水痘疫苗和带状疱疹疫苗：

水 痘 疫 苗 和 带 状 疱 疹 疫 苗 : 世 界 卫 生 组 织 立 场 文 件 (2014 年 6 月 ) 引 言 依 据 为 各 会 员 国 提 供 卫 生 政 策 方 面 指 导 意 见 这 一 职 责, 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 就 预 防 具 有 全 球 公 共 卫 生 影 响 疾 病 的 疫 苗 及 联 合 疫 苗 问 题, 发 布 一 系 列 定 期 更 新 的 立 场 文 件 这 些 文 件 着 重 关 注 疫 苗 在 大 规 模 免 疫 规 划 中 的 使 用, 概 括 了 疾 病 与 疫 苗 的 基 本 背 景 信 息, 并 就 如 何 在 全 球 使 用 这 些 疫 苗 表 明 了 WHO 目 前 的 立 场 这 些 文 件 经 外 部 专 家 和 WHO 工 作 人 员 审 阅, 并 由 WHO 的 免 疫 战 略 咨 询 专 家 组 (SAGE)( (http://www.who.int/immunization/sage/en/)) 审 核 和 认 可 采 用 GRADE 方 法 系 统 评 估 了 现 有 证 据 的 质 量 疫 苗 立 场 文 件 的 制 订 程 序 可 参 见 : http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf 这 些 立 场 文 件 主 要 供 各 国 的 公 共 卫 生 官 员 和 免 疫 规 划 管 理 人 员 使 用 对 这 些 立 场 文 件 感 兴 趣 的 还 可 能 包 括 一 些 国 际 资 助 机 构 疫 苗 生 产 厂 家 医 学 界 科 学 媒 体 和 公 众 本 文 件 系 更 新 后 的 水 痘 疫 苗 和 带 状 疱 疹 疫 苗 的 立 场 文 件, 用 于 取 代 世 卫 组 织 于 1998 年 发 布 的 关 于 水 痘 疫 苗 的 立 场 文 件, 并 总 结 了 该 领 域 的 最 新 进 展 本 文 件 汇 总 了 有 关 全 球 水 痘 和 带 状 疱 疹 的 流 行 情 况 和 疾 病 负 担 的 新 信 息, 以 及 有 关 水 痘 疫 苗 和 带 状 疱 疹 疫 苗 的 安 全 性 免 疫 原 性 效 力 效 果 保 护 期 和 成 本 效 果 问 题 等 资 料 SAGE 已 在 2014 年 4 月 召 开 的 会 议 上 讨 论 过 关 于 使 用 水 痘 疫 苗 和 带 状 疱 疹 疫 苗 的 建 议 ; 该 会 议 提 出 的 证 据 汇 总 可 访 问 以 下 网 址 :http://www.who.int/ immunization/sage/previous/en/index.html 背 景 流 行 病 学 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 (Varicella-zoster virus,vzv) 是 一 种 具 有 高 度 传 染 性 的 疱 疹 病 毒, 既 可 引 发 水 痘, 也 可 引 发 带 状 疱 疹 ; 前 者 通 常 见 于 儿 童 期, 后 者 则 在 成 年 以 后 才 会 发 病 全 球 广 泛 存 在 VZV, 如 无 水 痘 疫 苗 接 种 规 划, 大 多 数 人 都 会 在 中 年 期 感 染 该 病 毒 水 痘 发 病 年 龄 存 在 一 定 的 地 理 差 异, 在 许 多 热 带 地 区, 水 痘 感 染 更 多 见 于 大 年 龄 者 VZV 可 在 人 与 人 之 间 传 播, 其 途 径 有 : 直 接 接 触 水 痘 或 带 状 疱 疹 皮 疹 ; 吸 入 水 痘 感 染 者 呼 吸 道 分 泌 物 形 成 的 飞 沫 ; 或 较 罕 见 的, 吸 入 水 痘 或 播 散 型 带 状 疱 疹 感 染 者 皮 损 水 疱 液 所 形 成 的 飞 沫 该 病 毒 经 由 上 呼 吸 道 或 结 膜 进 入 宿 主 在 初 次 感 染 VZV 后, 病 毒 可 在 感 觉 神 经 节 中 保 持 休 眠 状 态, 并 在 成 人 期 可 重 新 活 化, 引 发 带 状 疱 疹 1,2 1 Gershon A et al. Varicella vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013. pp 836 869. 2 关 于 水 痘 疫 苗 的 背 景 文 件 - SAGE 工 作 组 见 http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/ presentations_background_docs/en/; 访 问 日 期 :2014 年 4 月 1

水 痘 : 大 多 数 关 于 水 痘 流 行 病 学 的 人 群 调 查 数 据 来 自 高 收 入 国 家, 而 低 收 入 和 中 等 收 入 国 家 的 相 关 数 据 较 为 有 限 温 带 高 收 入 国 家 在 引 进 水 痘 疫 苗 之 前, 超 过 90% 的 水 痘 感 染 发 生 在 青 春 期 前, 而 成 人 中 仍 对 水 痘 易 感 者 则 不 足 5% 通 常 成 人 发 生 水 痘 时, 病 情 比 儿 童 期 更 为 严 重 在 许 多 热 带 地 方, 发 生 水 痘 感 染 的 年 龄 较 大, 导 致 年 轻 成 人 中 水 痘 易 感 性 较 高 存 在 这 种 差 异 的 原 因 不 明, 但 可 能 与 VZV 的 特 性 气 候 人 口 密 度 和 暴 露 风 险 有 关 在 温 带 地 区 和 多 数 热 带 地 区, 水 痘 的 发 病 呈 明 显 的 季 节 性, 冬 春 季 为 发 病 高 峰 2, 或 者 说, 在 热 带 地 区 是 在 气 候 最 凉 爽 最 干 燥 的 几 个 月 大 规 模 暴 发 可 周 期 性 发 生, 流 行 间 隔 期 为 2~5 年 在 南 亚 岛 屿 居 民 和 热 带 国 家 中 开 展 的 血 清 阳 性 率 调 查 一 致 显 示, 与 欧 洲 和 北 美 相 比, 该 地 区 水 痘 的 发 病 年 龄 较 大 农 村 居 民 中 水 痘 的 血 清 阳 性 率 低 于 城 市 居 民 2,3,4 一 项 在 印 度 南 部 开 展 的 研 究 发 现, 热 带 地 区 的 医 疗 卫 生 工 作 者 可 能 更 易 发 生 医 院 获 得 性 水 痘 感 染, 并 进 而 将 水 痘 传 播 给 易 感 的 住 院 患 者 以 及 其 他 易 感 的 儿 童 和 成 人 5 这 种 较 高 的 发 病 和 传 播 水 痘 感 染 的 风 险 也 已 在 来 自 热 带 地 区 并 就 职 于 温 带 地 区 的 医 疗 卫 生 人 员 中 得 到 证 实 6 在 医 疗 卫 生 工 作 者 或 学 生 中 开 展 的 血 清 阳 性 率 研 究 表 明, 水 痘 血 清 阴 性 率 在 美 国 不 到 5%, 在 沙 特 阿 拉 伯 为 14%~19%, 在 印 度 为 26%, 在 斯 里 兰 卡 约 为 50% 虽 然 非 洲 关 于 水 痘 的 人 群 流 行 病 学 数 据 还 非 常 有 限, 但 已 发 现 艾 滋 病 毒 (HIV) 感 染 儿 童 中 水 痘 的 疾 病 负 担 显 著, 成 人 中 也 是 如 此 据 估 算, 水 痘 专 病 死 亡 率 的 全 球 负 担 显 著 低 于 其 他 主 要 传 染 病 ( 如 麻 疹 百 日 咳 轮 状 病 毒 或 侵 袭 性 肺 炎 球 菌 病 ) 7 据 保 守 估 计, 全 球 每 年 的 水 痘 疾 病 负 担 包 括 420 万 例 可 导 致 患 者 住 院 的 严 重 并 发 症 病 例 以 及 4200 人 死 亡 8 尽 管 目 前 已 开 始 常 规 接 种 麻 疹 疫 苗 和 百 日 咳 疫 苗, 但 2010 年, 水 痘 的 年 龄 标 化 死 亡 率 为 0.1( 每 100 000 例 )[95% 可 信 区 间 (CI): 0.0~0.7], 而 相 比 之 下, 麻 疹 为 1.7 (95%CI:0.6~4.1), 百 日 咳 为 1.1(95%CI:0.0~5.5) 高 收 入 发 达 国 家 在 引 进 水 痘 疫 苗 之 前, 水 痘 病 死 率 约 为 3/10 万, 而 相 比 之 下, 麻 疹 为 1 ~3 不 过, 鉴 于 其 他 疫 苗 可 预 防 的 疾 病 都 已 得 到 控 制, 水 痘 可 能 在 人 群 中 构 成 可 观 的 可 预 防 的 疾 病 负 担, 进 而 占 用 大 量 的 卫 生 保 健 和 社 会 资 源 影 响 人 群 中 水 痘 疾 病 严 重 程 度 及 结 局 的 因 素 包 括 : 婴 儿 孕 妇 和 其 他 成 人 中 水 痘 病 例 的 比 例 ; 免 疫 受 损 疾 病 3 Lolekha S et al. Effect of climatic factors and population density on varicella zoster virus epidemiology within a tropical country. The American journal of tropical medicine and hygiene. 2001;64(3-4):131 136. 4 Maretic Z et al. Comparisons between chickenpox in a tropical and a European country. The Journal of tropical medicine and hygiene. 1963;66:311 315. 5 Richard et al. Should health care workers in the tropics be immunized against varicella? Journal of Hospital Infection. 2001;47:243 245. 6 Hastie I. Varicella-zoster virus affecting immigrant nurses. Lancet. 1980;316(8186):154 155. 7 Lozano R et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2095 2128. 8 水 痘 疾 病 负 担 和 水 痘 疫 苗 见 :http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/2_sage_april_ VZV_Seward_Varicella.pdf?ua=1; 访 问 日 期 :2014 年 5 月 2

( 包 括 HIV 感 染 ) 的 患 病 率 ; 获 取 卫 生 保 健 和 适 宜 治 疗 的 难 易 程 度 在 其 他 健 康 儿 童 中, 水 痘 通 常 是 自 限 性 的 带 状 疱 疹 : 带 状 疱 疹 的 发 病 率 和 严 重 程 度 随 年 龄 增 长 而 增 高,50 岁 以 后 明 显 升 高, 这 与 老 龄 相 关 细 胞 介 导 免 疫 下 降 有 关 不 过, 儿 童 也 可 发 生 带 状 疱 疹, 尽 管 较 为 罕 见 据 估 计,85 岁 以 上 老 年 人 约 有 一 半 发 生 过 至 少 一 次 带 状 疱 疹 现 有 的 关 于 带 状 疱 疹 疾 病 负 担 的 流 行 病 学 数 据 均 来 自 高 收 入 地 区 在 加 拿 大 以 色 列 日 本 中 国 台 湾 和 美 国 开 展 的 研 究 显 示, 年 龄 调 整 的 总 的 人 群 带 状 疱 疹 发 病 率 为 3.4~5.0/1000 人 年,65 岁 以 上 人 群 则 为 8~11/1000 人 年 9 在 欧 洲 27 个 国 家 开 展 的 一 项 研 究 发 现, 带 状 疱 疹 发 病 率 在 不 同 国 家 自 2.0~4.6/1000 人 年 不 等, 但 未 显 示 出 明 显 的 地 域 差 异 10 除 了 年 龄 增 长 与 细 胞 介 导 的 免 疫 功 能 下 降 相 关 联 外, 带 状 疱 疹 的 危 险 因 素 大 多 还 不 清 楚 ; 有 证 据 表 明, 人 群 持 续 暴 露 于 自 然 循 环 的 病 毒, 可 能 会 通 过 外 源 性 加 强 免 疫, 提 高 免 疫 力, 限 制 带 状 疱 疹 疾 病 的 发 生, 尽 管 这 并 不 是 对 所 有 人 或 在 所 有 情 况 都 如 此 11 病 原 体 水 痘 和 带 状 疱 疹 的 病 原 体 均 为 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 (VZV) VZV 属 疱 疹 病 毒 科, 为 双 链 DNA 病 毒 1 迄 今 只 发 现 一 种 血 清 型, 在 自 然 界 VZV 仅 感 染 人 类 VZV 不 耐 热 一 旦 离 开 宿 主 细 胞,VZV 仅 能 在 外 部 环 境 生 存 数 小 时 ( 偶 尔 也 可 存 活 1 至 2 天 ), 接 触 脂 溶 剂 洗 涤 剂 和 蛋 白 酶 后 可 迅 速 灭 活 12 疾 病 (1) 水 痘 : 水 痘 (Varicella) 在 免 疫 功 能 正 常 的 儿 童 中 一 般 是 一 种 良 性 的 自 限 性 疾 病, 但 成 人 中 发 病 时 可 较 严 重 通 常 在 暴 露 于 VZV14~16 天 ( 范 围 :10~21 天 ) 后, 患 者 可 出 现 水 痘 皮 疹 在 皮 疹 出 现 前 1~2 天, 患 者 可 有 发 热 乏 力 不 适 厌 食 头 痛, 偶 可 有 轻 微 腹 痛 ; 出 疹 2~4 天 后 这 些 症 状 可 自 行 缓 解 水 痘 皮 疹 常 先 发 于 头 皮 面 部 和 躯 干 初 始 皮 疹 为 瘙 痒 性 红 斑 样 斑 疹, 随 后 经 丘 疹 性 阶 段 发 展 为 充 满 清 澈 液 体 的 水 疱, 位 于 皮 肤 真 皮 层 表 浅 部 位 24~48 小 时 后 病 损 结 痂 在 初 发 皮 损 逐 渐 结 痂 的 同 时, 新 皮 疹 不 断 出 现, 这 一 过 程 可 持 续 5~7 天 处 于 不 同 阶 段 的 皮 损 同 时 存 在, 是 水 痘 的 特 点 皮 疹 主 要 分 布 于 躯 干 和 四 肢 近 端 病 期 常 为 5~7 天 1 9 带 状 疱 疹 背 景 文 件 - SAGE 工 作 组 见 : http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/ presentations_ background_docs/en/; 访 问 日 期 :2014 年 4 月 10 Pinchinat S et al. Similar herpes zoster incidence across Europe: results from a systematic literature review. BMC Infect Dis 2013;13:170. 11 Ogunjimi B, van Damme P, Beutels P. Herpes Zoster Risk Reduction through Exposure to Chickenpox Patients: A Systematic Multidisciplinary Review. June 21, 2013. PLoS ONE. DOI: 10.1371/journal.pone.0066485 12 加 拿 大 公 共 卫 生 署, 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒, 病 原 体 安 全 数 据 表 感 染 性 物 质 见 :http://www.phac-aspc. gc.ca/lab-bio/res/psds-ftss/var-zo-eng.php; 访 问 日 期 :2014 年 2 月 3

水 痘 感 染 后 通 常 可 形 成 持 续 终 身 的 免 疫 力 免 疫 功 能 正 常 者 再 次 发 生 水 痘 的 情 况 罕 见, 但 也 曾 有 过 报 道 ; 亚 临 床 再 次 感 染 则 很 常 见 虽 然 水 痘 通 常 具 有 自 限 性, 但 也 可 能 伴 发 严 重 的 并 发 症, 并 发 症 通 常 由 VZV 或 继 发 细 菌 感 染 引 起 1 影 响 中 枢 神 经 系 统 的 皮 肤 外 并 发 症 有 小 脑 共 济 失 调 ( 发 病 率 约 为 1/4000 病 例 ) 等 预 后 较 好 的 病 症, 以 及 脑 炎 ( 发 病 率 约 为 1/50 000 病 例 ~1/33 000 病 例 ) 等 预 后 较 差 的 疾 病 13 在 较 罕 见 的 情 况 下 (1/40 000 病 例 ), 这 些 并 发 症 可 能 导 致 患 者 死 亡, 尤 其 在 免 疫 功 能 低 下 者 14 儿 童 中 最 常 见 的 并 发 症 是 继 发 性 细 菌 感 染 成 人 中 最 常 见 的 并 发 症 则 是 肺 炎 ( 通 常 为 病 毒 性 肺 炎 ) 发 生 严 重 并 发 症 风 险 较 高 的 人 群 是 新 生 儿 婴 儿 孕 妇 成 人 和 免 疫 功 能 低 下 者 在 新 生 儿 中, 水 痘 可 危 及 生 命, 特 别 是 当 孕 产 妇 在 分 娩 前 5 天 内 或 分 娩 后 2 天 内 发 生 水 痘 时 如 孕 妇 在 前 20 个 孕 周 内 感 染 VZV, 则 婴 幼 儿 有 0.4%~2% 的 几 率 发 生 先 天 性 水 痘 综 合 征 ( 皮 肤 瘢 痕 ; 四 肢 脑 和 眼 部 异 常 ; 低 出 生 体 重 ); 不 过, 也 有 孤 立 的 文 献 报 道 称 28 孕 周 内 感 染 VZV 的 孕 妇 所 产 婴 儿 也 可 罹 患 先 天 性 水 痘 综 合 征 15,16 孕 期 发 生 水 痘 的 产 妇 所 产 婴 儿 在 1 岁 内 发 生 带 状 疱 疹 的 风 险 较 高 17 (2) 带 状 疱 疹 : 带 状 疱 疹 (Herpes zoster,hz) 临 床 表 现 为 单 侧 性 水 泡 样 皮 疹, 且 特 征 性 地 仅 局 限 于 单 一 皮 肤 节 段 ( 皮 节 ), 通 常 伴 神 经 根 性 疼 痛 患 者 可 有 明 显 疼 痛 和 不 适, 症 状 可 持 续 数 周 数 月, 在 重 症 患 者 中 甚 至 可 持 续 数 年, 导 致 生 活 质 量 下 降 在 罕 见 的 情 况 下, 带 状 疱 疹 也 可 无 皮 疹 出 现 带 状 疱 疹 最 常 见 的 严 重 并 发 症 是 带 状 疱 疹 后 神 经 痛 (post-herpetic neuralgia, PHN), 即 疱 疹 急 性 期 后 仍 持 续 存 在 的 疼 痛 9,18 2 诊 断 水 痘 和 带 状 疱 疹 的 临 床 诊 断 基 于 水 疱 皮 损 的 外 观 和 分 布 : 水 痘 的 皮 损 位 于 躯 干 和 四 肢, 而 带 状 疱 疹 的 皮 损 局 限 于 某 个 皮 区 ( 虽 然 偶 尔 皮 疹 也 可 扩 展 到 多 个 皮 区 ) 实 验 室 确 诊 水 痘 或 带 状 疱 疹 时, 需 要 使 用 聚 合 酶 链 反 应 (PCR) 检 测 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 脱 氧 核 糖 核 酸 (VZV DNA), 或 从 疱 液 痂 皮 唾 液 脑 脊 液 或 其 他 标 本 的 细 胞 培 养 物 中 分 离 出 VZV 直 接 免 疫 荧 光 法 也 可 用 于 快 速 检 测, 不 过 这 种 方 法 的 灵 敏 度 低 于 PCR 检 测 VZV 特 异 性 血 清 IgM 抗 体 的 灵 敏 度 远 低 于 13 Guess HA et al. Population-based studies of varicella complications. Pediatrics. 1986;78(4 Pt 2):723 727. 14 Meyer PA et al. Varicella mortality: trends before vaccine licensure in the United States, 1970-1994. The Journal of infectious diseases. 2000;182(2):383 390. 15 Enders G et al. Consequences of varicella and herpes zoster in pregnancy: prospective study of 1739 cases. Lancet. 1994;343(8912):1548 1551. 16 Harger JH et al. Frequency of congenital varicella syndrome in a prospective cohort of 347 pregnant women. Obstetrics and gynecology. 2002;100(2):260 265. 17 Brunell PA et al. Zoster in infancy: failure to maintain virus latency following intrauterine infection. The Journal of pediatrics. 1981;98(1):71 73. 18 Levin M. Zoster vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, editors. Vaccines. 6th ed: Saunders Elsevier; 2013, pp. 969 980. 4

PCR, 不 适 用 于 水 痘 的 确 诊 血 清 IgM 检 测 和 PCR 对 确 认 带 状 疱 疹 的 价 值 不 大 血 清 IgG 抗 体 的 血 清 学 筛 查 可 用 于 评 估 未 接 种 水 痘 疫 苗 者 ( 如, 医 疗 卫 生 工 作 者 ) 的 免 疫 力 或 对 水 痘 的 易 感 性 1,19 鉴 于 已 接 种 疫 苗 者 在 没 有 可 检 出 抗 体 的 情 况 下 仍 可 受 到 保 护, 且 现 有 的 商 用 检 测 方 法 无 法 检 出 低 水 平 抗 体, 因 此, 没 有 可 检 出 的 IgG 抗 体 不 能 完 全 排 除 已 接 种 疫 苗 者 有 免 疫 力 20 治 疗 (1) 水 痘 : 对 于 无 其 他 疾 病 者, 考 虑 到 费 用 和 临 床 效 益 甚 低, 建 议 仅 给 予 播 散 型 水 痘 患 者 和 严 重 水 痘 疾 病 高 危 者 抗 病 毒 治 疗 和 暴 露 后 预 防 ( 可 使 用 抗 病 毒 药 物 或 免 疫 球 蛋 白 ) 免 疫 功 能 受 损 者 和 有 严 重 并 发 症 的 患 者 通 常 均 需 静 脉 注 射 抗 病 毒 药 物 在 免 疫 功 能 受 损 儿 童 中, 用 口 服 阿 昔 洛 韦 进 行 暴 露 后 预 防, 可 安 全 有 效 地 预 防 继 发 性 水 痘 21,22 在 严 重 水 痘 疾 病 高 危 者 中, 使 用 VZV 免 疫 球 蛋 白 进 行 暴 露 后 预 防, 也 可 有 效 降 低 疾 病 的 严 重 程 度 ; 不 过,VZV 免 疫 球 蛋 白 价 格 昂 贵, 在 全 球 许 多 地 方 尚 不 能 获 得 1,2 (2) 带 状 疱 疹 : 建 议 对 无 其 他 疾 病 的 带 状 疱 疹 患 者 和 免 疫 功 能 受 损 的 带 状 疱 疹 患 者 尽 快 给 予 抗 病 毒 治 疗 口 服 抗 病 毒 治 疗 应 在 皮 疹 出 现 后 72 小 时 内 尽 早 开 始 免 疫 功 能 受 损 者 和 存 在 严 重 并 发 症 的 患 者 通 常 均 需 静 脉 注 射 抗 病 毒 药 物 带 状 疱 疹 相 关 疼 痛 的 处 理 较 为 复 杂, 通 常 需 要 使 用 强 效 止 痛 药 可 使 用 非 甾 体 类 抗 炎 药 ; 如 疼 痛 较 剧 烈, 也 可 使 用 皮 质 类 固 醇 激 素 和 阿 片 类 药 物 9,18 疫 苗 现 有 配 方 和 接 种 方 法 水 痘 疫 苗 和 带 状 疱 疹 疫 苗 均 基 于 减 毒 活 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 (Oka 株 ); 其 区 别 在 于 每 剂 次 疫 苗 的 空 斑 形 成 单 位 数 量 和 接 种 量 不 同 (1) 水 痘 疫 苗 : 基 于 减 毒 活 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 (Oka 株 ) 的 水 痘 疫 苗 于 上 世 纪 70 年 代 和 80 年 代 研 制 和 进 行 临 床 试 验 1984 年, 该 疫 苗 首 先 在 德 国 和 瑞 典 获 得 上 市 许 可 目 前 市 售 的 有 数 种 冻 干 水 痘 减 毒 活 疫 苗, 可 冰 箱 冷 藏 或 冷 冻 这 些 疫 苗 有 的 为 单 价 疫 苗 ( 仅 含 水 痘 成 份 ), 有 的 则 与 麻 疹 腮 腺 炎 风 疹 三 联 疫 苗 (MMR) 制 成 联 合 疫 苗 23 19 WHO The Immunological Basis for Immunization Series Module 10: Varicella-zoster virus 2008. (http://whqlibdoc.who.int/publications/2008/9789241596770_eng.pdf; 访 问 日 期 :2014 年 2 月 ) 20 Schmid DS, Jumaan AO. Impact of Varicella Vaccine on Varicella-Zoster Virus Dynamics. Clin Microbiol Rev. 2010;23(1):202 217. 21 Shinjoh M, Takahashi T. Varicella zoster exposure on paediatric wards between 2000 and 2007: safe and effective post-exposure prophylaxis with oral aciclovir. J Hosp Infect. 2009;72(2):163 168. 22 Huang YC, Lin TY, Chiu CH. Acyclovir prophylaxis of varicella after household exposure. Pediatr Infect Dis J. 1995;14(2):152 154. 23 Requirements for varicella vaccine (live), WHO Technical Report Series, No. 848, 1994 (http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/varicella/who_trs_848_a1.pdf). 5

世 卫 组 织 没 有 规 定 每 剂 次 疫 苗 的 空 斑 形 成 单 位 (PFU) 最 低 值, 但 是 指 出, 各 国 负 责 颁 发 水 痘 疫 苗 上 市 许 可 证 的 部 门 应 对 此 做 出 规 定 各 国 在 制 订 国 家 上 市 许 可 相 关 规 定 时, 应 考 虑 到 : 临 床 试 验 是 否 已 证 实 疫 苗 的 病 毒 浓 度 是 安 全 有 效 的? 此 外, 世 卫 组 织 也 未 出 台 水 痘 疫 苗 浓 度 滴 定 的 国 际 标 准 因 此, 可 接 受 的 病 毒 浓 度 在 不 同 的 单 价 疫 苗 之 间 不 同 的 联 合 疫 苗 之 间 以 及 不 同 的 水 痘 疫 苗 和 带 状 疱 疹 疫 苗 之 间 均 存 在 差 异 所 有 获 上 市 许 可 的 疫 苗 均 仅 用 于 12 月 龄 者 在 部 分 国 家,1 种 单 价 疫 苗 和 2 种 联 合 疫 苗 获 准 用 于 9 月 龄 婴 儿 该 疫 苗 采 用 皮 下 注 射 接 种, 虽 然 有 限 的 数 据 表 明 肌 肉 注 射 接 种 也 是 安 全 有 效 的 1 水 痘 疫 苗 接 种 获 准 用 于 预 防 水 痘, 不 适 用 于 预 防 带 状 疱 疹 目 前 获 上 市 许 可 的 水 痘 疫 苗 保 证 其 空 斑 形 成 单 位 (PFU) 数 量 为 1000~17 000 不 等 (2) 带 状 疱 疹 疫 苗 : 迄 今 仅 有 1 种 带 状 疱 疹 疫 苗 获 得 上 市 许 可 该 疫 苗 所 含 病 毒 株 与 水 痘 疫 苗 所 用 的 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 Oka 株 相 同 因 为 目 标 人 群 此 前 都 已 感 染 过 水 痘, 该 疫 苗 配 方 所 采 用 的 最 低 效 力 的 PFU 数 量 为 19 400 9 带 状 疱 疹 疫 苗 最 早 于 2006 年 获 得 上 市 许 可, 迄 今 已 在 60 多 个 国 家 获 准 在 50 岁 者 行 皮 下 接 种 1 剂 冻 干 的 冰 箱 冷 藏 和 冷 冻 制 剂 都 已 获 准 在 50 岁 的 免 疫 功 能 正 常 者 中 使 用 18 疫 苗 厂 家 推 荐 的 接 种 方 法 和 程 序 (1) 水 痘 疫 苗 : 不 同 疫 苗 厂 家 所 推 荐 的 水 痘 疫 苗 接 种 剂 次 和 间 隔 时 间 不 同 儿 童 可 接 种 1 剂 次 或 2 剂 次 单 价 疫 苗 ( 皮 下 注 射, 每 剂 0.5 ml) 建 议 13 岁 者 接 种 2 剂 次 水 痘 疫 苗 如 采 用 2 剂 次 接 种 程 序, 建 议 的 2 个 剂 次 间 的 最 短 间 隔 时 间 24 如 下 : 如 系 儿 童 (12 月 龄 至 12 岁, 含 12 岁 ), 至 少 应 间 隔 6 周 或 3 个 月 25 ; 如 系 青 少 年 或 成 人 (13 岁 及 以 上 ), 至 少 应 间 隔 4 周 水 痘 疫 苗 有 的 可 皮 下 注 射 或 肌 内 注 射, 有 的 仅 可 皮 下 注 射 25 或 6 周 24 根 据 不 同 的 产 品, 9 月 龄 至 12 岁 的 儿 童 可 接 种 联 合 疫 苗 如 采 用 2 剂 次 的 MMR+ 水 痘 疫 苗 (MMRV),2 个 剂 次 间 至 少 应 间 隔 4 周 在 接 种 首 剂 后, 第 2 剂 最 好 间 隔 6 周 或 3 个 月 后 接 种, 或 在 4~6 岁 时 接 种 26,27 (2) 带 状 疱 疹 疫 苗 : 带 状 疱 疹 疫 苗 适 用 于 在 50 岁 且 免 疫 功 能 正 常 者 中 预 防 带 状 疱 疹 和 带 状 疱 疹 后 神 经 痛 (PHN) 以 及 降 低 疾 病 负 担 ( 因 国 而 异 ), 仅 需 接 种 1 剂, 每 剂 0.65ml, 皮 下 注 射 26 24 GlaxoSmithKline Inc. VARILRIX [ 产 品 说 明 书 ]. Ontario, CA: GlaxoSmithKline Inc.; 2013 见 : http://www.gsk.ca/english/docs-pdf/product-monographs/varilrix.pdf; 访 问 日 期 :2014 年 6 月 25 Merck & Co., Inc. VARIVAX [ 包 装 盒 内 插 页 ]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.; 2013 见 : http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/v/varivax/varivax_pi.pdf; 访 问 日 期 :2014 年 2 月 26 Merck & Co., Inc. ZOSTAVAX (Zoster Vaccine Live) [ 处 方 信 息 要 点 ] 见 : http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/zostavax/zostavax_pi2.pdf; 访 问 日 期 :2014 年 6 月 27 Varis T et al. Efficacy of high-titer live attenuated varicella vaccine in healthy young children. The Journal of infectious diseases. 1996;174 Suppl 3:S330 334. 6

免 疫 原 性 效 力 和 效 果 (1) 水 痘 疫 苗 : 绝 大 多 数 健 康 儿 童 接 种 水 痘 疫 苗 后 1 个 月 内, 即 可 测 得 IgG 抗 体 应 答 85%~89% 的 儿 童 接 种 1 剂 次 单 价 水 痘 疫 苗 以 及 99% 以 上 的 儿 童 接 种 2 剂 次 疫 苗 后, 即 可 在 体 内 诱 导 出 保 护 性 抗 体 水 平 [ 基 于 免 疫 糖 蛋 白 抗 体 - 酶 联 免 疫 吸 附 试 验 (gp-elisa) 临 界 值 5 U/ml] 研 究 表 明, 细 胞 免 疫 和 体 液 免 疫 都 参 与 了 疫 苗 诱 导 的 保 护 力 联 合 疫 苗 中 水 痘 抗 原 组 份 的 免 疫 原 性 非 劣 于 单 价 水 痘 疫 苗 1 4 项 随 机 对 照 试 验 (RCTs) 显 示, 健 康 儿 童 接 种 1 剂 次 水 痘 疫 苗 即 可 极 为 有 效 地 预 防 水 痘 一 项 试 验 表 明, 接 种 1 剂 次 的 水 痘 疫 苗 [ 病 毒 滴 度 为 17000 PFU ( 空 斑 形 成 单 位 )],9 个 月 后 其 效 力 为 100%,2 年 后 为 98% 47 另 一 项 试 验 显 示, 接 种 水 痘 疫 苗 ( 病 毒 滴 度 为 10 000 PFU 或 15 850PFU)29 个 月 ( 平 均 值 ) 后, 效 力 为 88% 29,48 经 过 为 期 7 年 的 随 访, 据 估 算,95% 的 受 种 者 未 发 生 过 水 痘 27 在 第 三 项 临 床 试 验 中, 接 种 水 痘 疫 苗 ( 病 毒 滴 度 为 10 000 PFU)12 个 月 后, 效 力 为 90.8%(95% 可 信 限 :88.7%~95%) 近 期 一 项 随 机 对 照 试 验 显 示, 接 种 1 剂 次 单 价 水 痘 疫 苗 后, 对 任 何 严 重 程 度 水 痘 疾 病 的 预 防 效 力 为 65.4%, 对 中 度 / 重 度 水 痘 疾 病 的 预 防 效 力 为 90.7%; 而 接 种 一 种 联 合 疫 苗 2 剂 次 后, 对 任 何 严 重 程 度 水 痘 疾 病 的 预 防 效 力 为 94.9%, 对 中 度 / 重 度 水 痘 疾 病 的 预 防 效 力 为 99.5% 28 证 据 性 系 统 综 述 确 认 了 40 项 评 估 水 痘 疫 苗 效 果 的 研 究 2 和 暴 发 调 查 29 单 剂 次 水 痘 疫 苗 在 9 月 龄 至 12 岁 的 儿 童 中, 对 任 何 严 重 程 度 水 痘 疾 病 预 防 效 果 的 中 位 数 为 83%( 范 围 :20%~100%), 对 中 度 / 重 度 水 痘 疾 病 预 防 效 果 的 中 位 数 为 95%, 对 重 度 水 痘 疾 病 预 防 效 果 的 中 位 数 为 100% 30 不 同 水 痘 疫 苗 产 品 的 效 果 似 乎 很 接 近, 尽 管 对 多 数 疫 苗 来 说, 开 展 的 研 究 数 量 还 不 多 5 项 研 究 评 估 了 儿 童 接 种 2 剂 次 单 价 水 痘 疫 苗 的 效 果 总 体 来 看,2 剂 次 水 痘 疫 苗 预 防 任 何 严 重 程 度 水 痘 疾 病 的 保 护 效 果 优 于 单 剂 次 疫 苗 ( 中 位 数 =95%) 31 已 经 发 现, 对 水 痘 易 感 的 健 康 成 人 可 获 益 于 水 痘 疫 苗 接 种, 虽 然 疫 苗 免 疫 原 性 在 成 人 中 要 比 在 儿 童 中 差 ; 因 此, 成 人 需 要 接 种 2 剂 次, 以 使 gp- ELISA 的 阳 性 结 果 达 到 90%, 因 为 有 证 据 表 明 抗 体 水 平 可 在 接 种 数 年 后 逐 渐 降 低 暴 露 后 预 防 : 在 暴 露 于 水 痘 后 3~5 天 内 接 种 单 剂 次 水 痘 疫 苗 已 被 证 实 可 极 有 效 地 预 防 中 度 / 重 度 水 痘 (79%~100%), 但 对 任 何 严 重 程 度 水 痘 疾 病 的 预 防 效 果 则 差 异 甚 大 (9%~93%) 1 28 Prymula R et al.protection against varicella with two doses of combined measles-mumps-rubella-varicella vaccine versus one dose of monovalent varicella vaccine: a multicentre, observer-blind, randomised, controlled trial. Lancet. 2014;383(9925):1313 1324. 29 Systematic review of available evidence on effectiveness and duration of protection of varicella vaccines 见 : http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; 访 问 日 期 :2014 年 4 月 30 科 研 证 据 分 级 表 I:1 剂 次 水 痘 疫 苗 对 所 有 水 痘 的 有 效 性 见 : http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_effectiveness_1_dose.pdf. 31 科 研 证 据 分 级 表 II:2 剂 次 水 痘 疫 苗 对 所 有 水 痘 的 有 效 性 见 : http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_effectiveness_2_doses.pdf. 7

在 健 康 儿 童 和 免 疫 功 能 低 下 儿 童 (HIV 感 染 者 和 急 性 白 血 病 患 者 ) 中 开 展 的 随 访 期 <15 年 的 研 究 表 明, 接 种 水 痘 疫 苗 还 可 以 预 防 带 状 疱 疹 ; 但 还 需 要 开 展 随 访 时 间 更 长 的 研 究 (2) 带 状 疱 疹 疫 苗 : 一 项 上 市 许 可 前 的 随 机 临 床 试 验 显 示, 在 约 38 500 名 60 岁 以 上 的 受 试 者 中, 疫 苗 预 防 带 状 疱 疹 疾 病 的 总 体 效 力 约 为 51.3%, 预 防 带 状 疱 疹 后 神 经 痛 (PHN) 的 效 力 为 66.5% 亚 组 分 析 表 明, 带 状 疱 疹 疫 苗 在 60~69 岁 人 群 中 预 防 带 状 疱 疹 的 效 力 为 64%, 相 对 高 于 在 70 岁 人 群 中 的 预 防 效 力 (37%) 32,33,34 另 有 一 项 临 床 试 验 则 证 实, 带 状 疱 疹 疫 苗 在 50~59 岁 人 群 中 的 效 力 较 高, 为 69.8% 疫 苗 上 市 后 的 研 究 数 据 显 示, 疫 苗 预 防 带 状 疱 疹 疾 病 的 总 体 效 果 为 55%, 预 防 眼 部 带 状 疱 疹 的 效 果 (63%) 和 预 防 带 状 疱 疹 住 院 的 效 果 (65%) 则 更 高 35,36 一 项 上 市 后 大 型 队 列 ( 共 纳 入 766 330 名 65 岁 及 以 上 的 受 试 者 ) 研 究 的 数 据 证 明, 疫 苗 预 防 偶 发 性 带 状 疱 疹 的 效 果 为 48%, 预 防 PHN 的 效 果 为 59%; 在 有 白 血 病 淋 巴 瘤 或 HIV 感 染 的 免 疫 功 能 受 损 患 者 中, 疫 苗 的 效 果 为 37%(95% 可 信 限 :6%~58%) 36 保 护 期 (1) 水 痘 疫 苗 : 在 美 国 和 日 本 开 展 的 4 项 研 究 表 明, 健 康 儿 童 接 种 1 剂 次 水 痘 疫 苗 后, 可 诱 导 出 长 期 持 续 存 在 的 抗 体 37,38,39,40 不 过, 在 开 展 这 些 研 究 时, 野 生 型 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 (VZV) 仍 在 社 区 广 泛 流 行 抗 体 随 着 时 间 的 推 移 仍 持 续 存 在 或 滴 度 甚 至 有 所 升 高, 可 能 与 暴 露 于 野 生 型 VZV 而 致 外 部 抗 原 刺 激 的 加 强 效 果 有 关, 从 而 对 这 些 研 究 结 果 的 解 释 增 加 了 难 度 流 行 病 学 证 据 表 明, 在 一 些 研 究 中 观 察 到 受 试 者 接 种 1 剂 水 痘 疫 苗 后, 疫 苗 诱 导 的 免 疫 力 和 / 或 效 果 会 逐 渐 减 弱 ; 不 过, 在 另 外 一 些 研 究 中 未 观 察 到 这 一 现 象 2 一 项 荟 萃 分 析 (Meta-analysis) 得 出 结 论 认 为, 接 种 1 剂 次 水 痘 疫 苗 后, 疫 苗 诱 导 的 免 疫 力 可 逐 渐 减 弱 ( 该 结 论 基 于 4 项 研 究, 在 这 4 项 研 究 中 疫 苗 的 效 32 Oxman MN. et aline A vaccine to prevent herpes zoster and pos-therpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med. 2005;352(22):2271 2284. 33 Schmader KE et al. Efficacy, safety, and tolerability of herpes zoster vaccine in persons aged 50-59 years.clin Infect Dis. 2012;54(7):922 928. 34 科 研 证 据 分 级 表 III: 带 状 疱 疹 疫 苗 的 效 力 见 : http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/herpes_zoster_grad_efficacy.pdf. 35 Tseng HF et al. Herpes zoster vaccine in older adults and the risk of subsequent herpes zoster disease. JAMA. 2011;305(2):160 166. 36 Langan S et al. Herpes Zoster Vaccine Effectiveness against Incident Herpes Zoster and Post-herpetic Neuralgia in an Older US Population: A Cohort Study. PlosMed 2013; 10(4): e1001420 37 Kuter B et al. Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicella vaccine. The Pediatric infectious disease journal. 2004;23(2):132 137. 38 Asano Y et al. Experience and reason: twenty-year follow-up of protective immunity of the Oka strain live varicella vaccine. Pediatrics. 1994;94(4 Pt 1):524 526. 39 Asano Y et al. Long-term protective immunity of recipients of the OKA strain of live varicella vaccine. Pediatrics. 1985;75(4):667 671. 40 Johnson CE et al. A long-term prospective study of varicella vaccine in healthy children. Pediatrics. 1997;100(5):761 766. 8

果 在 接 种 后 随 着 时 间 的 推 移 而 降 低 ); 但 该 分 析 未 考 虑 到 不 断 变 化 的 水 痘 流 行 病 41 学 和 暴 露 风 险 / 传 染 力 一 项 随 访 期 达 10 年 比 较 1 剂 次 与 2 剂 次 ( 病 毒 滴 度 为 2900~9000 PFUs ) 接 种 方 案 的 研 究 所 估 算 的 疫 苗 效 力 分 别 为 94.4% 和 98.3% (P<0.001) 在 接 种 2 剂 次 水 痘 疫 苗 7~10 年 后, 受 种 者 中 未 出 现 病 毒 学 突 破 现 象 ; 但 在 仅 接 种 1 剂 次 的 受 种 者 中 继 续 有 水 痘 病 例 发 生 42 (2) 带 状 疱 疹 疫 苗 : 由 于 带 状 疱 疹 疫 苗 的 研 发 时 间 和 上 市 时 间 尚 短, 与 该 疫 苗 保 护 期 相 关 的 数 据 还 很 有 限 38 在 60 岁 的 成 人 中, 该 疫 苗 预 防 带 状 疱 疹 的 效 力 在 接 种 后 0~4.9 年 为 51%, 在 接 种 后 3.3~7.8 年 则 降 至 40% 43 在 接 种 后 随 访 7~10 年 ( 随 访 期 中 位 数 :3.9 年 ) 估 算, 该 疫 苗 预 防 带 状 疱 疹 的 效 力 为 21%(95% 可 信 限 :11%~30%), 预 防 带 状 疱 疹 后 神 经 痛 (PHN) 的 效 力 为 35%(95% 可 信 限 :9%~56%) 44 按 相 同 的 时 间 间 隔 比 较, 疫 苗 预 防 PHN 的 效 力 也 从 67% 降 至 60%, 虽 然 这 一 下 降 没 有 统 计 学 意 义 水 痘 疫 苗 和 带 状 疱 疹 疫 苗 的 安 全 性 45 (1) 水 痘 疫 苗 : 一 项 水 痘 疫 苗 安 全 性 的 证 据 性 系 统 综 述 得 出 结 论 认 为, 单 价 水 痘 疫 苗 耐 受 性 良 好 ; 健 康 儿 童 接 种 水 痘 疫 苗 后 最 常 报 告 的 不 良 事 件 均 较 轻 微, 其 中 包 括 注 射 部 位 轻 度 压 痛 发 红 和 皮 疹 一 项 上 市 许 可 前 开 展 的 临 床 试 验 纳 入 了 <11,000 名 儿 童, 其 中 19% 的 受 试 者 报 告 称 注 射 部 位 疼 痛,6% 有 局 部 水 痘 46, 样 皮 疹,15% 有 发 热 47,48 49 一 项 研 究 比 较 了 1 剂 次 和 2 剂 次 接 种 方 案 的 安 全 性 情 况, 发 现 接 种 2 剂 次 后 注 射 部 位 不 良 反 应 的 发 生 率 略 高 [ 但 2 剂 次 受 种 者 中 发 热 和 水 痘 样 皮 疹 的 发 生 率 反 而 低 于 1 剂 次 受 种 者 (P=0.009,P=0.008)] 2 在 美 国, 上 市 许 可 证 颁 发 后 被 动 监 测 系 统 数 据 表 明, 报 告 的 不 良 事 件 发 生 率 为 52.7/10 万 剂, 严 重 不 良 事 件 为 2.6/10 万 剂 ( 接 种 约 4800 万 剂 ) 50 欧 洲 的 上 市 41 Bayer O et al. Metaanalysis of vaccine effectiveness in varicella outbreaks. Vaccine. 2007;25(37-38):6655 6660. 42 Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine. 1991;9(9):643 647. 43 Schmader KE et al. Persistence of the Efficacy of Zoster Vaccine in the Shingles Prevention Study and the Short-Term Persistence Substudy. Clinical Infectious Diseases. 2012;55(10):1320 1328. 44 EMA: http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_product_information/human/000674/wc5000 53462.pdf; 访 问 日 期 :2014 年 4 月 45 Safety of varicella and MMRV vaccines: A systematic review. http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/presentations_background_docs/en/; 访 问 日 期 : 2014 年 4 月 46 Krause PR et al. Efficacy, immunogenicity, safety, and use of live attenuated chickenpox vaccine. The Journal of pediatrics. 1995;127(4):518 525. 47 Weibel RE et al. Live attenuated varicella virus vaccine. Efficacy trial in healthy children. The New England journal of medicine. 1984;310(22):1409 1415. 48 Kuter BJ et al. Oka/Merck varicella vaccine in healthy children: final report of a 2-year efficacy study and 7-year follow-up studies. Vaccine. 1991;9(9):643 647. 49 Ngai AL et al. Safety and immunogenicity of one vs. two injections of Oka/Merck varicella vaccine in healthy children. The Pediatric infectious disease journal. 1996;15(1):49 54. 50 Chaves SS et al. Safety of varicella vaccine after licensure in the United States: experience from reports to the vaccine adverse event reporting system, 1995-2005. The Journal of infectious diseases. 2008;197 Suppl 2:S170 177. 9

后 监 测 数 据 ( 共 接 种 约 330 万 剂 ) 表 明, 报 告 的 所 有 不 良 事 件 发 生 率 为 30/10 万 剂, 其 中 88% 属 于 轻 中 度 51,52 由 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 Oka 株 引 起 的 罕 见 并 发 症 包 括 肺 炎 肝 炎 带 状 疱 疹 脑 膜 炎 复 发 性 带 状 疱 疹 严 重 皮 疹 以 及 继 发 性 VZV 传 播, 这 主 要 发 生 于 免 疫 功 能 受 损 者 或 接 种 时 有 未 被 确 诊 的 其 他 严 重 病 症 的 患 者 一 项 2010 年 水 痘 疫 苗 相 关 不 良 事 件 的 流 行 病 学 临 床 和 生 物 学 证 据 性 系 统 综 述 表 明, 现 有 证 据 支 持 在 水 痘 疫 苗 与 下 述 5 种 罕 见 或 极 罕 见 的 不 良 事 件 之 间 存 在 因 果 关 系 :(i) 疫 苗 株 病 毒 播 散, 但 未 累 及 器 官 ( 例 如, 水 痘 样 皮 疹 扩 展 至 初 始 注 射 部 位 之 外 的 其 他 皮 节 ); (ii) 疫 苗 株 病 毒 播 散, 且 累 及 器 官 ( 例 如, 肺 炎 脑 膜 炎 等 ), 可 发 生 于 确 诊 的 免 疫 缺 陷 者 ;(iii)( 带 状 疱 疹 ) 疫 苗 株 重 新 活 化, 但 未 累 及 器 官 ;(iv) 疫 苗 株 重 新 活 化, 且 累 及 器 官 ;(v) 过 敏 反 应 2,53,54 上 市 许 可 前 麻 疹 - 腮 腺 炎 - 风 疹 三 联 疫 苗 (MMR)+ 水 痘 联 合 疫 苗 (MMRV) 的 临 床 试 验 表 明, 发 热 的 发 生 率 ( 在 接 种 后 第 0~42 天 ) 在 接 种 第 一 针 MMRV 疫 苗 的 12~13 月 龄 儿 童 中 显 著 高 于 接 种 第 一 针 MMR 疫 苗 和 单 独 接 种 水 痘 疫 苗 的 儿 童 27 一 项 对 近 期 发 表 的 关 于 MMRV 联 合 疫 苗 上 市 后 安 全 性 研 究 的 综 述 发 现, 与 单 独 接 种 MMR 疫 苗 和 水 痘 疫 苗 相 比,12~23 月 龄 儿 童 在 接 种 该 联 合 疫 苗 后 存 在 发 生 热 性 惊 厥 的 新 风 险 55 在 接 种 后 第 5~12 天 或 第 7~10 天, 与 同 期 单 独 接 种 MMR 疫 苗 和 单 价 水 痘 疫 苗 的 儿 童 相 比, 接 种 第 一 剂 MMRV 的 儿 童 中 热 性 惊 厥 的 发 生 率 要 高 出 一 倍 [ 相 对 危 险 度 (RR)=2.0;95% 可 信 限 :1.4~2.9; 相 对 危 险 度 (RR)=2.2;95% 可 信 限 :1.0~4.7], 亦 即 每 2300~2700 名 接 种 该 联 合 疫 苗 的 儿 童 中 会 多 发 生 1 例 热 性 惊 厥 56,57,58 在 儿 童 出 生 后 第 2 年 或 4~6 岁 时 接 种 第 2 剂 MMRV 疫 苗 后 42 天 内, 其 全 身 性 反 应 ( 包 括 发 热 ) 未 见 差 异 59,60,61 (2) 带 状 疱 疹 疫 苗 : 随 机 对 照 试 验 (RCTs) 和 上 市 后 研 究 表 明, 带 状 疱 疹 疫 苗 对 免 疫 功 能 正 常 的 成 人 是 安 全 的 一 项 纳 入 38 500 名 受 试 者 的 大 规 模 RCT 显 51 Goulleret N et al. Safety profile of live varicella virus vaccine (Oka/Merck): five-year results of the European Varicella Zoster Virus Identification Program (EU VZVIP). Vaccine. 2010;28(36):5878 5882. 52 科 研 证 据 分 级 表 IV: 水 痘 疫 苗 的 安 全 性 见 : http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/varicella_grad_safety.pdf 53 Tsolia M et al. Live attenuated varicella vaccine: evidence that the virus is attenuated and the importance of skin lesions in transmission of varicella-zoster virus. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Varicella Vaccine Collaborative Study Group. J Pediatr. 1990;116(2):184 189. 54 Stratton K et al. eds. Adverse events of vaccines: evidence and causality. Washington, DC, Institute of Medicine of the National Academies, August 2011. 55 全 球 疫 苗 安 全 咨 询 委 员 会, 2012 年 12 月 (http://www.who.int/wer/2013/wer8806.pdf?ua=1; 访 问 日 期 : 2014 年 2 月 ) 56 Jacobsen SJ et al. Observational safety study of febrile convulsion following first dose MMRV vaccination in a managed care setting. Vaccine. 2009;27(34):4656 4661. 57 Klein NP. et al. Measles-mumps-rubella-varicella combination vaccine and the risk of febrile seizures. Pediatrics. 2010;126(1):e1-8. 58 科 研 证 据 分 级 表 V: MMR+ 水 痘 疫 苗 (MMRV) 的 安 全 性. 见 http://www.who.int/entity/immunization/position_ papers/mmrv_grad_safety.pdf 59 Goh P et al. Safety and immunogenicity of early vaccination with two doses of tetravalent measles-mumps-rubella-varicella (MMRV) vaccine in healthy children from 9 months of age. Infection. 2007;35(5):326 333. 60 Reisinger KS et al. A combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccine (ProQuad) given to 4- to 6-year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and Varivax. Pediatrics. 2006;117(2):265 272. 61 Klein NP et al. Measles-containing vaccines and febrile seizures in children age 4 to 6 years. Pediatrics. 2012;129(5):809-814. 10

示, 接 种 后 42 天 内, 疫 苗 组 和 安 慰 剂 组 中 一 种 或 多 种 严 重 不 良 事 件 的 发 生 率 均 小 于 0.1% 33 不 良 反 应 事 件 包 括 注 射 部 位 出 现 带 状 疱 疹 样 皮 疹 红 斑 疼 痛 / 触 痛 和 肿 胀 26%~35% 的 疫 苗 受 种 者 报 告 称 出 现 了 注 射 部 位 不 良 反 应, 带 状 疱 疹 样 皮 疹 的 发 生 率 为 0.1% 更 详 尽 的 疫 苗 不 良 事 件 亚 组 研 究 显 示, 接 种 后 42 天 内, 疫 苗 组 和 安 慰 剂 组 中 严 重 不 良 事 件 的 发 生 率 分 别 为 1.9% 和 1.3%(P=0.038) 疫 苗 组 和 安 慰 剂 组 的 死 亡 率 均 为 4.1% 34 其 他 研 究 也 报 道 了 相 似 的 安 全 性 数 据 62,63 水 痘 疫 苗 和 带 状 疱 疹 疫 苗 与 其 他 疫 苗 同 时 接 种 (1) 水 痘 疫 苗 : 研 究 发 现, 单 价 水 痘 疫 苗 可 安 全 地 与 其 他 儿 童 期 疫 苗 [ 如 白 喉 - 破 伤 风 - 无 细 胞 百 日 咳 三 联 疫 苗 (DTaP) 白 喉 - 破 伤 风 - 无 细 胞 百 日 咳 - 灭 活 脊 灰 联 合 疫 苗 (DTaP-IPV) 流 感 (LAIV) 疫 苗 b 型 流 感 嗜 血 杆 菌 疫 苗 (Hib) Hib- 乙 肝 联 合 疫 苗 (Hib-HepB) 和 麻 疹 - 腮 腺 炎 - 风 疹 疫 苗 (MMR)] 同 时 接 种, 24, 并 具 非 劣 性 免 疫 原 性 25 此 外, 麻 疹 - 腮 腺 炎 - 风 疹 - 水 痘 联 合 疫 苗 (MMRV) 可 安 全 地 与 白 喉 - 破 伤 风 - 百 日 咳 - 灭 活 脊 灰 联 合 疫 苗 (DTP-IPV) 或 白 喉 - 破 伤 风 - 无 细 胞 百 日 咳 - 乙 肝 - 灭 活 脊 灰 /b 型 流 感 嗜 血 杆 菌 (DTaP-HBV-IPV/Hib) 或 白 喉 - 破 伤 风 - 无 细 胞 百 日 咳 +b 型 流 感 嗜 血 杆 菌 / 乙 肝 联 合 疫 苗 (DTaP+Hib/HepB) 或 甲 型 肝 炎 疫 苗 同 时 接 种, 并 具 非 劣 性 免 疫 原 性 25,27 MMRV 与 四 价 脑 膜 炎 球 菌 - 白 喉 毒 素 无 毒 突 变 体 交 叉 反 应 物 质 结 合 疫 苗 (MenACWY-CRM)(12 月 龄 时 ) 或 与 4 价 脑 膜 炎 球 菌 - 破 伤 风 类 毒 素 结 合 疫 苗 (ACWY-TT) 同 时 接 种 是 安 全 的 MMRV 与 7 价 肺 炎 球 菌 多 糖 结 合 疫 苗 (PCV-7) 或 10 价 肺 炎 球 菌 - 不 可 分 型 流 感 嗜 血 杆 菌 蛋 白 D 结 合 疫 苗 同 时 接 种 后, 其 安 全 性 均 未 见 降 低 MMRV 同 时 与 多 组 分 B 型 脑 膜 炎 球 菌 疫 苗 (4CMenB) 接 种 仍 具 免 疫 原 性, 但 可 伴 有 反 应 原 性 的 升 高 ( 与 4CMenB 剂 次 一 起 接 种 后 发 热 率 较 高 ) 2,64 尚 无 有 关 同 时 接 种 水 痘 疫 苗 和 黄 热 病 疫 苗 的 资 料 (2) 带 状 疱 疹 疫 苗 : 在 50 岁 的 成 人 中, 同 时 接 种 带 状 疱 疹 疫 苗 和 灭 活 流 感 疫 苗, 不 会 导 致 这 两 种 疫 苗 的 免 疫 原 性 下 降 无 论 带 状 疱 疹 疫 苗 和 流 感 疫 苗 是 同 时 接 种 还 是 序 贯 接 种 ( 间 隔 4 周 ), 抗 体 反 应 是 相 似 的 65 虽 然 有 一 项 研 究 发 现, 同 时 接 种 带 状 疱 疹 疫 苗 和 肺 炎 球 菌 多 糖 疫 苗 后, 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 (VZV) 抗 体 效 价 显 著 降 低 66, 但 是, 一 项 纳 入 >76 000 名 受 试 者 的 回 顾 性 队 列 研 究 证 实, 带 状 疱 疹 疫 苗 的 效 果 不 会 因 为 同 时 接 种 肺 炎 球 菌 多 糖 疫 苗 而 受 到 影 响 36 62 Simberkoff MS et al. Safety of herpes zoster vaccine in the shingles prevention study: a randomized trial. Ann Intern Med. 2010;152(9):545 554. 63 科 研 证 据 分 级 表 VI: 带 状 疱 疹 疫 苗 的 安 全 性 见 : http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/herpes_zoster_grad_safety.pdf 64 Vesikari T et al. Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant, meningococcal serogroup B vaccine (4CMenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomised trials. Lancet. 2013;381(9869):825 835. 65 Kerzner B et al. Safety and immunogenicity profile of the concomitant administration of ZOSTAVAX and inactivated influenza vaccine in adults aged 50 and older. J Am Geriatr Soc. 2007;55(10):1499 1507. 66 MacIntyre CR et al. Concomitant administration of zoster and pneumococcal vaccines in adults 60 years old 1. Hum Vaccin. 2010;6(11):894 902. 11

免 疫 功 能 低 下 者 和 特 殊 的 高 危 人 群 在 免 疫 功 能 低 下 者 中, 例 如 先 天 性 或 获 得 性 细 胞 免 疫 缺 陷 者, 包 括 急 性 白 血 病 患 者 以 及 正 在 接 受 化 疗 放 疗 或 大 剂 量 类 固 醇 治 疗 的 患 者, 水 痘 和 带 状 疱 疹 的 发 病 率 和 死 亡 率 显 著 增 高 1 已 有 一 种 水 痘 疫 苗 获 准 在 部 分 免 疫 功 能 低 下 者 中 使 用, 而 另 一 种 水 痘 疫 苗 尚 未 获 得 这 方 面 的 许 可 所 有 免 疫 功 能 低 下 者 均 禁 忌 接 种 带 状 疱 疹 疫 苗 数 项 研 究 均 强 调 了 在 癌 症, 尤 其 是 急 性 淋 巴 细 胞 性 白 血 病 (ALL) 患 儿 中 水 痘 的 严 重 程 度, 特 别 是 那 些 正 在 接 受 化 疗 的 患 儿 67,68 与 普 通 人 群 相 比, 免 疫 功 能 中 度 / 严 重 低 下 的 HIV 感 染 者 的 水 痘 发 病 率 和 死 亡 率 较 高 然 而,HIV 感 染 儿 童 发 生 严 重 水 痘 和 死 亡 的 风 险 并 不 像 白 血 病 患 儿 那 么 高 尽 管 与 其 他 健 康 儿 童 相 比, 水 痘 疾 病 在 HIV 感 染 儿 童 中 影 响 更 广 病 程 更 久 且 更 易 复 发, 但 HIV 感 染 儿 童 中 因 水 痘 而 死 亡 或 出 现 严 重 并 发 症 的 情 况 并 不 多 见 69,70 HIV 感 染 儿 童 中 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 感 染 的 重 要 疾 病 负 担 表 现 是 带 状 疱 疹 疾 病, 其 风 险 比 普 通 人 群 要 高 10~25 倍 71 此 类 风 险 与 免 疫 抑 制 的 水 平 ( 以 原 发 感 染 水 痘 时 的 CD4+ T 细 胞 数 测 定 ) 直 接 相 关 (1) 水 痘 疫 苗 接 种 : 上 市 后 的 安 全 性 数 据 表 明, 与 健 康 儿 童 相 比, 水 痘 疫 苗 接 种 在 细 胞 免 疫 缺 陷 的 儿 童 中 发 生 不 良 事 件 ( 部 分 为 严 重 不 良 事 件 ) 的 风 险 较 高 约 50% 正 在 接 受 维 持 化 疗 的 白 血 病 患 儿 接 种 水 痘 疫 苗 后 可 出 现 泛 发 性 皮 疹,40% 的 患 儿 皮 疹 严 重, 需 要 以 大 剂 量 口 服 或 静 脉 注 射 阿 昔 洛 韦 (acyclovir) 进 行 治 疗 接 种 第 2 剂 次 后 皮 疹 较 少 发 生, 仅 见 于 10% 仍 在 接 受 维 持 化 疗 的 患 儿 研 究 表 明, 在 病 情 已 缓 解 至 少 1 年 的 白 血 病 患 儿 中, 接 种 第 1 剂 水 痘 疫 苗 后 血 清 阳 转 率 为 82%, 接 种 第 2 剂 后 血 清 阳 转 率 为 95% 尿 毒 症 患 儿 在 接 受 肾 移 植 前 接 种 单 剂 次 水 痘 疫 苗, 其 血 清 阳 转 率 可 达 87% 据 另 一 项 研 究 估 算,62% 的 肾 功 能 衰 竭 儿 童 在 接 种 水 痘 疫 苗 1 年 后 体 内 可 出 现 保 护 性 抗 体 另 有 数 项 研 究 探 讨 了 在 免 疫 功 能 低 下 儿 童 中, 接 种 2 剂 次 水 痘 疫 苗 后 的 效 力 或 效 果, 发 现 其 在 白 血 病 儿 童 中 为 86%, 在 接 受 肾 移 植 的 儿 童 中 为 73%( 儿 童 在 移 植 前 接 种 疫 苗 ) 在 无 严 重 免 疫 抑 制 的 HIV 感 染 儿 童 中, 水 痘 疫 苗 预 防 水 痘 的 有 效 率 为 82%, 预 防 带 状 疱 疹 的 有 效 率 为 100% 2 1 67 Feldman S et al. Varicella in children with cancer: impact of antiviral therapy and prophylaxis. Pediatrics. 1987;80(4):465 472. 68 Wiegering V et al. Varicella-zoster virus infections in immunocompromised patients a single centre 6-years analysis. BMC pediatrics. 2011;11:31. 69 Derryck A et al. Varicella and zoster in children with human immunodeficiency virus infection. The Pediatric infectious disease journal. 1998;17(10):931 933. 70 Leibovitz E et al. Varicella-zoster virus infection in Romanian children infected with the human immunodeficiency virus. Pediatrics. 1993;92(6):838 842. 71 Mofenson LM et al. Centers for Disease Control and Prevention; National Institutes of Health; HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America; Pediatric Infectious Diseases Society; American Academy of Pediatrics. Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections among HIV-exposed and HIV-infected children: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the American Academy of Pediatrics. MMWR Recomm Rep. 2009;58(RR-11):1 166. 12

在 针 对 HIV 感 染 儿 童 接 种 水 痘 疫 苗 的 研 究 中, 尚 无 一 项 研 究 是 在 严 重 免 疫 抑 制 (CD4+ T 细 胞 计 数 <15%) 的 患 儿 中 开 展 的 CD4+T 细 胞 计 数 15% 的 HIV 感 染 儿 童 中 未 曾 报 告 过 严 重 的 疫 苗 相 关 不 良 事 件 无 论 受 种 者 的 免 疫 状 态 如 何, 83% 的 水 痘 疫 苗 受 种 者 在 接 种 2 剂 次 后 至 少 可 出 现 一 项 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 (VZV) 特 异 性 免 疫 指 标 ( 抗 体 和 / 或 细 胞 免 疫 ) 两 项 研 究 ( 患 儿 数 占 全 部 HIV 阳 性 儿 童 研 究 的 50% 以 上 ) 报 道, 局 部 不 良 反 应 率 在 接 种 第 1 剂 次 后 为 5%~20%, 第 2 剂 次 后 则 为 3%~12% 2 世 卫 组 织 全 球 疫 苗 安 全 咨 询 委 员 会 (GACVS) 得 出 结 论 认 为, 在 CD4+T 细 胞 计 数 15% 的 HIV 感 染 儿 童 中 接 种 水 痘 疫 苗 是 安 全 有 效 的 72 VZV 可 在 医 疗 卫 生 保 健 机 构 内 传 播, 被 认 为 是 公 认 的 医 疗 和 公 共 卫 生 问 题 通 常 患 者 和 医 疗 卫 生 人 员 之 间 接 触 密 切, 因 此 他 们 感 染 和 传 播 VZV 的 风 险 较 高 特 别 需 要 关 注 的 是 某 些 易 感 人 群 ( 例 如 早 产 儿 孕 妇 以 及 因 接 受 免 疫 抑 制 治 疗 或 罹 患 恶 性 疾 病 而 致 免 疫 功 能 低 下 的 患 者 ), 这 些 人 发 生 严 重 VZV 疾 病 ( 水 痘 或 带 状 疱 疹 ) 的 风 险 高 1,2 妊 娠 期 禁 忌 接 种 水 痘 疫 苗 不 过, 一 项 17 年 妊 娠 登 记 数 据 的 综 述 发 现, 在 既 往 血 清 阴 性 但 在 妊 娠 期 非 有 意 接 种 了 水 痘 疫 苗 的 孕 产 妇 所 产 的 157 名 活 产 婴 儿 中, 未 发 现 先 天 性 水 痘 综 合 征 或 出 生 缺 陷 病 例 ( 率 = 0%,95% 可 信 限 :0.0~2.4); 在 全 部 出 生 登 记 数 据 中 也 是 如 此 ( 共 735 名 活 产 婴 儿 ) 73 然 而, 这 些 数 据 并 不 能 排 除 血 清 阴 性 的 孕 产 妇 在 高 风 险 期 暴 露 于 VZV 感 染 后, 发 生 先 天 性 水 痘 综 合 征 的 最 大 理 论 风 险 为 4% (2) 带 状 疱 疹 疫 苗 接 种 : 由 于 带 状 疱 疹 疫 苗 是 一 种 病 毒 浓 度 较 高 的 活 疫 苗, 故 生 产 厂 商 规 定 禁 忌 对 象 为 所 有 免 疫 抑 制 者, 无 论 是 获 得 性 先 天 性 医 源 性 或 是 因 疾 病 所 致 因 此, 只 有 几 个 小 规 模 的 上 市 后 研 究 评 估 过 免 疫 功 能 低 下 者 接 种 带 状 疱 疹 疫 苗 的 安 全 性 和 效 果 疫 苗 对 一 些 经 过 遴 选 的 免 疫 功 能 低 下 者 一 般 来 说 还 是 安 全 的, 并 具 有 免 疫 原 性 疫 苗 接 种 的 影 响 (1) 水 痘 疫 苗 : 少 数 工 业 化 国 家 已 将 水 痘 疫 苗 接 种 纳 入 本 国 的 儿 童 免 疫 规 划, 结 果 使 水 痘 相 关 发 病 和 死 亡 显 著 减 少 美 国 引 进 该 疫 苗 之 前, 平 均 每 年 报 告 水 痘 病 例 400 万 例, 由 此 导 致 每 百 万 人 中 有 41~50 人 住 院,0.4~0.6 人 死 亡 1 1995 年, 美 国 将 1 剂 次 水 痘 疫 苗 纳 入 常 规 儿 童 免 疫 规 划 ; 此 后 5 年, 在 该 疫 苗 覆 盖 率 达 到 80% 以 上 的 社 区,19~35 月 龄 儿 童 总 的 水 痘 发 病 率 降 低 了 70% 以 上 74 虽 然 72 全 球 疫 苗 安 全 咨 询 委 员 会, 2013 年 6 月 12~13 日 见 : http://www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/wer8829.pdf; 访 问 日 期 :2014 年 6 月. 73 Merck/CDC Pregnancy Registry for Varicella-Zoster Virus-Containing Vaccines. The 16th Annual Report, 2011. 见 :http://www.merckpregnancyregistries.com/varivax.html; 访 问 日 期 :2014 年 6 月 74 Seward JF et al. Varicella disease after introduction of varicella vaccine in the United States, 1995-2000. JAMA: the journal of the American Medical Association. 2002;287(5):606 611. 13

目 标 年 龄 组 水 痘 发 病 率 降 低 幅 度 最 大, 但 所 有 年 龄 组 的 发 病 率 都 有 下 降, 包 括 成 人 和 不 符 合 接 种 条 件 的 婴 儿, 表 明 该 疫 苗 接 种 除 能 保 护 目 标 人 群 外, 还 有 明 显 的 群 体 保 护 效 应 1,2 死 亡 人 数 住 院 人 数 暴 发 次 数 和 病 例 数 均 持 续 下 降, 至 极 低 水 平, 尤 其 是 在 儿 童 在 年 龄 较 大 的 人 群, 水 痘 的 发 病 率 或 发 病 均 未 升 高 2006 年, 美 国 引 进 了 2 剂 次 水 痘 疫 苗 接 种, 其 后, 病 毒 学 突 破 病 例 的 发 病 率 进 一 步 降 至 2/1000 患 者 - 年, 且 接 种 过 2 剂 次 水 痘 疫 苗 的 儿 童 均 未 出 现 水 痘 75 有 人 担 心 : 随 着 儿 童 水 痘 疫 苗 接 种 的 大 力 推 广, 会 减 少 人 群 中 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 (VZV) 的 暴 露, 导 致 剩 下 的 水 痘 病 例 主 要 分 布 于 年 龄 较 大 的 人 群 由 于 成 人 水 痘 并 发 症 的 发 生 率 高 于 儿 童, 感 染 的 年 龄 峰 值 上 移, 使 其 总 的 发 病 略 有 增 加, 尽 管 病 例 总 数 可 能 减 少 76 在 美 国, 广 泛 引 进 1 剂 次 水 痘 疫 苗 接 种 后, 观 察 到 由 于 低 龄 儿 童 ( 水 痘 疫 苗 接 种 目 标 年 龄 组 ) 中 水 痘 大 幅 降 低 而 引 起 的 发 病 年 龄 的 变 化 但 是, 大 龄 儿 童 和 成 人 的 水 痘 发 病 率 仍 远 低 于 水 痘 疫 苗 引 进 之 前 77 建 模 研 究 已 用 于 评 估 引 进 大 规 模 水 痘 疫 苗 免 疫 规 划 后, 感 染 年 龄 的 推 迟 及 其 可 能 产 生 的 影 响 在 高 收 入 国 家, 水 痘 疫 苗 覆 盖 率 或 <30% 或 80%, 均 长 期 (30 年 ) 保 持 在 稳 定 状 态, 预 测 由 于 感 染 年 龄 推 迟 而 导 致 水 痘 发 病 增 加 的 风 险 极 低 然 而, 如 果 疫 苗 覆 盖 率 长 期 保 持 在 中 等 水 平 (30%~70%), 则 感 染 年 龄 的 推 迟 可 能 会 增 加 水 痘 相 关 的 发 病 和 死 亡 78 此 外 也 建 立 了 一 些 模 型, 预 测 低 收 入 和 中 等 收 入 国 家 引 进 水 痘 疫 苗 免 疫 规 划 后, 是 否 有 较 高 的 风 险 导 致 感 染 年 龄 推 迟 和 发 病 增 加 有 文 献 对 代 表 不 同 水 痘 血 清 阳 性 率 和 不 同 地 理 区 域 的 国 家 进 行 了 分 析, 包 括 南 亚 ( 印 度, 斯 里 兰 卡 的 城 市 和 农 村 ) 东 亚 和 太 平 洋 地 区 ( 马 来 西 亚 新 加 坡 泰 国 ) 拉 丁 美 洲 和 加 勒 比 地 区 ( 玻 利 维 亚 巴 西 圣 卢 西 亚 ) 和 非 洲 ( 肯 尼 亚 尼 日 利 亚 ) 分 析 显 示, 在 水 痘 血 清 阳 性 率 为 中 / 高 水 平 的 低 收 入 和 中 等 收 入 国 家, 如 1 剂 次 水 痘 疫 苗 覆 盖 率 长 期 维 持 在 20%~80% 之 间, 导 致 感 染 年 龄 推 迟 的 风 险 很 大, 这 样 会 使 水 痘 死 亡 增 加 在 水 痘 血 清 阳 性 率 很 低 ( 在 20 岁 人 群 中 低 于 20%~30%) 以 及 水 痘 疾 病 负 担 最 高 的 低 收 入 和 中 等 收 入 国 家, 感 染 年 龄 极 少 或 不 会 发 生 变 化, 但 在 达 到 中 等 水 平 免 疫 覆 盖 率 时, 水 痘 相 关 死 亡 和 发 病 明 显 减 少 据 该 模 型 预 测, 在 大 多 数 低 收 入 和 中 等 收 入 国 家, 水 痘 疫 苗 覆 盖 率 必 须 达 到 60%, 发 病 才 会 大 幅 减 少 79 75 Baxter R et al. Long-term Effectiveness of Varicella Vaccine: A 14-Year, Prospective Cohort Study. Pediatrics. 2013;131(5):1389 1396. 76 Edmunds WJ et al. Effect of Vaccination on the Epidemiology of Varicella Zoster Virus. Journal of Infection (2002) 44:211 219. 77 Chaves SS et al. Loss of vaccine-induced immunity to varicella over time. N Engl J Med. 2007; 356:1121 1129. 78 Brisson M. Economic Evaluation of Vaccination Programmes: A special reference to varicella vaccination. 博 士 论 文, 卫 生 经 济 学 方 向, 伦 敦 城 市 大 学 (City University, London), 英 国 2004 79 Brisson M et al. The potential impact of varicella vaccination in low to middle income countries: A feasibility modeling study. Report to the SAGE working group on varicella and herpes zoster vaccines. 见 : http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2014/april/5_the_potential_impact_varicella_vaccination_low_ Middle_Income_Countries_feasibility_modeling.pdf?ua=1; 访 问 日 期 :2014 年 4 月 14

有 人 担 心, 实 施 常 规 水 痘 疫 苗 免 疫 接 种 后, 可 能 会 减 少 自 然 传 播 的 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 (VZV) 所 引 起 的 外 源 性 免 疫 加 强, 从 而 导 致 带 状 疱 疹 发 病 率 的 增 加 76 现 有 的 数 据 是 相 互 矛 盾 的 : 有 些 研 究 表 明, 通 过 常 规 水 痘 疫 苗 免 疫 接 种, 较 低 强 度 的 VZV 循 环 对 带 状 疱 疹 疾 病 的 影 响 微 乎 其 微 80,81,82 而 另 一 些 模 型 / 研 究 显 示, 暴 露 于 外 源 性 水 痘 病 毒 有 保 护 隐 匿 性 VZV 感 染 成 人 免 患 带 状 疱 疹 的 作 用 83,84 已 在 许 多 发 达 国 家 ( 澳 大 利 亚 加 拿 大 日 本 西 班 牙 英 国 和 美 国 ) 开 展 过 多 项 研 究, 调 查 人 群 中 的 带 状 疱 疹 罹 患 率 ; 多 数 研 究 均 有 证 据 显 示, 带 状 疱 疹 的 发 病 率 呈 上 升 趋 势 然 而, 在 已 实 施 水 痘 疫 苗 接 种 规 划 的 国 家, 带 状 疱 疹 发 病 率 的 上 升 始 于 疫 苗 引 进 之 前, 其 原 因 尚 不 清 楚 美 国 近 期 的 一 项 分 析 未 发 现 水 痘 疫 苗 引 进 前 后 带 状 疱 疹 发 病 率 上 升 趋 势 ( 斜 率 ) 之 间 存 在 差 异 在 没 有 儿 童 水 痘 疫 苗 接 种 规 划 的 国 家, 同 样 观 察 到 带 状 疱 疹 发 病 率 的 上 升 趋 势 在 加 拿 大 芬 兰 英 格 兰 和 威 尔 士 以 及 比 利 时 开 展 的 关 于 疫 苗 影 响 的 建 模 研 究 比 较 评 估 也 预 测 到 非 常 相 似 的 动 力 学 特 性, 即, 常 规 儿 童 水 痘 疫 苗 接 种 将 使 带 状 疱 疹 发 病 率 在 引 进 疫 苗 后 大 约 50 年 内 持 续 升 高, 其 假 设 是 : 外 源 性 加 强 免 疫 的 缺 乏 会 使 带 状 疱 疹 发 病 率 增 加 这 些 模 型 也 一 致 预 测, 如 能 保 持 足 够 高 的 疫 苗 覆 盖 率, 水 痘 疫 苗 接 种 规 划 可 望 在 相 当 长 时 间 ( 即 在 引 进 儿 童 水 痘 疫 苗 接 种 规 划 50 年 后 ) 降 低 带 状 疱 疹 发 病 率 2 在 对 这 些 模 型 进 行 解 读 时 应 倍 加 审 慎, 因 为 某 些 影 响 因 素 ( 包 括 可 能 随 时 间 推 移 而 变 化 的 疫 苗 效 力 以 及 暴 露 于 水 痘 病 毒 所 形 成 的 外 源 性 加 强 免 疫 的 程 度 ), 尚 存 在 诸 多 不 确 定 性 这 些 因 素 均 会 影 响 带 状 疱 疹 发 病 率, 而 目 前 尚 无 相 关 数 据 2013 年, 一 篇 有 关 通 过 暴 露 于 水 痘 患 者 降 低 带 状 疱 疹 风 险 的 多 学 科 系 统 综 述, 分 析 了 经 同 行 评 审 发 表 的 关 于 外 源 性 加 强 免 疫 方 面 的 研 究 包 括 13 篇 关 于 广 泛 开 展 水 痘 疫 苗 接 种 后 的 带 状 疱 疹 发 病 率 的 观 察 性 研 究,4 篇 关 于 再 次 暴 露 于 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 后 的 免 疫 力 的 纵 向 研 究,9 篇 关 于 流 行 病 学 风 险 因 素 的 研 究,7 篇 数 学 建 模 研 究 及 7 篇 其 他 研 究 该 综 述 得 出 结 论 认 为, 外 源 性 加 强 免 疫 的 问 题 确 实 存 在, 但 可 能 因 人 因 地 而 异, 且 其 程 度 还 需 要 通 过 现 场 研 究 适 当 加 以 确 定 (2) 带 状 疱 疹 疫 苗 : 仅 有 少 数 几 个 国 家 采 纳 了 常 规 带 状 疱 疹 疫 苗 接 种 要 了 解 大 规 模 带 状 疱 疹 疫 苗 接 种 规 划 对 带 状 疱 疹 发 病 率 的 影 响 还 需 要 开 展 持 续 的 监 测 11 80 Tanuseputro P et al. Population-based incidence of herpes-zoster after introduction of a publicly funded varicella vaccination program. Vaccine. 2011;29(47):8580 8584. 81 Guris D et al. Changing varicella epidemiology in active surveillance sites United States, 1995 2005. J Infect Dis 2008;197(March (Suppl. 2)):S71 75. 82 Marin M et al. Varicella prevention in the United States: a review of successes and challenges. Pediatrics. 2008;122(3):744 751. 83 Brisson M et al. Modelling the impact of immunization on the epidemiology of varicella zoster virus. Epidemiol Infect. 2000;125(3):651 669. 84 Thomas SL et al. Contacts with varicella or with children and protection against herpes-zoster in adults: a case control study. Lancet. 2002;360(9334):678 682. 15

成 本 效 果 (1) 水 痘 疫 苗 : 一 项 文 献 综 述 发 现, 有 41 项 研 究 ( 含 2 篇 综 述 85,86 ) 探 讨 了 儿 童 期 水 痘 疫 苗 接 种 的 成 本 效 果 问 题 其 中, 多 数 研 究 来 自 欧 洲 和 北 美 ( 德 国 西 班 牙 瑞 士 英 国 和 美 国 ),2 项 来 自 中 国 台 湾,1 项 来 自 以 色 列,1 项 来 自 新 加 坡 大 多 数 研 究 并 未 包 含 虑 及 社 区 保 护 效 应 的 动 力 学 模 型, 故 很 有 可 能 低 估 水 痘 疫 苗 接 种 的 影 响 然 而, 尽 管 上 述 研 究 的 质 量 不 一, 但 结 果 大 体 上 是 一 致 的 : 儿 童 水 痘 疫 苗 接 种 规 划 从 社 会 的 角 度 来 看 是 可 以 节 约 成 本 的, 从 卫 生 保 健 支 付 者 的 角 度 来 看 是 具 备 成 本 效 果 的 ( 如 不 考 虑 其 对 带 状 疱 疹 发 病 率 的 任 何 潜 在 影 响 ), 但 如 果 考 虑 带 状 疱 疹 疾 病 的 自 然 史 则 不 具 备 成 本 效 果 就 效 应 的 强 度 而 言, 多 数 研 究 显 示, 儿 童 水 痘 疫 苗 接 种 是 极 具 成 本 效 果 还 是 不 具 备 成 本 效 果 主 要 取 决 于 对 带 状 疱 疹 发 病 率 的 假 设 来 自 这 些 研 究 的 证 据 都 是 间 接 的, 因 其 是 基 于 建 模, 要 考 虑 水 痘 疫 苗 接 种 后 形 成 的 社 区 保 护 疫 苗 保 护 期 的 不 确 定 性 以 及 水 痘 疫 苗 接 种 对 带 状 疱 疹 发 病 率 的 影 响 等 因 素 目 前 尚 无 有 关 低 收 入 和 中 等 收 入 国 家 中 常 规 儿 童 水 痘 免 疫 接 种 的 成 本 效 果 数 据 现 有 的 建 模 分 析 所 采 用 的 一 些 参 数 ( 包 括 基 础 流 行 病 学 混 合 模 式 疫 苗 价 格 和 卫 生 保 健 费 用 ) 均 来 自 高 收 入 国 家 ; 无 法 依 据 这 些 模 型 来 设 想 低 收 入 和 中 等 收 入 地 区 接 种 水 痘 疫 苗 的 成 本 效 果 (2) 带 状 疱 疹 疫 苗 : 获 自 高 收 入 国 家 的 有 关 带 状 疱 疹 疫 苗 的 成 本 效 果 研 究 发 现, 从 65~70 岁 左 右 的 老 年 人 接 种 带 状 疱 疹 疫 苗, 其 质 量 调 整 生 命 年 (QALY) 有 所 增 加 方 面 来 考 虑,11 个 国 家 中 有 10 个 国 家 接 种 带 状 疱 疹 疫 苗 是 具 备 成 本 效 果 的 不 过, 所 假 设 的 带 状 疱 疹 疫 苗 接 种 后 的 免 疫 保 护 期 仍 无 定 论, 因 为 近 期 试 验 结 果 表 明, 免 疫 保 护 力 可 随 着 时 间 的 推 移 而 逐 渐 减 弱 87 世 界 卫 生 组 织 的 立 场 在 疫 苗 引 进 前, 水 痘 和 带 状 疱 疹 所 构 成 的 严 重 疾 病 和 死 亡 远 远 低 于 其 他 流 行 的 疫 苗 可 预 防 疾 病 ( 如 麻 疹 百 日 咳 轮 状 病 毒 感 染 或 侵 袭 性 肺 炎 球 菌 疾 病 ), 但 水 痘 疫 苗 在 降 低 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 (VZV) 所 致 疾 病 的 发 病 率 和 死 亡 率 方 面 的 公 共 卫 生 价 值 ( 特 别 是 在 脆 弱 人 群 中 ) 已 获 得 广 泛 认 可 1. 水 痘 疫 苗 接 种 : 各 国 在 决 定 将 水 痘 疫 苗 纳 入 常 规 儿 童 免 疫 规 划 前, 应 开 展 充 分 的 疾 病 监 测 以 评 估 水 痘 的 疾 病 负 担 ; 在 引 进 水 痘 疫 苗 接 种 后, 仍 应 继 续 开 展 监 测 85 Rozenbaum MH et al. Cost-effectiveness of varicella vaccination programs: an update of the literature. Expert review of vaccines. 2008;7(6):753 782. 86 Thiry N et al. Economic evaluations of varicella vaccination programmes: a review of the literature. PharmacoEconomics. 2003;21(1):13 38. 87 Szucs TD et al. A systematic review of the cost effectiveness of herpes zoster vaccination. Pharmacoeconomics. 2013;31(2):125 136. 16

在 水 痘 已 构 成 重 大 公 共 卫 生 负 担 的 国 家, 可 考 虑 将 水 痘 疫 苗 接 种 纳 入 常 规 儿 童 免 疫 规 划 不 过, 应 确 保 有 足 够 的 资 源, 使 水 痘 疫 苗 覆 盖 率 达 到 和 保 持 80% 在 一 些 地 方, 水 痘 疫 苗 覆 盖 率 长 期 低 于 80% 可 能 使 水 痘 感 染 年 龄 上 移, 导 致 该 人 群 水 痘 发 病 率 和 死 亡 率 升 高, 尽 管 病 例 总 数 有 所 减 少 有 关 儿 童 水 痘 疫 苗 接 种 的 决 策 还 应 虑 及 其 对 带 状 疱 疹 可 能 产 生 的 影 响 决 定 引 进 常 规 儿 童 水 痘 免 疫 接 种 的 国 家 应 在 12~18 月 龄 给 予 首 剂 水 痘 疫 苗 接 种 所 推 荐 的 接 种 剂 次 取 决 于 疫 苗 接 种 规 划 的 目 标 接 种 1 剂 次 足 以 减 少 水 痘 的 死 亡 和 严 重 病 例 的 发 生, 但 不 足 以 预 防 数 量 减 少 了 的 病 毒 的 循 环 以 及 暴 发 接 种 2 剂 次 则 效 果 更 好 ; 因 此, 对 于 一 些 将 免 疫 规 划 的 目 标 设 定 为 除 了 减 少 死 亡 和 严 重 病 例 的 发 生 外, 还 要 进 一 步 减 少 水 痘 病 例 数 和 暴 发 的 国 家, 应 建 议 接 种 2 剂 次 应 遵 照 疫 苗 生 产 厂 商 所 建 议 的,2 个 剂 次 间 的 最 小 间 隔 时 间 为 4 周 至 3 个 月 各 国 可 使 用 单 价 疫 苗 或 麻 疹 - 腮 腺 炎 - 风 疹 - 水 痘 联 合 疫 苗 (MMRV), 具 体 应 考 虑 疫 苗 的 安 全 性 和 效 果 例 如, 在 12~18 月 龄 接 种 第 1 剂 次 MMRV 联 合 疫 苗 后 ( 不 是 在 接 种 第 2 剂 次 后 ), 受 种 者 有 较 高 风 险 发 生 热 性 惊 厥 在 一 些 国 家, 水 痘 感 染 平 均 年 龄 较 大 ( 15 岁 ), 表 明 人 群 中 易 感 者 的 比 例 高, 可 考 虑 采 取 其 他 疫 苗 接 种 策 略, 如 为 无 水 痘 免 疫 力 证 据 的 青 少 年 和 成 人 提 供 水 痘 疫 苗 接 种 该 策 略 需 要 采 用 2 剂 次 接 种 程 序 特 殊 人 群 禁 忌 证 和 注 意 事 项 先 天 性 或 获 得 性 免 疫 缺 陷 者 通 常 禁 忌 接 种 水 痘 疫 苗 但 是 由 于 某 些 免 疫 功 能 低 下 者 组 群 发 生 水 痘 时, 疾 病 严 重 程 度 会 增 加, 故 对 这 些 组 群 可 考 虑 接 种 水 痘 疫 苗 (2 剂 次 ) 在 此 类 人 群 中 使 用 单 价 疫 苗 时, 应 只 考 虑 在 随 时 可 得 到 专 门 的 水 痘 抗 病 毒 治 疗, 且 在 有 医 师 具 备 与 这 些 患 者 相 关 的 疫 苗 处 置 技 能 的 医 疗 机 构 中 进 行 MMRV 疫 苗 尚 未 在 免 疫 功 能 低 下 者 中 进 行 试 验, 故 属 禁 忌 使 用 临 床 稳 定 的 HIV 感 染 儿 童 或 成 人 ( 其 CD4+T 细 胞 测 定 值 15%), 包 括 那 些 正 在 接 受 高 效 抗 逆 转 录 病 毒 治 疗 (HAART) 的 患 者, 均 可 考 虑 接 种 水 痘 疫 苗 (2 剂 次 ) 艾 滋 病 毒 检 测 并 非 接 种 水 痘 疫 苗 的 先 决 条 件 尚 未 在 CD4+T 细 胞 测 定 值 <15% 者 或 临 床 / 免 疫 学 不 稳 定 者 中 进 行 水 痘 疫 苗 研 究, 故 不 应 在 这 些 患 者 中 使 用 疫 苗 有 急 性 淋 巴 细 胞 性 白 血 病 (ALL) 史 的 易 感 者 和 患 有 某 种 实 体 肿 瘤 者, 如 系 已 成 功 完 成 化 疗 且 不 大 可 能 复 发 的, 可 在 全 部 化 疗 结 束 至 少 3 个 月 后 接 种 水 痘 疫 苗 应 遵 循 有 明 确 规 定 的 疫 苗 接 种 时 间 安 排 的 方 案, 其 中 包 括 维 持 化 疗 后 患 者 出 现 缓 解 的 时 间 中 断 化 疗 ( 包 括 皮 质 类 固 醇 ) 的 时 间 疫 苗 接 种 前 后 以 及 在 接 种 疫 苗 时 可 接 受 的 淋 巴 细 胞 和 血 小 板 计 数 最 小 值 17

考 虑 为 其 他 正 在 使 用 或 曾 使 用 过 免 疫 抑 制 剂 的 患 者 接 种 水 痘 疫 苗 时, 应 与 该 领 域 的 专 家 讨 论 孤 立 性 抗 体 免 疫 缺 陷 ( 低 丙 种 球 蛋 白 血 症 或 丙 种 球 蛋 白 缺 乏 症 ) 患 者 可 安 全 地 接 种 水 痘 疫 苗, 但 水 痘 疫 苗 不 得 接 种 于 有 抗 体 生 成 缺 陷 的 复 杂 免 疫 缺 陷 患 者, 包 括 细 胞 免 疫 缺 陷 ( 如 重 症 复 合 性 免 疫 缺 陷 ) 或 患 有 任 何 以 细 胞 免 疫 缺 陷 为 特 征 的 病 症 者 ( 除 了 上 述 的 HIV ALL 和 某 些 实 体 肿 瘤 ) 在 已 引 进 常 规 水 痘 - 带 状 疱 疹 病 毒 (VZV) 疫 苗 接 种 的 国 家, 与 发 生 严 重 疾 病 风 险 较 高 的 免 疫 功 能 低 下 者 ( 如 早 产 儿 或 白 血 病 / 实 体 肿 瘤 患 儿 ) 密 切 接 触 的 易 感 家 庭 成 员 应 考 虑 接 种 2 剂 次 水 痘 疫 苗 2 个 剂 次 间 的 间 隔 时 间 应 遵 照 疫 苗 生 产 厂 家 所 建 议 的 最 短 时 间 间 隔 即 便 所 在 国 常 规 儿 童 免 疫 规 划 采 用 的 是 1 剂 次 水 痘 疫 苗 接 种 方 案, 仍 推 荐 为 免 疫 功 能 低 下 者 的 家 庭 接 触 者 接 种 2 剂 次 疫 苗, 以 获 得 更 好 的 效 果 暴 露 后 3~5 天 内 尽 快 接 种 疫 苗, 可 以 有 效 预 防 疾 病, 此 举 在 已 将 常 规 水 痘 疫 苗 接 种 纳 入 定 期 免 疫 程 序 的 地 方 也 应 予 以 考 虑 妊 娠 期 禁 忌 接 种 水 痘 疫 苗, 接 种 水 痘 疫 苗 后 至 少 4 周 方 可 考 虑 怀 孕 不 过, 从 有 限 的 资 料 来 看, 由 妊 娠 期 非 有 意 接 种 了 水 痘 疫 苗 的 孕 妇 所 生 婴 儿 中 未 显 示 有 先 天 性 水 痘 综 合 征 病 例 如 妊 娠 期 非 有 意 接 种 了 水 痘 疫 苗, 无 需 终 止 妊 娠 不 建 议 在 接 种 水 痘 疫 苗 前 进 行 常 规 实 验 室 检 测 以 明 确 妊 娠 状 况 在 已 将 水 痘 疫 苗 纳 入 常 规 免 疫 规 划 的 国 家, 应 努 力 为 不 具 备 免 疫 力 证 据 的 妇 女 提 供 咨 询 并 为 其 接 种 水 痘 疫 苗 ( 接 种 时 间 可 选 在 妊 娠 前 或 产 后 ), 以 在 其 后 妊 娠 时 预 防 水 痘 感 染 与 其 他 疫 苗 同 时 接 种 水 痘 疫 苗 可 与 已 纳 入 常 规 儿 童 免 疫 规 划 的 其 他 疫 苗 同 时 接 种 除 非 是 与 其 他 病 毒 活 疫 苗 ( 麻 疹 疫 苗 麻 疹 - 风 疹 疫 苗 麻 疹 - 腮 腺 炎 - 风 疹 疫 苗 ) 同 时 接 种, 否 则 接 种 间 隔 时 间 应 至 少 为 28 天 旅 行 者 疫 苗 接 种 与 普 通 人 群 相 比, 旅 行 者 罹 患 或 传 播 水 痘 或 带 状 疱 疹 的 风 险 并 未 增 加 世 卫 组 织 并 未 特 别 推 荐 为 旅 行 者 接 种 水 痘 疫 苗 和 / 或 带 状 疱 疹 疫 苗, 不 过, 旅 行 者 ( 儿 童 和 成 人 ) 均 应 根 据 本 国 的 免 疫 接 种 程 序 完 成 常 规 疫 苗 接 种 ( 接 种 水 痘 疫 苗 和 / 或 带 状 疱 疹 疫 苗 ) 医 疗 卫 生 工 作 者 免 疫 接 种 在 与 医 疗 卫 生 工 作 者 直 接 接 触 的 人 群 罹 患 严 重 水 痘 的 风 险 高 的 地 方, 国 家 应 考 虑 为 潜 在 易 感 ( 即 未 接 种 过 水 痘 疫 苗 且 无 水 痘 史 ) 的 医 疗 卫 生 工 作 者 接 种 2 剂 次 水 痘 疫 苗, 即 便 该 疫 苗 并 未 纳 入 本 国 的 常 规 免 疫 规 划 程 序 如 财 政 预 算 有 限, 不 能 为 所 有 易 感 医 疗 卫 生 工 作 者 提 供 水 痘 疫 苗 接 种, 则 应 优 先 接 种 那 些 与 易 发 生 18

严 重 水 痘 并 发 症 的 高 危 者 ( 如 : 严 重 免 疫 功 能 低 下 患 者 以 及 胎 龄 未 满 28 周 或 出 生 体 重 低 于 1000 克 的 早 产 儿 ) 密 切 接 触 的 医 疗 卫 生 人 员 考 虑 到 当 地 的 一 些 因 素 对 水 痘 流 行 病 学 有 显 著 影 响, 这 一 适 应 症 应 由 区 域 / 国 家 层 面 来 确 定 2. 带 状 疱 疹 疫 苗 接 种 : 由 于 大 多 数 国 家 的 带 状 疱 疹 疾 病 负 担 尚 不 清 楚, 且 缺 乏 有 关 带 状 疱 疹 这 种 相 对 较 新 疫 苗 使 用 情 况 的 数 据, 世 卫 组 织 目 前 尚 未 就 如 何 常 规 使 用 带 状 疱 疹 疫 苗 提 出 任 何 建 议 目 前, 关 于 带 状 疱 疹 疫 苗 接 种 所 提 供 的 保 护 期 的 数 据 不 足, 但 有 初 步 证 据 表 明, 保 护 效 力 随 着 时 间 的 推 移 而 减 弱 此 外, 有 关 带 状 疱 疹 疫 苗 接 种 的 最 佳 年 龄 以 及 接 种 加 强 剂 次 的 潜 在 作 用 均 不 确 定 然 而, 在 一 些 国 家, 尤 其 是 那 些 人 口 老 龄 化 的 国 家 和 人 口 结 构 趋 向 老 龄 的 国 家, 如 果 带 状 疱 疹 疾 病 负 担 严 重, 或 认 定 疫 苗 接 种 规 划 有 益, 可 以 决 定 引 进 常 规 带 状 疱 疹 疫 苗 接 种 决 定 实 施 带 状 疱 疹 疫 苗 接 种 规 划 的 国 家, 确 定 最 佳 接 种 年 龄 和 接 种 ( 剂 次 ) 程 序 时, 应 考 虑 依 赖 于 年 龄 的 带 状 疱 疹 疾 病 负 担 疫 苗 效 果 保 护 期 和 成 本 效 果 (Weekly Epidemiological Record. No.25, 2014, 89, 265 288) 19