有 过 量 酒 精 摄 入, 分 为 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 (AFLD) 和 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 (NAFLD) 两 大 类 各 种 致 病 因 素 通 过 以 下 一 个 或 多 个 环 节 形 成 脂 肪 肝 : 非 酯 化 脂 肪 酸 输 送 入 肝 脏 增 多, 可 来 自 饮 食 高 脂 血 症 及 脂 肪 组 织 动 员 增 加 ; 线 粒 体 功 能 障 碍, 非 酯 化 脂 肪 酸 在 肝 细 胞 线 粒 体 内 氧 化 磷 酸 化 及 β- 氧 化 减 少, 从 而 转 化 为 TG 增 多 ; 肝 细 胞 合 成 TG 增 多 或 从 糖 类 转 化 为 TG 增 多 ; 极 低 密 度 脂 蛋 白 合 成 或 分 泌 减 少 TG 转 运 出 肝 脏 障 碍, 结 果 引 起 肝 细 胞 内 TG 合 成 与 分 泌 之 间 失 去 平 衡, 导 致 中 性 脂 肪 为 主 的 脂 质 在 肝 细 胞 内 沉 积 脂 肪 肝 的 发 病 机 制 至 今 尚 未 完 全 明 确, 目 前 的 研 究 认 为, 下 列 因 素 可 能 在 脂 肪 肝 的 发 生 和 发 展 中 起 一 定 的 作 用 (1) 脂 肪 代 谢 异 常 : 饮 食 高 脂 血 症 及 脂 肪 组 织 动 员 增 加, 使 肝 脏 摄 取 游 离 脂 肪 酸 (FFA) 增 加 ; 肝 合 成 FFA 增 加 或 由 碳 水 化 合 物 合 成 TG; 脂 肪 酸 在 肝 线 粒 体 β 氧 化 减 少 ; 极 低 密 度 脂 蛋 白 合 成 和 分 泌 减 少, 致 TG 转 运 障 碍 (2) 激 素 影 响 : 雌 激 素 皮 质 醇 生 长 激 素 胰 高 糖 素 胰 岛 素 及 胰 岛 素 样 生 长 因 子 等, 可 能 通 过 改 变 能 量 代 谢 来 源 促 使 胆 固 醇 (CHO) 转 变 成 脂 肪 增 加 FFA 产 生 抑 制 脂 肪 酸 氧 化 减 少 膜 磷 脂 组 成 增 加 对 致 病 因 素 敏 感 性 等 诱 发 脂 肪 肝 形 成 已 证 明, 激 素 及 其 伴 同 的 营 养 状 态 的 改 变, 可 使 肝 脂 肪 生 成 酶 基 因 表 达 显 著 高 于 脂 肪 组 织, 这 是 组 织 特 异 性 反 应 决 定 的 (3) 环 境 因 素 : 饮 食 营 养 状 态 食 物 污 染 及 肝 炎 病 毒 感 染 ( 主 要 是 HBV 和 HCV) 等 因 素 与 脂 肪 肝 及 其 并 发 脂 肪 性 肝 炎 肝 硬 化 有 关 1986 年 Lieber 建 立 含 乙 醇 ( 占 热 卡 36%) 流 质 饮 食 诱 致 鼠 脂 肪 肝 模 型 后, 已 证 明 营 养 成 分 的 质 及 其

2 组 成 比 例 有 辅 助 致 病 作 用, 低 蛋 白 以 及 富 含 不 饱 和 脂 肪 酸 的 鱼 油 玉 米 油 均 易 诱 致 脂 肪 肝 伴 炎 症 和 纤 维 化 (4) 遗 传 因 素 : 无 论 是 酒 精 性 或 非 酒 精 性 脂 肪 肝, 都 存 在 一 定 的 遗 传 发 病 因 素 肥 胖 症 2 型 糖 尿 病 等 被 认 为 是 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 重 要 因 素 酒 精 性 肝 病 (ALD) 是 多 基 因 遗 传 性 疾 病, 乙 醇 脱 氢 酶 (ADH) 细 胞 色 素 P4502E1(CYP2E1) 或 称 微 粒 体 乙 醇 氧 化 系 (MEOS) 醛 脱 氢 酶 (ALDH) 均 有 遗 传 多 态 性, 当 存 在 高 活 性 ADH 同 功 酶 高 活 性 CYP2E1 或 低 活 性 ALDH 时, 可 致 乙 醛 产 生 率 增 加 而 氧 化 率 减 退 (5) 氧 应 激 及 脂 质 过 氧 化 损 伤 : 促 氧 化 物 增 多 和 抗 氧 化 物 减 少 的 氧 应 激, 可 致 来 自 分 子 氧 的 游 离 基 或 反 应 性 氧 化 物 (ROS) 产 生 增 加,ROS 与 多 价 不 饱 和 脂 肪 酸 起 脂 质 过 氧 化 反 应 生 成 过 氧 化 脂 质 (LPO) 乙 醇 缺 血 再 灌 注 胆 郁 铁 铜 及 许 多 伴 有 ROS 代 谢 物 的 药 物 等, 均 可 通 过 氧 应 激 作 为 重 要 的 发 病 机 制 ROS 可 通 过 传 递 电 子 直 接 氧 化 细 胞 的 大 分 子 物 质, 造 成 脂 质 蛋 白 质 CHO 及 核 酸 等 氧 化 或 再 氧 化 损 害, 破 坏 细 胞 功 能 及 完 整 性 LPO 不 仅 使 内 源 性 ROS 增 加 毒 性 增 强, 且 可 抑 制 抗 氧 化 系, 增 加 对 外 源 性 过 氧 化 物 毒 害 的 敏 感 性 再 生 肝 的 脂 肪 肝 中,LPO 可 反 映 其 TG 蓄 积 改 变 LPO 可 诱 致 中 性 白 细 胞 对 脂 质 的 趋 化 产 生 炎 性 浸 润, 还 可 激 活 枯 否 细 胞 和 贮 脂 细 胞 (Ito 细 胞 ) 促 进 肝 纤 维 化 Nanji 和 Bonkovsky 等 的 实 验 研 究 均 提 示, 脂 质 过 氧 化 反 应 在 枯 否 细 胞 和 Ito 细 胞 激 活 及 其 胶 原 基 因 表 达 和 肝 纤 维 化 形 成 中 起 着 重 要 作 用 因 此, 脂 质 过 氧 化 反 应 可 能 是 脂 肪 肝 诱 发 脂 肪 性 肝 炎 和 肝 纤 维 化 的 重 要 机 制 另 有 研 究 表 明,LPO 对 肝 脏 的 损 害 不 是 肿 瘤 坏 死 因 子 -α(tnf-α) 活 性 的 增 加, 而 是 肝 脏 受 LPO 作 用 后, 对 TNF-α 敏 感 性 的 增 加 Crespo 观 察 到,TNF-α 和 其 受 体 在 非 酒 精 性 脂 肪 肝 中 表 达 增 加 与 其 严 重 程 度 呈 正 相 关, 而 且 TNF-α 诱 导 肝 细 胞 线 粒 体 UCP-2 基 因 表 达, 后 者 可 抑 制 线 粒 体 内 ATP 的 生 成, 导 致 细 胞 坏 死 此 外, 严 重 的 高 TG 血 症 和 混 合 性 血 脂 症 的 患 者 脂 肪 肝 的 发 病 率 较 正 常 人 高 5~6 倍 (6) 免 疫 反 应 : 新 抗 原 的 表 达 :LPO 诱 致 膜 蛋 白 变 异, 乙 醛 与 异 常 肝 蛋 白 和 酶 共 价 结 合 形 成 醛 加 合 物 ; 胞 质 内 透 明 小 体 具 抗 原 性 ; 人 白 细 胞 抗 原 Ⅰ(HLA-Ⅰ) 在 肝 细 胞 内 皮 细 胞 枯 否 细 胞 和 Ito 细 胞 表 达 ;HLA-Ⅱ 在 肝 窦 细 胞 小 动 脉 和 中 央 静 脉 内 皮 表 达 等

3 体 液 抗 体 : 非 酒 精 性 肝 病 抗 新 抗 原 的 抗 体 主 要 是 IgM 类, 而 酒 精 性 则 主 要 是 IgA 类 无 论 是 酒 精 性 还 是 非 酒 精 性, 均 可 见 窦 周 IgA 沉 着, 但 ALD 呈 特 征 性 沿 肝 窦 连 续 型 IgA 沉 积 ; 脂 肪 肝 时 血 清 IgA 升 高 仅 见 于 ALD, 但 肝 硬 化 不 论 其 病 因 如 何,IgA 均 见 升 高 内 毒 素 介 导 的 细 胞 因 子 释 放 在 ALD 中 占 重 要 地 位, 用 PCR 法 检 测 非 酒 精 性 肝 病 肝 组 织 中 TTV-DNA ALD 患 者 肠 道 革 兰 阴 性 菌 增 加, 肠 壁 通 透 性 增 加, 网 状 内 皮 的 功 能 降 低, 从 而 使 血 清 中 的 内 毒 素 增 加 内 毒 素 可 以 激 活 枯 否 细 胞, 使 其 释 放 细 胞 因 子, 造 成 肝 脏 的 损 害 Kamimnras 等 发 现 ALD 患 者 TNF-α 白 介 素 -6(IL-6) 水 平 升 高, 给 予 抗 TNF 抗 体 可 减 少 脂 肪 肝 的 发 生, 可 见 TNF-α IL-6 参 与 酒 精 性 脂 肪 肝 的 肝 脂 变 (7) 游 离 脂 肪 酸 的 作 用 : 肝 脏 脂 肪 氧 化 磷 酸 化 和 脂 肪 酸 的 β 氧 化 受 损 在 脂 肪 性 肝 疾 患 的 形 成 过 程 中 起 着 关 键 作 用 脂 肪 氧 化 代 谢 主 要 在 线 粒 体 内 进 行, 由 于 线 粒 体 DNA(mDNA) 缺 乏 组 蛋 白 及 非 组 蛋 白 保 护, 缺 乏 修 复 功 能, 易 受 细 胞 内 氧 自 由 基 等 侵 袭, 导 致 mdna 的 碱 基 对 缺 失 突 变, 从 而 影 响 肝 细 胞 脂 肪 代 谢 和 能 量 转 换, 诱 发 肝 损 伤 临 床 上, 脂 肪 性 肝 炎 时 血 液 和 肝 细 胞 内 FFA 常 增 多, 而 FFA 有 很 强 的 细 胞 毒 性, 可 通 过 加 强 TNF 等 细 胞 因 子 的 毒 性, 引 起 生 物 膜 损 伤, 导 致 线 粒 体 肿 胀 和 变 性 及 通 透 性 增 加, 肝 细 胞 变 性 坏 死 和 炎 性 细 胞 浸 润 因 此, 肝 细 胞 脂 肪 氧 化 功 能 下 降 和 FFA 增 多 与 脂 肪 性 肝 炎 和 肝 纤 维 化 有 关 (8) 缺 氧 和 肝 微 循 环 障 碍 : 长 期 严 重 的 脂 肪 肝 可 因 肝 内 代 谢 严 重 紊 乱 或 者 脂 变 的 肝 细 胞 压 迫 肝 窦, 引 起 肝 细 胞 缺 血 坏 死, 从 而 诱 发 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 酒 精 性 和 非 酒 精 性 脂 肪 肝 发 生 肝 硬 化 的 进 程 和 机 率 不 同, 可 能 与 两 者 引 起 肝 微 循 环 障 碍 及 缺 氧 的 程 度 不 同 有 关, 肝 脏 血 循 环 和 氧 耗 改 变 在 脂 肪 肝 发 展 为 肝 硬 化 进 程 中 起 重 要 作 用 Matsni 等 发 现 局 灶 性 脂 肪 肝 常 有 胃 右 静 脉 血 流 异 常 和 门 脉 灌 注 减 少 另 外, 脂 肪 肝 发 生 脂 肪 性 肝 炎 和 肝 硬 化, 还 可 能 与 并 存 慢 性 HBV HCV 感 染 血 色 病 血 卟 啉 病 以 及 肝 脏 铁 负 荷 过 重 等 有 关 (9) 肝 筛 改 变 : 肝 窦 内 皮 细 胞 呈 筛 孔 状 结 构 ( 即 肝 筛 ), 其 对 脂 质 代 谢 具 有 选 择 性, 以 维 持 肝 脏 结 构 正 常 肝 筛 结 构 和 功 能 的 变 化 可 引 起 脂 质 代 谢 障 碍 导 致 脂 肪 肝 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化

4 (10) 酒 精 性 肝 病 是 由 于 长 期 大 量 饮 酒 所 致 的 肝 脏 疾 病 肝 脏 为 酒 精 的 主 要 代 谢 场 所, 首 先 乙 醇 在 肝 细 胞 细 胞 质 内 转 化 为 乙 醛, 然 后 乙 醛 在 线 粒 体 内 转 化 为 乙 酸, 在 肝 内 产 生 的 乙 酸 经 血 运 出 外 周 组 织 进 一 步 代 谢 氧 化 成 二 氧 化 碳 和 脂 肪 酸 及 水, 主 要 代 谢 途 径 是 经 过 乙 醇 脱 氢 酶 和 微 粒 体 乙 醇 氧 化 系 统 代 谢 途 径 乙 醇 及 其 代 谢 产 物 乙 醛 和 乙 酸 对 肝 脏 有 直 接 的 毒 性 作 用, 可 引 起 肝 脏 线 粒 体 肿 胀 肥 大, 生 物 膜 的 通 透 性 增 加 ; 与 肝 脏 大 分 子 物 质 和 细 胞 骨 架 蛋 白 以 及 脂 类 和 DNA 加 合 物 产 生 新 的 抗 原 性 导 致 一 系 列 免 疫 反 应 和 免 疫 诱 导 的 损 伤 ; 乙 醇 代 谢 使 NADH/NAD 比 例 增 加, 引 起 外 周 脂 类 的 转 运, 肝 脏 甘 油 合 成 增 加, 肝 内 脂 质 氧 化 和 脂 蛋 白 的 释 放 降 低 ; 大 量 饮 酒 可 刺 激 肾 上 腺 皮 质 激 素 的 释 放, 引 起 脂 肪 组 织 的 脂 解, 大 量 非 酯 化 脂 肪 酸 被 肝 脏 吸 收, 脂 肪 三 酰 甘 油 合 成 增 加 ; NADH/NAD 比 例 增 加 抑 制 肝 脏 β- 氧 化 和 三 羧 酸 循 环, 抑 制 脂 肪 酸 的 氧 化 ; 酒 精 性 肝 病 时, 由 于 VLDL 在 高 尔 基 体 分 泌 障 碍, 而 引 起 肝 脏 内 甘 油 三 酯 转 运 障 碍 (11) 非 酒 精 性 脂 肪 肝 是 指 病 理 学 上 和 酒 精 性 肝 炎 相 似, 但 无 过 量 饮 酒 史 的 病 理 状 态 在 美 国, 非 酒 精 性 脂 肪 肝 是 肝 功 能 异 常 最 常 见 的 原 因, 其 发 病 率 明 显 高 于 丙 肝 病 毒 感 染 率 而 在 我 国,NAFLD 发 病 率 不 断 攀 高 且 起 病 渐 趋 低 龄 化, 亦 逐 渐 成 为 慢 性 肝 病 的 常 见 病 因 目 前 认 为 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 与 代 谢 综 合 征 相 关, 故 常 与 肥 胖 糖 尿 病 高 血 压 高 脂 血 症 高 血 糖 等 疾 病 并 存, 胰 岛 素 抵 抗 是 这 些 疾 病 的 共 同 特 点 大 量 临 床 资 料 表 明 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 危 险 因 素 包 括 : 年 龄 40~50 岁 重 度 肥 胖 糖 尿 病 或 高 脂 血 症 ( 特 别 是 高 甘 油 三 酯 血 症 ) 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 确 切 发 病 机 制 尚 不 明 确 二 次 打 击 学 说 已 被 大 多 数 学 者 接 受, 其 中 胰 岛 素 抵 抗 为 非 酒 精 性 肝 病 和 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 发 病 的 第 一 次 打 击, 氧 应 急 和 脂 质 过 氧 化 是 第 二 次 打 击 初 次 打 击 : 即 第 一 次 打 击, 主 要 机 制 为 胰 岛 素 抵 抗 引 起 的 肝 脏 脂 肪 变 性 胰 岛 素 抵 抗 导 致 的 高 胰 岛 素 血 症, 使 甘 油 三 酯 脂 解 增 加 及 非 酯 化 脂 肪 酸 酯 化 减 少, 导 致 脂 肪 组 织 非 酯 化 脂 肪 酸 增 多, 继 之 血 液 非 酯 化 脂 肪 酸 水 平 升 高, 从 而 使 进 入 肝 脏 的 非 酯 化 脂 肪 酸 增 加, 肝 细 胞 内 非 酯 化 脂 肪 酸 酯 化 形 成 甘 油 三 酯 增 加, 最 终 导 致 肝 细 胞 内 甘 油 三 酯 积 聚 慢 性 高 胰 岛 素 血 症 通 过 上 调 过 氧 化 物 酶 增 生 物 激 活 受 体 -γ 胆 固 醇 调 节 元 件 结 合 蛋 白 -1c 等 脂 质 转 录 因 子 从 而 促 进 肝 脏 脂 质 形 成 导 致 甘 油 三 酯 积 聚, 胆 固 醇 调 节 元 件 蛋 白 -1c 在 甘 油 三 酯 和 磷 脂 形 成 中 起 关 键 作 用, 其 基 因 可

5 激 活 几 乎 所 有 肝 脏 脂 肪 酸 和 甘 油 三 酯 合 成 基 因 的 转 录 因 子 胰 岛 素 抵 抗 的 发 病 机 制 十 分 复 杂, 可 能 与 影 响 胰 岛 素 分 泌 的 多 种 基 因 的 基 因 多 态 性 有 关, 以 及 与 促 进 肥 胖 的 环 境 因 素 有 关 目 前 认 为, 肿 瘤 坏 死 因 子 -α 在 胰 岛 素 抵 抗 中 起 核 心 作 用, 肿 瘤 坏 死 因 子 -α238 位 点 基 因 多 态 性 与 胰 岛 素 抵 抗 有 关, 脂 联 素 受 体 1 基 因 多 态 性 与 胰 岛 素 抵 抗 及 肝 脏 脂 肪 变 性 有 关 二 次 打 击 : 主 要 为 各 种 原 因 引 起 的 氧 应 激 或 脂 质 过 氧 化 脂 质 过 氧 化 物 可 导 致 线 粒 体 损 害, 诱 导 肝 细 胞 死 亡 炎 症 及 纤 维 化 形 成 此 外, 脂 肪 细 胞 因 子 ( 肿 瘤 坏 死 因 子 -α 瘦 素 及 脂 联 素 ) 非 酯 化 脂 肪 酸 线 粒 体 功 能 障 碍 细 菌 内 毒 素 血 管 分 布 异 常 等 可 能 直 接 引 起 肝 脏 毒 性 或 通 过 形 成 氧 自 由 基 等 损 害 肝 脏, 肿 瘤 坏 死 因 子 -α 促 进 肝 脏 损 伤 胰 岛 素 抵 抗 导 致 的 血 清 非 酯 化 脂 肪 酸 水 平 升 高 可 直 接 引 起 肝 脏 毒 性 或 产 生 氧 自 由 基, 线 粒 体 超 微 结 构 损 伤 通 过 破 坏 呼 吸 链 功 能 可 能 进 一 步 加 剧 氧 应 激 随 着 肝 脏 损 伤 的 进 展, 脂 肪 负 荷 增 加 的 肝 细 胞 和 窦 周 纤 维 化 可 能 影 响 微 血 管 肝 脏 的 血 流, 因 此 降 低 氧 和 营 养 物 质 的 交 流, 从 而 进 一 步 刺 激 微 血 管 炎 性 反 应 及 肝 脏 损 伤 与 血 管 减 少 的 连 锁 循 环 诊 断 研 究 进 展 1. 辅 助 诊 断 检 查 进 展 (1) 实 验 室 检 查 进 展 : 1 一 般 实 验 室 检 查 : 脂 肪 性 肝 病 病 人 50%~70% 可 出 现 贫 血, 在 酒 精 性 肝 病 时 VitB VitB 叶 酸 缺 乏, 产 生 巨 细 胞 性 贫 血 MCV 升 高, 2 肝 功 能 : A. 血 清 酶 学 检 查 : 单 纯 性 脂 肪 肝 肝 功 能 多 无 明 显 异 常, 脂 肪 性 肝 炎 可 有 不 同 程 度 的 血 清 丙 氨 酸 转 氨 酶 (ALT) 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 (AST) γ- 谷 氨 酰 转 肽 酶 (γ-gt) 异 常 AFLD 以 AST 增 高 为 主,AST/ALT>2 具 有 诊 断 意 义 AFLD 急 性 期 γ-gt 可 达 1000U/L 以 上 脂 肪 肝 代 偿 性 合 成 分 泌 增 加, 胆 碱 酯 酶 (ChE) 可 升 高 脂 肪 性 肝 病 有 不 同 程 度 的 ALT 及 AST 升 高, 在 酒 精 性 肝 病 中 常 见 血 清 GGT 及 ALP 升 高 如 合 并 GGT 升 高, 应 高 度 提 示 酒 精 性 肝 病 但 一 般 酒 精 性 肝 病 不 超 过 300U/L,AST/ALT 多 大 于 2; 而 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 转 氨 酶 一 般 在 正 常 值 的 2~4 倍,AST/ALT 多 小 于 1 非 酒 精 性 脂 肪 肝 时 可 同 时 有 高 脂 血 症 糖 尿 病 等 相 应 的 表 现 合 并 肝 硬 化 时 可 有 相 应 的 实 验 室 表 现

6 B. 吲 哚 青 绿 (indocyanine green,icg) 排 泄 试 验 : 脂 肪 肝 ICG 排 泄 发 生 障 碍, 脂 变 程 度 与 ICG 吸 收 和 排 泄 情 况 明 显 相 关 C. C 呼 气 试 验 : 脂 肪 性 肝 炎 患 者 C- 酮 戊 异 酸 呼 气 试 验 和 C- 蛋 氨 酸 呼 气 试 验 显 示, CO 排 出 减 慢 延 迟, 峰 值 降 低, 提 示 肝 细 胞 线 粒 体 功 能 受 损 3 血 脂 : 血 清 甘 油 三 酯 (TG) 总 胆 固 醇 (TC) 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 均 可 升 高, 以 高 甘 油 三 酯 血 症 常 见 4 血 清 纤 维 化 指 标 : 不 同 程 度 脂 肪 性 肝 病 血 清 纤 维 化 指 标 水 平 不 同 单 纯 性 脂 肪 肝 多 无 异 常 ; 脂 肪 性 肝 炎 可 有 一 项 或 多 项 指 标 的 异 常, 活 动 性 肝 纤 维 化 肝 硬 化 时 血 清 三 型 前 胶 原 透 明 质 酸 层 黏 连 蛋 白 和 四 型 胶 原 增 高 程 度 与 纤 维 组 织 增 生 活 跃 程 度 正 相 关 5 病 理 组 织 学 诊 断 : 肝 穿 刺 活 检 组 织 学 检 查 可 以 明 确 脂 肪 肝 的 程 度 病 理 类 型, 是 否 合 并 脂 肪 性 肝 炎 和 肝 纤 维 化, 并 可 提 示 脂 肪 肝 的 病 因 肝 穿 刺 活 检 细 胞 学 检 查 是 确 诊 脂 肪 肝 判 断 脂 肪 性 肝 炎 和 肝 纤 维 化 的 惟 一 方 法, 尤 其 对 于 局 灶 性 脂 肪 肝 或 弥 漫 性 脂 肪 肝 伴 正 常 肝 岛 与 B 超 下 肝 癌 鉴 别 有 困 难 时 具 有 独 特 的 优 越 性 这 对 于 患 者 的 治 疗 以 及 预 后 判 断 亦 有 重 要 的 价 值 病 理 组 织 学 诊 断 根 据 肝 组 织 切 片 光 镜 下 每 单 位 面 积 内 脂 肪 变 肝 细 胞 的 百 分 比, 将 脂 肪 肝 分 为 轻 中 重 度 : 根 据 炎 症 纤 维 化 的 有 无 和 程 度 分 为 单 纯 性 脂 肪 肝 脂 肪 性 肝 炎 脂 肪 性 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 A. 病 理 组 织 学 观 察 方 法 :a. 苏 木 精 伊 红 染 色 : 脂 变 程 度 炎 症 活 动 度 及 纤 维 化 程 度 ;b. 苏 丹 三 四 或 油 红 O 染 色 : 采 用 冰 冻 组 织 切 片, 脂 肪 组 织 分 别 染 成 鲜 红 或 桔 黄 色 ;c.masson's 三 色 染 色 检 测 纤 维 化 程 度 B. 组 织 学 特 征 :AFLD 和 NAFLD 具 有 类 似 的 病 理 组 织 学 改 变, 根 据 脂 滴 大 小 可 分 为 小 泡 性 脂 肪 变 大 泡 性 脂 肪 变 和 混 合 性 脂 肪 变 根 据 伴 发 炎 症 坏 死 和 纤 维 化 程 度 分 为 单 纯 性 脂 肪 肝 脂 肪 性 肝 炎 脂 肪 性 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 a. 单 纯 性 脂 肪 肝 : 根 据 脂 肪 变 肝 细 胞 所 占 所 获 取 肝 组 织 的 范 围 分 为 4 度 (F0~4):F0,<5% 肝 细 胞 脂 肪 变 ( 正 常 肝 );F1,5%~30% 肝 细 胞 脂 肪 变 ( 轻 微 肝 细 胞 脂 肪 变 );F2,30%~50% 肝 细 胞 脂 肪 变 ( 轻 度 );F3,50%~75% 肝 细 胞 脂 肪 变 ( 中 度 );F4,75% 以 上 肝 细 胞 脂 肪 变 ( 重 度 ) b. 脂 肪 性 肝 炎 : 肝 脂 肪 变 分 度 与 单 纯 性 脂 肪 肝 相 同, 炎 症 程 度 分 为 3 级 (G0~3):G0, 无 炎 症 ;G1, 腺 泡 3 带 少 数 气 球 样 肝 细 胞, 腺 泡 内 散 在 个 别 点 灶

7 状 坏 死 ;G2, 腺 泡 3 带 明 显 气 球 样 肝 细 胞 腺 泡 内 点 灶 状 坏 死 增 多, 门 管 区 轻 ~ 中 度 炎 症 ;G3, 腺 泡 3 带 广 泛 的 气 球 样 肝 细 胞, 腺 泡 内 点 灶 状 坏 死 明 显, 门 管 区 轻 ~ 中 度 炎 症 伴 ( 或 ) 门 管 区 周 围 炎 症 c. 脂 肪 性 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 : 依 据 肝 纤 维 化 的 范 围 和 形 态 分 为 4 期 (S0~ 4):S0, 无 纤 维 化 ;S1, 局 灶 或 广 泛 的 腺 泡 3 带 窦 周 / 细 胞 周 纤 维 化 ;S2,S1+ 局 限 性 或 广 泛 的 门 管 区 星 芒 状 纤 维 化 ;S3,S2+ 小 叶 内 纤 维 间 隔 形 成 或 桥 接 纤 维 化 形 成 ;S4, 肝 硬 化, 形 成 的 纤 维 隔 或 桥 接 纤 维 化 分 隔 肝 小 叶 而 形 成 假 小 叶, 肝 细 胞 脂 肪 变 性 可 减 轻 或 消 退 由 于 肝 穿 刺 活 组 织 学 检 查 是 一 种 创 伤 性 诊 断 措 施, 患 者 难 以 接 受, 普 及 相 对 比 较 困 难 而 且 B 超 和 CT 等 非 创 伤 性 检 查 已 基 本 能 够 做 出 脂 肪 肝 的 诊 断 故 目 前 肝 穿 刺 主 要 用 于 :A. 局 灶 性 脂 肪 肝 与 肿 瘤 区 别 ;B. 探 明 某 些 少 见 疾 病, 如 血 色 病 胆 固 醇 酯 贮 积 症 糖 原 贮 积 症 等 ;C. 无 症 状 性 可 疑 非 酒 精 性 肝 炎, 肝 穿 刺 活 检 是 惟 一 诊 断 手 段 ;D. 戒 酒 后 酒 精 性 肝 病 或 酒 精 性 肝 病 有 不 能 解 释 的 临 床 或 生 化 异 常 表 现 者 ;E. 肥 胖 者 减 少 原 有 体 重 10% 后, 肝 酶 学 异 常 仍 持 续 者, 需 肝 穿 刺 活 检 寻 找 其 他 原 因 ;F. 任 何 怀 疑 不 是 单 纯 肝 细 胞 脂 变 或 怀 疑 多 病 因 引 起 者 ;G. 怀 疑 重 型 肝 炎 系 脂 肪 肝 所 致, 需 肝 活 检 明 确 诊 断 并 了 解 病 因 者 ;H. 评 估 某 些 血 清 学 及 影 像 学 检 查 诊 断 脂 肪 肝 纤 维 化 的 可 靠 性, 需 以 肝 活 组 织 学 改 变 为 标 准, 并 用 以 客 观 评 价 某 一 治 疗 方 案 对 脂 肪 肝 纤 维 化 治 疗 的 确 切 效 果 (2) 特 殊 检 查 进 展 : 1 超 声 检 查 : 超 声 检 查 技 术 优 势 : 超 声 检 查 以 其 无 创 伤 性 无 放 射 损 伤 可 重 复 性 以 及 检 查 价 格 低 廉 等 优 点, 成 为 初 筛 脂 肪 肝 的 首 选 检 查 方 法 A. 常 规 超 声 检 查 : 为 临 床 常 用 的 脂 肪 肝 诊 断 方 法 根 据 肝 内 脂 质 积 累 的 分 布 情 况 可 分 为 弥 漫 性 脂 肪 肝 和 非 均 匀 性 脂 肪 肝 弥 漫 性 脂 肪 肝 特 点 :a. 肝 区 近 场 回 声 弥 漫 性 增 强, 远 场 回 声 衰 减, 肝 肾 反 差 增 大, 近 场 增 强 程 度 和 远 场 衰 减 程 度 与 脂 肪 积 累 程 度 成 正 比 ;b. 肝 内 管 道 结 构 显 示 不 清 ;c. 肝 脏 轻 度 或 中 度 增 大, 肝 边 缘 圆 钝 ;d. 彩 色 多 普 勒 超 声 显 示 肝 内 血 流 信 号 减 少 或 不 显 示, 但 肝 内 血 管 走 向 正 常 ;e. 肝 右 叶 包 膜 及 横 膈 回 声 显 示 不 清 或 不 完 整 具 备 上 述 a 项 和 b c d 项 之 一 者 为 轻 度 脂 肪 肝 ; 具 备 a 项 和 b c d 项 之 二 者 为 中 度 脂 肪 肝 ; 具 备 a 项 和 b c d 项 之 二 及 e 项 者 为 重 度 脂 肪 肝

8 非 均 匀 性 脂 肪 肝 可 为 单 发 或 多 发 性 强 回 声 光 团, 亦 可 呈 现 肿 块 样 回 声, 但 无 占 位 效 应 根 据 声 像 图 及 病 理 学 特 点 分 为 4 型 :Ⅰ 型 : 局 限 浸 润 型, 多 发 于 右 半 肝, 呈 强 回 声 团, 脂 肪 浸 润 严 重 时, 于 强 回 声 后 方 出 现 声 衰 为 其 重 要 特 征, 可 与 血 管 瘤 和 肝 癌 相 鉴 别 Ⅱ 型 : 多 灶 浸 润 型, 少 见, 声 像 图 可 酷 似 肝 转 移 癌, 但 各 强 回 声 结 节 均 无 靶 环 样 表 现 及 外 周 的 低 回 声 晕 为 其 特 征 Ⅲ 型 : 叶 段 浸 润 型, 脂 肪 浸 润 区 沿 叶 段 分 布, 分 界 线 与 肝 脏 的 相 应 叶 间 裂 吻 合, 线 条 平 直 Ⅳ 型 : 弥 漫 性 非 均 匀 浸 润 型, 最 常 见, 大 部 分 肝 实 质 被 脂 肪 浸 润, 残 存 小 片 正 常 区, 其 超 声 特 点 为 小 片 回 声 明 显 低 于 周 围 脂 肪 变 性 区 回 声 强 度 脂 肪 性 肝 炎 可 出 现 脾 脏 增 厚 或 肿 大 胆 囊 壁 增 厚 或 形 态 改 变 脂 肪 性 肝 纤 维 化 和 肝 硬 化 可 表 现 为 肝 裂 增 宽, 肝 包 膜 增 厚 表 面 不 规 则, 肝 内 回 声 信 号 不 均 匀, 各 肝 叶 比 例 失 常, 门 脉 主 干 管 径 增 粗, 门 静 脉 每 分 钟 血 流 量 增 加, 脾 脏 体 积 增 大 B. 超 声 量 化 分 析 : 近 年 研 究 用 超 声 图 像 灰 阶 直 方 图 对 脂 肪 肝 进 行 量 化 分 析, 中 重 度 脂 肪 肝 灰 阶 图 像 信 号 强 度 明 显 高 于 正 常 肝 和 轻 度 脂 肪 肝, 同 等 程 度 脂 肪 肝 伴 发 炎 症 者 图 像 信 号 强 于 单 纯 性 脂 肪 肝 ; 当 肝 肾 回 声 强 度 差 值 7.0 分 贝 时 提 示 脂 肪 肝, 差 值 8.0 分 贝 时 可 确 诊 脂 肪 肝 赵 玉 华 等 采 用 声 学 密 度 定 量 研 究 发 现, 脂 肪 肝 图 像 平 均 强 度 近 场 大 于 远 场 高 于 正 常 肝 组 织 和 同 等 水 平 肾 皮 质 南 月 敏 等 对 家 兔 脂 肪 肝 模 型 及 临 床 脂 肪 肝 病 例 肝 超 声 背 向 散 射 积 分 研 究 发 现, 超 声 背 向 散 射 积 分 值 与 散 射 信 号 衰 减 比 率 可 反 映 肝 的 脂 肪 积 累 和 炎 症 病 变 程 度 C. 血 流 动 力 学 测 定 : 国 外 研 究 发 现 肝 脂 肪 变 可 导 致 门 静 脉 血 流 肝 内 总 血 流 量 和 微 循 环 血 流 量 的 明 显 下 降 及 肝 动 脉 血 流 量 明 显 增 多 和 门 脉 压 力 增 高 超 声 检 查 限 度 : 超 声 诊 断 易 受 病 人 个 体 差 异 检 查 仪 器 性 能 及 参 数 选 择 操 作 经 验 等 诸 多 因 素 影 响, 因 此 超 声 定 量 诊 断 脂 肪 肝 仍 存 在 局 限 性 2 计 算 机 体 层 扫 描 (CT):CT 对 脂 肪 肝 的 诊 断 率 高 于 超 声 和 核 磁 共 振 成 像 (MRI) A.CT 技 术 优 势 :CT 图 像 是 断 层 图 像, 具 有 良 好 的 密 度 分 辨 率, 解 剖 关 系 清 楚, 病 变 的 检 出 率 和 诊 断 的 准 确 率 均 较 高 ; 此 外, 还 可 以 获 取 不 同 正 常 组 织 和 病 变 组 织 的 X 线 吸 收 系 数, 以 进 行 定 量 分 析 一 项 文 献 报 道 6 年 中 1425 例 成 人

9 CT 检 查 结 果, 脂 肪 肝 发 病 率 为 9.7%, 其 中 男 性 占 57% CT 平 扫 正 常 肝 脏 的 密 度 比 脾 脏 高 6~12Hu B.CT 影 像 表 现 : 弥 漫 性 脂 肪 肝 表 现 为 肝 密 度 普 遍 低 于 脾 脏 和 肝 内 血 管 的 密 度, 肝 / 脾 CT 比 值 1 肝 内 脂 肪 沉 积 的 量 与 其 衰 减 值 的 降 低 存 在 线 性 关 系 轻 度 : 肝 / 脾 CT 比 值 1; 中 度 : 肝 / 脾 CT 比 值 0.7, 肝 内 血 管 显 示 不 清 ( 与 肝 等 密 度 ); 重 度 : 肝 / 脾 CT 比 值 0.5, 肝 内 血 管 清 晰 可 见, 增 强 CT 扫 描 可 见 显 著 高 于 肝 密 度 的 树 枝 状 肝 内 血 管 影 局 限 性 脂 肪 浸 润 常 发 生 于 毗 邻 镰 状 韧 带 的 肝 左 叶 内 侧 段 CT 平 扫 为 局 限 性 肝 内 低 密 度 影, 以 段 叶 分 布 呈 扇 形 或 不 规 则 形 病 灶 常 延 及 肝 表 面, 其 CT 值 为 0~30Hu, 少 数 呈 球 形 或 结 节 状, 易 与 实 质 性 肿 瘤 相 混 淆, 病 灶 密 度 一 般 较 均 匀 ; 增 强 CT 扫 描, 局 灶 性 脂 肪 肝 可 轻 度 强 化, 其 内 血 管 肝 区 和 脾 脏 明 显 强 化, 使 脂 肪 变 的 低 密 度 更 加 清 晰 CT 诊 断 :CT 平 扫 正 常 肝 脏 密 度 (CT 值 ) 高 于 脾 脏 和 肝 内 血 管, 肝 脏 的 CT 值 较 脾 脏 一 般 要 高 出 7~8Hu 弥 漫 性 脂 肪 肝 在 CT 图 像 上 表 现 为 肝 脏 的 密 度 普 遍 低 于 脾 脏 肾 脏 和 肝 内 血 管 的 密 度, 重 度 脂 肪 肝 时 肝 脏 CT 值 甚 至 变 为 负 值 由 于 CT 值 的 高 低 与 肝 内 脂 肪 浸 润 程 度 呈 负 相 关, 而 脾 脏 CT 值 多 较 固 定, 故 可 根 据 肝 / 脾 CT 比 值 来 衡 量 脂 肪 肝 的 程 度 脂 肪 肝 时 可 见 脾 脏 的 CT 值 较 肝 脏 高, 肝 / 脾 CT 值 之 比 小 于 1; 并 且, 肝 内 门 静 脉 或 肝 静 脉 像 清 晰 可 见 但 CT 对 脂 肪 肝 的 诊 断 敏 感 性 低 于 超 声, 但 CT 诊 断 脂 肪 肝 的 特 异 性 以 及 对 局 灶 性 脂 肪 肝 判 断 的 准 确 性 远 高 于 超 声 弥 漫 性 肝 脏 密 度 降 低, 肝 / 脾 CT 比 值 小 于 1 但 大 于 0.7 者 为 轻 度 ; 肝 / 脾 CT 比 值 小 于 0.7 但 大 于 0.5 者 为 中 度 ; 肝 / 脾 CT 比 值 小 于 0.5 为 重 度 C.CT 检 查 的 限 度 :CT 诊 断 仍 存 在 一 些 难 点, 如 肝 脂 肪 瘤 血 管 肌 脂 瘤 以 及 其 他 有 脂 肪 变 的 肝 脏 肿 瘤 在 平 扫 时 也 表 现 为 低 密 度 改 变 ; 生 理 或 病 理 性 的 血 管 变 异 导 致 肝 供 血 发 生 改 变, 可 见 S4 前 中 部 的 小 部 分 区 域 于 增 强 或 平 扫 上 均 为 灌 注 缺 失, 易 于 误 诊 为 局 灶 性 脂 肪 肝 3 磁 共 振 成 像 (MRI): A.MRI 技 术 优 势 :MRI 与 CT 相 比 具 有 高 组 织 分 辨 力 空 间 分 辨 力 和 无 骨 性 伪 影 无 放 射 性 损 伤 等 优 点, 对 小 病 变 也 较 易 显 示, 能 发 现 早 期 病 变 MRI 在 脂 肪 肝 定 量 诊 断 中, 其 鉴 别 诊 断 优 于 B 超 CT

10 B.MRI 影 像 表 现 : 邹 强 等 在 建 立 兔 脂 肪 肝 模 型 基 础 上, 采 用 SE 序 列 双 梯 度 回 波 和 T WI 成 像 技 术 对 24 只 脂 肪 肝 兔 的 肝 脏 行 MRI 检 查, 进 行 脂 肪 肝 MRI 定 量 诊 断 的 研 究 根 据 信 号 强 度 与 T T T T 值 间 的 关 系 公 式, 计 算 出 值 ( 该 技 术 采 用 的 TR 值 相 同 并 与 病 理 活 检 所 获 得 的 VP 值 进 行 统 计 学 分 析, 得 出 以 下 结 论 :a. 脂 肪 肝 组 的 值 大 于 或 等 于 正 常 组, 且 随 着 VP 值 的 增 大,T 值 呈 升 高 趋 势, 在 统 计 学 上 两 者 存 在 具 有 显 著 性 意 义 的 线 性 正 向 相 关 关 系 (r=0.79,t= 4.79,P<0.001),T T 值 (Y) 对 VP 值 (X) 的 直 线 回 归 方 程 为 Y=1.19X+15.25;b. 由 上 述 方 程 式 可 推 算 出 肝 内 脂 肪 含 量 每 升 高 10%,T 值 升 高 12ms 按 照 VP 值 对 脂 肪 肝 的 分 级 标 准 得 到 不 同 程 度 脂 肪 肝 的 值 范 围 :T 值 27~39ms 为 轻 度 脂 肪 T 肝,39~51ms 为 中 度,51ms 以 上 为 重 度 MRI: 自 回 旋 回 波 脉 冲 序 列 对 脂 肪 肝 的 敏 感 性 较 低, 在 加 权 像 仅 少 数 病 例 可 见 肝 脏 的 信 号 强 度 轻 度 增 加 化 学 移 位 成 像 对 脂 肪 肝 的 敏 感 性 较 高 T 和 位 相 磁 共 振 对 局 灶 性 脂 肪 肝 诊 断 较 为 可 靠, 结 合 应 用 肝 动 脉 造 影 技 术 可 用 于 超 声 及 CT 检 查 难 以 鉴 别 的 局 灶 性 脂 肪 肝 和 肝 脏 肿 瘤 MRI 对 脂 肪 肝 的 确 诊 并 不 敏 感, 无 论 从 信 号 强 度, 还 是 计 算 弛 豫 时 间, 均 难 以 将 脂 肪 肝 与 正 常 肝 组 织 相 区 分, 这 与 脂 肪 肝 肝 脏 含 水 量 并 不 增 加 有 关 临 床 上 可 利 用 这 一 缺 点, 鉴 别 CT 上 难 以 与 肝 脏 恶 性 肿 瘤 区 分 的 局 灶 性 脂 肪 肝 和 弥 漫 性 脂 肪 肝 伴 正 常 肝 岛 Mary E.Rinella 等 采 用 双 梯 度 回 波 化 学 位 移 梯 度 回 波 成 像 定 量 测 定 肝 脏 捎 献 者 肝 脏 的 脂 肪 含 量 及 其 脂 肪 变 程 度, 并 与 病 理 活 检 对 照, 发 现 磁 共 振 成 像 脂 肪 变 指 标 与 病 理 活 检 脂 肪 变 分 级 呈 正 相 关, 相 关 系 数 为 0.84; 脂 肪 含 量 大 于 0.2 者 可 明 确 诊 断 脂 肪 肝, 而 对 于 病 理 活 检 脂 肪 含 量 在 15% 左 右 的 则 无 法 测 得 该 作 者 提 出 结 合 脂 肪 饱 和 法 能 进 一 步 加 强 MRI 诊 断 的 准 确 性 目 前 MR 成 像 技 术 的 平 面 成 像 和 弥 散 成 像 (DWI) 序 列 多 用 于 神 经 系 统 脑 血 管 病 变 的 诊 断 预 后 治 疗 疗 效 评 价, 鲜 见 用 于 肝 脏 肾 脏 骨 髂 等 系 统 疾 病, 孙 希 杰 等 在 利 用 磁 共 振 弥 散 成 像 所 获 得 的 表 面 弥 散 系 数 (ADC) 值 对 127 例 肝 脏 病 变 进 行 量 化 研 究 过 程 中, 得 到 脂 肪 肝 ADC 值 的 均 值 是 (1.37±0.32) 10 mm /s, 经 统 计 学 分 析 肝 硬 化 等 肝 脏 疾 病 与 脂 肪 肝 ADC 值 之 间 存 在 显 著 性 差 异 (P<0.05), 由 此, 为 磁 共 振 成 像 对 肝 脏 疾 病 的 诊 断 和 鉴 别 诊 断, 尤 其 在 不 典 型 脂 肪 肝 和 ( 或 ) 合 并 肝 脏 肿 瘤 方 面, 能 够 得 出 更 准 确 的 结 论 开 辟 了 新 思 路

11 2. 临 床 诊 断 进 展 (1) 临 床 诊 断 程 序 :1 根 据 超 声 CT 或 MRI 等 影 像 学 检 查 结 果 判 断 有 否 脂 肪 肝 ;2 根 据 实 验 室 检 查 及 肝 组 织 学 检 查 判 断 脂 肪 肝 的 临 床 类 型 ;3 详 细 询 问 相 关 病 史, 进 行 体 格 检 查, 明 确 病 因 ;4 排 除 HCV 感 染 自 身 免 疫 性 肝 炎 及 其 他 代 谢 性 肝 病 (2) 临 床 诊 断 标 准 : 1 酒 精 性 肝 病 的 临 床 诊 断 标 准 : A. 有 长 期 饮 酒 史, 一 般 超 过 5 年, 折 合 酒 精 量 男 性 40g/d, 女 性 20g/d; 或 2 周 内 有 大 量 饮 酒 史, 折 合 乙 醇 量 >80g/d 但 应 注 意 性 别 遗 传 易 患 性 等 因 素 的 影 响 乙 醇 量 换 算 公 式 为 g= 饮 酒 量 (ml) 乙 醇 含 量 (%) 0.8 B. 临 床 症 状 为 非 特 异 性, 可 无 症 状, 或 有 右 上 腹 胀 痛, 食 欲 缺 乏 乏 力 体 重 减 轻 黄 疸 等 随 病 情 加 重, 可 有 神 经 精 神 症 状 血 管 蛛 肝 掌 等 症 状 和 体 征 C. 血 清 天 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (AST) 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 谷 氨 酰 转 肽 酶 (GGT) 和 平 均 红 细 胞 比 容 (MCV) 等 指 标 升 高, 禁 酒 后 这 些 指 标 可 明 显 下 降, 通 常 4 周 内 基 本 恢 复 正 常,AST/ALT>2, 有 助 于 诊 断 D. 肝 脏 超 声 或 CT 检 查 有 典 型 表 现 E. 排 除 嗜 肝 病 毒 的 感 染 药 物 和 中 毒 性 肝 损 伤 等 符 合 酒 精 性 肝 病 的 临 床 诊 断 标 准 者, 其 临 床 分 型 诊 断 如 下 :A. 轻 症 酒 精 性 肝 病 : 肝 脏 生 物 化 学 影 像 学 和 组 织 病 理 学 检 查 基 本 正 常 或 轻 微 异 常 B. 酒 精 性 脂 肪 肝 : 影 像 学 诊 断 符 合 脂 肪 肝 标 准, 血 清 ALT AST 可 轻 微 异 常 C. 酒 精 性 肝 炎 : 血 清 ALT AST 或 GGT 升 高, 可 有 血 清 总 胆 红 素 增 高 重 症 酒 精 性 肝 炎 是 指 酒 精 性 肝 炎 中, 合 并 肝 性 脑 病 肺 炎 急 性 肾 衰 竭 上 消 化 道 出 血, 可 伴 有 内 毒 素 血 症 D. 酒 精 性 肝 纤 维 化 : 症 状 及 影 像 学 无 特 殊 未 作 病 理 检 查 时, 应 结 合 饮 酒 史 血 清 纤 维 化 指 标 ( 透 明 质 酸 Ⅲ 型 胶 原 Ⅳ 型 胶 原 层 粘 蛋 白 ) GGT AST/ALT 胆 固 醇 载 脂 蛋 白 -A1 总 胆 红 素 α - 巨 球 蛋 白 铁 蛋 白 稳 态 模 式 胰 岛 素 抵 抗 等 改 变, 这 些 指 标 并 非 十 分 敏 感, 应 联 合 检 测 E. 酒 精 性 肝 硬 化 : 有 肝 硬 化 的 临 床 表 现 和 血 清 生 物 化 学 指 标 的 改 变

12 2 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 诊 断 标 准 : 凡 具 备 下 列 第 1~5 项 和 第 6 项 或 第 7 项 中 任 何 一 项 者 即 可 诊 断 NAFLD A. 无 饮 酒 史 或 饮 酒 折 合 乙 醇 量 男 性 每 周 <140g, 女 性 每 周 <70g B. 除 外 病 毒 性 肝 炎 药 物 性 肝 病 全 胃 肠 外 营 养 肝 豆 状 核 变 性 等 可 导 致 脂 肪 肝 的 特 定 疾 病 C. 除 原 发 疾 病 临 床 表 现 外, 可 有 乏 力 消 化 不 良 肝 区 隐 痛 肝 脾 肿 大 等 非 特 异 性 症 状 及 体 征 D. 可 有 体 重 超 重 和 ( 或 ) 内 脏 性 肥 胖 空 腹 血 糖 增 高 血 脂 紊 乱 高 血 压 等 代 谢 综 合 征 相 关 组 分 E. 血 清 转 氨 酶 和 γ- 谷 氨 酰 转 肽 酶 水 平 可 轻 至 中 度 升 高 ( 小 于 5 倍 正 常 值 上 限 ), 通 常 以 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 为 主 F. 肝 脏 影 像 学 表 现 符 合 弥 漫 性 脂 肪 肝 的 诊 断 标 准 G. 肝 组 织 活 检 符 合 脂 肪 性 肝 病 的 病 理 诊 断 标 准 治 疗 与 预 防 方 法 研 究 的 进 展 目 前 脂 肪 肝 的 治 疗 主 要 以 祛 除 病 因 及 诱 因, 积 极 治 疗 原 发 病 和 坚 持 合 理 饮 食 为 主, 药 物 仅 起 辅 助 治 疗 作 用, 应 根 据 脂 肪 肝 的 病 因 和 病 情 合 理 选 用 药 物 1. 基 础 治 疗 对 于 酒 精 性 肝 病 的 病 人 戒 酒 是 最 主 要 的 措 施, 戒 酒 过 程 中 应 注 意 戒 断 综 合 征 ( 包 括 酒 精 依 赖 者 神 经 精 神 症 状 的 出 现 与 戒 酒 有 关, 多 呈 急 性 发 作 过 程, 最 低 限 度 优 势 及 抖 动 和 出 汗 等 症 状, 严 重 者 有 戒 酒 性 抽 搐 或 癫 痫 样 痉 挛 发 作 ) 的 发 生 对 于 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 的 病 人 主 要 应 改 变 生 活 方 式 节 食 运 动 禁 酒 和 戒 烟, 以 及 控 制 原 发 病 ( 如 高 血 压 糖 尿 病 和 高 脂 血 症 ) 主 要 措 施 包 括 中 等 程 度 的 热 量 限 制, 肥 胖 成 人 每 日 热 量 摄 入 减 少 500~1000kal; 中 等 量 的 有 氧 运 动, 每 周 锻 炼 时 间 不 少 于 150 分 钟 ; 改 善 饮 食 组 成 成 分, 平 衡 膳 食 合 理 营 养 2. 防 治 原 发 病 或 相 关 危 险 因 素 包 括 调 脂, 主 要 是 降 低 甘 油 三 酯 和 ApoB 及 非 HDL-C, 升 高 HDL-C, 降 低 LDL-C; 降 压, 根 据 美 国 JNC-7 的 推 荐, 血 压 140/90mmHg 应 接 受 治 疗, 如 果 患 者 合 并 糖 尿 病, 则 当 血 压 130/80mmHg 时 即 应 开 始 降 压 治 疗 ; 改 善 胰 岛 素 抵 抗 和 控 制 血 糖 治 疗 原 发 病, 尤 需 注 意 易 被 忽

13 视 的 病 因, 如 药 物 性 肝 损 害 磷 中 毒 肉 碱 缺 乏 状 态 甲 状 腺 功 能 亢 进 或 减 退 重 症 贫 血 及 心 肺 功 能 不 全 的 慢 性 缺 氧 状 态 等 3. 减 轻 体 重 所 有 体 重 超 重 内 脏 性 肥 胖 以 及 短 期 内 体 重 增 长 迅 速 的 NAFLD 患 者, 都 需 通 过 改 变 生 活 方 式 控 制 体 重 减 少 腰 围 基 础 治 疗 6 个 月 体 重 下 降 每 月 <0.45kg, 或 体 重 指 数 (BMI)>27kg/m 合 并 血 脂 血 糖 血 压 等 两 项 以 上 指 标 异 常 者, 可 考 虑 加 用 西 布 曲 明 奥 利 司 他 等 减 肥 药, 每 周 体 重 下 降 不 宜 超 过 1.2kg( 儿 童 不 宜 超 过 0.5kg);BMI>40kg/m 或 BMI>35kg/m 合 并 睡 眠 呼 吸 暂 停 综 合 征 等 肥 胖 相 关 疾 病 者, 可 考 虑 近 端 胃 旁 路 手 术 减 肥 第 一 年 减 重 10%, 之 后 继 续 减 重 或 维 持 体 重 减 肥 速 度 过 快 (>5kg/m ), 可 诱 发 或 加 剧 脂 肪 性 肝 炎 和 纤 维 化 减 肥 对 脂 肪 性 肝 病 的 改 善 并 不 总 是 有 效, 部 分 病 人 减 肥 后 肝 病 恶 化 4. 营 养 支 持 酒 精 性 肝 病 患 者 需 良 好 的 营 养 支 持, 在 戒 酒 的 基 础 上 应 提 供 高 蛋 白, 低 脂 饮 食, 并 注 意 补 充 维 生 素 B 维 生 素 C 维 生 素 K 及 叶 酸 饮 食 如 总 热 量 足 够 而 蛋 白 质 摄 入 不 足, 可 促 使 继 续 形 成 脂 肪 肝 饮 食 中 减 少 单 糖 和 多 价 不 饱 和 脂 肪 酸, 但 要 有 适 量 必 需 脂 肪 酸, 脂 肪 以 不 超 过 总 热 量 的 15%~20% 为 宜 糖 尿 病 性 脂 肪 肝 关 键 在 于 控 制 血 糖 血 糖 控 制 理 想 后, 脂 质 代 谢 紊 乱 得 以 纠 正, 脂 肪 肝 可 得 到 改 善 应 给 予 低 热 量 低 脂 肪 高 纤 维 素 饮 食 5. 药 物 治 疗 (1) 胰 岛 素 增 敏 剂 : 合 并 2 型 糖 尿 病 糖 耐 量 损 害 空 腹 血 糖 增 高 以 及 内 脏 性 肥 胖 者, 考 虑 应 用 二 甲 双 胍 和 噻 唑 烷 二 酮 类 药 物, 以 其 改 善 胰 岛 素 抵 抗 和 控 制 血 糖 (2) 降 血 脂 药 : 酒 精 糖 尿 病 及 混 合 性 脂 肪 肝 常 有 轻 至 中 度 高 脂 血 症, 单 纯 性 高 脂 血 症 常 伴 脂 肪 肝 因 此, 人 们 将 注 意 力 转 移 到 血 脂 调 节 药 物 上 这 些 药 物 有 阴 离 子 交 换 树 脂 烟 酸 类 苯 氧 乙 酸 类 羟 甲 基 戊 二 酸 单 酰 辅 酶 A(HMG- COA) 还 原 酶 抑 制 剂 血 脂 紊 乱 经 基 础 治 疗 和 ( 或 ) 应 用 减 肥 降 糖 药 物 3~6 个 月 以 上, 仍 呈 混 合 性 高 脂 血 症 或 高 脂 血 症 合 并 2 个 以 上 危 险 因 素, 须 考 虑 加 用 贝 特 类 他 汀 类 或 普 罗 布 考 等 降 血 脂 药 物 1 阴 离 子 交 换 树 脂 : 如 消 胆 胺 可 阻 断 胆 汁 酸 的 肝 肠 循 环, 促 进 胆 固 醇 向 胆 汁 酸 的 转 化, 增 加 胆 汁 流 量, 降 低 血 中 胆 固 醇 水 平, 还 有 促 进 低 密 度 脂 蛋 白

14 (LDL) 降 解 的 作 用 烟 酸 类 及 其 衍 生 物 : 可 抑 制 极 低 密 度 脂 蛋 白 (VLDL) 和 LDL 的 合 成, 但 影 响 肝 细 胞 TG 的 排 泄 2HMG-COA 还 原 酶 抑 制 剂 : 包 括 普 伐 他 汀 辛 伐 他 汀 氟 伐 他 汀 等 他 汀 类 药 物 具 有 肯 定 的 降 血 脂 疗 效, 它 们 通 过 抑 制 胆 固 醇 合 成 的 限 速 酶 HMG-COA 还 原 酶 的 活 性 而 发 挥 作 用 临 床 证 实 可 以 降 低 总 胆 固 醇 (TC) TG LDL VLDL 的 血 浆 浓 度, 提 高 HDL 的 血 浆 浓 度 袁 国 炜 用 辛 伐 他 汀 治 疗 16 例 高 血 脂 性 脂 肪 肝 患 者 6 个 月, 发 现 在 不 影 响 肝 功 能 的 情 况 下, 血 清 TC TG 均 显 著 下 降 (3) 针 对 肝 病 的 药 物 : 糖 皮 质 激 素 可 改 善 重 症 酒 精 性 肝 炎 患 者 的 生 存 率 美 他 多 辛 可 加 速 酒 精 从 血 清 中 清 除, 有 助 于 改 善 酒 精 中 毒 症 状 和 行 为 异 常 多 烯 磷 脂 酰 胆 碱 对 酒 精 性 肝 病 患 者 有 防 止 组 织 学 恶 化 的 趋 势 维 生 素 E 甘 草 酸 制 剂 水 飞 蓟 宾 ( 水 飞 蓟 素 ) 多 烯 磷 脂 酰 胆 碱 及 熊 去 氧 胆 酸 等 药 物 有 不 同 程 度 的 抗 氧 化 抗 炎 保 护 肝 细 胞 膜 及 细 胞 器 等 作 用, 临 床 应 用 可 改 善 肝 脏 生 化 学 指 标 但 不 宜 同 时 应 用 多 种 抗 炎 保 肝 药 物, 以 免 加 重 肝 脏 负 担 及 因 药 物 间 相 互 作 用 而 引 起 不 良 反 应 1 熊 去 氧 胆 酸 (UDCA): 有 类 似 胆 固 醇 树 脂 消 胆 胺 的 作 用, 可 降 低 血 脂, 并 可 稳 定 肝 细 胞 膜 和 抑 制 单 核 细 胞 产 生 细 胞 因 子, 有 报 告 称 对 非 酒 精 性 脂 肪 肝 炎 患 者 具 降 低 ALT 酸 性 磷 酸 酶 (AKP) 水 平 以 及 使 脂 肪 肝 程 度 减 轻 之 功 效 2 必 需 磷 脂 ( 肝 得 健 ): 该 药 为 大 豆 中 提 取 的 一 种 磷 脂, 主 要 成 分 是 磷 脂 维 生 素 B 族 及 维 生 素 E 等, 是 目 前 临 床 常 用 的 脂 肪 肝 治 疗 药 物 之 一 它 能 主 动 与 肝 细 胞 及 细 胞 器 结 合 成 生 物 膜 的 一 部 分, 从 而 增 加 膜 的 流 动 性 和 稳 定 性, 起 到 保 护 肝 细 胞 的 作 用 促 进 肝 内 TG 和 TC 的 氧 化 3 谷 胱 甘 肽 (GSH):GSH 在 维 持 肝 细 胞 线 粒 体 结 构 和 功 能 完 整 性 方 面 起 关 键 作 用, 而 线 粒 体 功 能 障 碍 与 脂 肪 肝 的 发 生 发 展 密 切 相 关 长 期 酗 酒 乙 醇 代 谢 产 物 乙 醛 与 GSH 结 合, 使 GSH 消 耗 增 加, 导 致 肝 细 胞 浆 和 线 粒 体 内 GSH 含 量 减 少, 肝 细 胞 消 除 自 由 基 能 力 减 弱, 致 线 粒 体 肿 胀, 肝 细 胞 内 脂 肪 堆 积 临 床 上 给 患 者 静 脉 注 射 GSH 180mg kg d, 能 显 著 改 善 总 胆 红 素 丙 氨 酸 转 氨 酶 (ALT) 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 (AST) 等 各 项 指 标, 丙 二 醛 (MDA) 含 量 的 降 低 进 一 步 明 确 GSH 的 治 疗 效 果 4 牛 磺 酸 : 牛 磺 酸 具 有 维 持 组 织 渗 透 压, 稳 定 细 胞 膜, 抗 脂 质 过 氧 化 等 多 种 生 物 效 应 能 减 少 食 物 中 TG TC 的 吸 收, 促 进 肝 微 粒 体 脂 质 代 谢 活 性, 增 加

15 肝 脏 内 TG TC 的 分 解 代 谢, 从 而 阻 止 高 脂 饮 食 引 起 的 肝 脂 肪 变 性 陈 岳 祥 等 研 究 发 现 牛 磺 酸 可 减 轻 四 氯 化 碳 中 毒 性 脂 肪 肝 大 鼠 MDA 的 含 量 5 马 洛 替 酯 : 该 药 有 促 进 慢 性 肝 病 患 者 蛋 白 质 合 成, 纠 正 低 蛋 白 血 症, 改 善 肝 功 能 和 脂 质 代 谢 的 作 用, 对 酒 精 和 四 氯 化 碳 引 起 的 实 验 性 肝 脂 肪 变 肝 组 织 坏 死 有 肯 定 的 治 疗 效 果 6 肝 细 胞 生 长 因 子 (HGF): 肝 细 胞 分 泌 VLDL 降 低 是 酒 精 性 脂 肪 肝 的 一 个 重 要 发 病 机 制, 肝 细 胞 合 成 的 载 脂 蛋 白 B(ApoB) 是 调 节 VLDL 分 泌 的 关 键, 长 期 饮 酒 抑 制 ApoB 的 合 成 HGF 可 刺 激 ApoB 的 合 成, 从 而 增 加 VLDL 的 生 成, 降 低 肝 内 脂 肪 的 沉 积 7 中 草 药 : 许 多 中 药 如 山 楂 丹 参 川 芎 泽 泻 柴 胡 黄 芩 等 对 脂 肪 肝 有 一 定 疗 效 绿 茶 有 一 定 的 预 防 脂 肪 肝 和 降 血 脂 的 作 用 6. 运 动 疗 法 加 强 锻 炼 能 有 效 改 善 人 体 脂 质 代 谢, 促 进 机 体 新 陈 代 谢, 提 高 脂 蛋 白 酶 的 活 性, 加 速 脂 质 转 运 分 解 和 排 泄 使 血 清 TC TG LDL 和 VLDL 含 量 降 低, 而 使 HDL 含 量 增 高 胡 德 友 研 究 运 动 疗 法 对 脂 肪 肝 的 影 响, 结 果 脂 肪 肝 运 动 疗 法 组 疗 效 显 著 优 于 对 照 组 这 与 运 动 能 增 强 心 肺 功 能 改 善 微 循 环 消 耗 体 内 多 余 脂 肪 有 关 7. 肝 移 植 终 末 期 脂 肪 性 肝 病 可 考 虑 肝 移 植, 肝 移 植 前 应 筛 查 代 谢 情 况 酒 精 性 肝 病 者 要 求 肝 移 植 前 戒 酒 3~6 个 月, 肥 胖 者 BMI>40kg/m 为 肝 移 植 的 禁 忌 证 目 前 存 在 问 题 和 研 究 热 点 1. 加 强 对 脂 肪 肝 的 防 治 的 研 究 临 床 上 由 于 长 期 大 量 饮 酒 造 成 的 肝 脏 损 害 引 起 的 脂 肪 性 肝 病, 称 为 酒 精 性 脂 肪 肝 目 前, 酒 精 性 肝 病 在 我 国 有 增 多 趋 势, 已 成 为 仅 次 于 病 毒 性 肝 炎 的 第 二 大 肝 病 病 因 在 我 国, 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 发 病 率 也 不 断 攀 高, 且 起 病 渐 趋 低 龄 化, 亦 逐 渐 成 为 慢 性 肝 病 的 常 见 病 因 若 未 能 及 时 阻 断 病 理 改 变 进 程, 则 发 生 肝 硬 化 肝 衰 竭 等 并 发 症 而 影 响 预 后, 因 此, 应 积 极 加 强 对 脂 肪 肝 的 防 治 的 研 究 2. 加 强 对 脂 肪 肝 的 基 础 研 究 脂 肪 肝 的 发 病 机 制 至 今 尚 未 完 全 明 确, 尽 管 现 有 研 究 资 料 存 在 局 限 性, 但 脂 肪 性 肝 病 在 肥 胖 者 中 更 为 常 见, 随 着 体 重 指 数 和 腰 围 的 增 加, 脂 肪 性 肝 病 的 患 病 率 及 其 程 度 增 加 脂 肪 性 肝 病 影 响 所 有 年 龄 层 次 的 个 体, 脂 肪 性 肝 病 的 发 病 涉 及 遗 传 和 环 境 因 素 两 方 面 目 前, 有 关 脂 肪

16 性 肝 病 遗 传 易 患 性 的 研 究 太 少 且 缺 乏 说 明 力 由 于 糖 尿 病 和 肥 胖 有 家 族 聚 集 倾 向, 且 脂 肪 肝 也 见 于 血 β 脂 蛋 白 缺 乏 症 等 遗 传 性 疾 病 患 者, 提 示 基 因 表 达 异 常 参 与 脂 肪 肝 的 发 病 应 加 强 对 脂 肪 肝 的 病 因 和 发 病 机 制 的 研 究, 以 进 一 步 提 高 对 脂 肪 肝 的 认 识, 并 为 临 床 治 疗 新 方 法 的 选 择 提 供 科 学 依 据 3. 加 强 对 脂 肪 肝 的 诊 断 的 研 究 辅 助 诊 断 方 法 的 研 究 一 直 是 临 床 关 注 的 热 点, 实 验 室 检 查 : 血 清 ALT AST 和 γ- 谷 氨 酰 转 肽 酶 (γ-gt) 检 测 常 用 于 普 通 人 群 NAFLD 的 筛 查, 但 在 敏 感 性 特 异 性 和 预 测 价 值 等 方 面 存 在 许 多 问 题 进 展 期 NASH 甚 至 肝 硬 化 患 者, 血 清 ALT 可 能 完 全 正 常, 且 ALT 水 平 与 NASH 及 其 程 度 无 关 此 外,30%~50% 的 NAFLD 有 糖 尿 病 或 糖 耐 量 异 常 及 糖 尿 病 性 靶 器 官 损 害,20%~80% 患 者 存 在 血 脂 紊 乱 超 声 检 查 CT MRI 定 量 诊 断 脂 肪 肝 各 有 所 长 但 现 有 影 像 学 均 不 能 区 分 脂 肪 变 与 脂 肪 性 肝 炎, 也 不 能 识 别 肝 纤 维 化, 并 且 难 以 发 现 肝 脂 肪 变 程 度 小 于 25%~30% 的 NAFLD 目 前, 超 声 检 查 仍 为 初 步 筛 选 脂 肪 肝 和 脂 肪 肝 药 物 疗 效 评 价 的 首 选 方 法 ;CT 量 化 诊 断 较 B 超 量 化 诊 断 更 为 可 靠, 而 在 不 典 型 脂 肪 肝 脂 肪 肝 合 并 肿 瘤 的 诊 断 以 及 脂 肪 肝 与 肝 脏 肿 瘤 鉴 别 诊 断 上,MRI 具 有 更 大 的 发 展 前 景 4. 加 强 对 脂 肪 肝 的 治 疗 的 研 究 为 临 床 医 师 提 供 有 效 的 治 疗 方 案 和 高 效 的 治 疗 药 物, 进 一 步 提 高 治 疗 水 平, 改 善 预 后 近 期 期 刊 发 表 的 部 分 论 文 TNF-α 与 非 酒 精 性 脂 肪 肝 内 毒 素 与 脂 肪 肝 的 关 系 研 究 进 展 脂 肪 性 肝 病 诊 疗 进 展 血 浆 置 换 联 合 血 浆 灌 流 治 疗 急 性 妊 娠 脂 肪 肝 疗 效 评 价 非 酒 精 性 脂 肪 肝 发 病 机 制 研 究 进 展 非 酒 精 性 脂 肪 肝 影 响 因 素 研 究 进 展 非 酒 精 性 脂 肪 肝 治 疗 药 物 的 评 价