492 人类免疫缺陷病毒与中枢神经系统感染 腰大池和脑室外引流术在艾滋病合并隐球菌性脑膜炎患者颅内高压治疗中的应用 张齐龙况卫丰刘子林章玉坤李贡文刘兰贞熊玉红邓爱花 摘要 目的探讨腰大池和脑室外引流术对获得性免疫缺陷综合征 ( 亦称艾滋病 ) 合并隐球菌性脑膜炎患者颅内高压的治疗效果 方法共 138 例隐球菌性脑膜炎合并颅内高压患者 [ 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性 36 例 HIV 阴性 102 例 ], 抗隐球菌治疗的同时,76 例行腰大池引流术 改良腰大池引流术或脑室外引流术 (HIV 阳性 17 例 HIV 阴性 59 例 ),62 例行腰椎穿刺鞘内给药 (HIV 阳性 19 例 HIV 阴性 43 例 ), 比较引流组与鞘内给药组以及两组 HIV 阳性亚组与 HIV 阴性亚组患者引流管留置时间 脑脊液隐球菌培养转阴时间 并发症情况, 并进行疗效评价 结果引流组患者治疗 1 周内颅内高压症状即明显改善 首次引流管置管中位时间 30(17,35)d, 其中 HIV 阳性者与 HIV 阴性者差异无统计学意义 [28(15,32)d 对 30(18,35)d;U = 1.459,P = 0.144] 引流组脑脊液隐球菌培养转阴中位时间 41(26, 58)d, 其中 HIV 阳性者与 HIV 阴性者差异无统计学意义 [46(28,66)d 对 36(21,45)d;U = 1.608,P = 0.108]; 鞘内给药组脑脊液隐球菌培养转阴中位时间 42(32,65)d, 其中 HIV 阳性者与 HIV 阴性者差异无统计学意义 [52(38,68)d 对 39(30,62)d;U = 0.401,P = 0.688]; 而引流组与鞘内给药组差异有统计学意义 (U = 2.117,P = 0.034) 引流组治疗总有效率为 86.84%(66/76), 其中 HIV 阳性者与 HIV 阴性者差异无统计学意义 [14/17 对 89.83%(53/59);χ 2 = 0.172,P = 0.678]; 鞘内给药组为 72.58%(45/62), 其中 HIV 阳性者与 HIV 阴性者差异无统计学意义 [8/19 对 86.05%(37/43);χ 2 = 0.023,P = 0.880]; 而引流组与鞘内给药组差异有统计学意义 (χ 2 = 4.413,P = 0.036) 结论早期采用腰大池或脑室外引流术治疗艾滋病合并隐球菌性脑膜炎患者能够有效控制颅内高压 缩短有症状病程 提高临床疗效 关键词 引流术 ; 颅内高压 ; 获得性免疫缺陷综合征 ; 脑膜炎, 隐球菌性 The application of lumbar and ventricular drainage in the treatment of intracranial hypertension on patients with AIDS and cryptococcal meningitis ZHANG Qi long 1, KUANG Wei feng 1, LIU Zi lin 1, ZHANG Yu kun 1, LI Gong wen 1, LIU Lan zhen 2, XIONG Yu hong 2, DENG Ai hua 2 1 Department of Neurology, 2 Department of Internal Medicine, the Chest Hospital of Jiangxi Province, Nanchang 330006, Jiangxi, China Corresponding author: ZHANG Qi long (Email: qilong681015@126.com) Abstract Objective To investigate the therapeutic effects of lumbar and ventricular drainage in the treatment of intracranial hypertension on acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) patients with cryptococcal meningitis (CM). Methods A retrospective study was conducted on 138 cases of CM with intracranial hypertension, including 36 human immunodeficiency virus (HIV) positive cases and 102 HIV negative cases. All patients were given anti infectious drugs. In drainage group, patients (N = 76, including 17 HIV positive cases and 59 HIV negative cases) were treated with lumbar, modified lumbar or ventricular drainage. In non drainage group, patients (N = 62, including 19 HIV positive cases and 43 HIV negative cases) were treated with anti fungal drugs by intrathecal injection through lumbar puncture. Comparative observation was done on indwelling catheter time, cryptococcal clearance time and complications between drainage and non drainage groups, as well as HIV positive and HIV negative subgroups. Results The intracranial hypertension symptoms were improved significantly within one week doi:10.3969/j.issn.1672 6731.2016.08.006 作者单位 :330006 南昌, 江西省胸科医院神经内科 ( 张齐龙 况卫丰 刘子林 章玉坤 李贡文 ), 内科 ( 刘兰贞 熊玉红 邓爱花 ) 通讯作者 : 张齐龙 (Email:qilong681015@126.com)
493 in drainage group. The first indwelling catheter median time in drainage group was 30 (17, 35) d, and there was no statistically significant difference between HIV positive and HIV negative subgroups [28 (15, 32) d vs 30 (18, 35) d; U = 1.459, P = 0.144]. The cryptococcal clearance median time in drainage group was 41 (26, 58) d, and there was no statistically significant difference between HIV positive and HIV negative subgroups [46 (28, 66) d vs 36 (21, 45) d; U = 1.608, P = 0.108]. The cryptococcal clearance median time in non drainage group was 42 (32, 65) d, and there was no statistically significant difference between HIV positive and HIV negative subgroups [52 (38, 68) d vs 39 (30, 62) d; U = 0.401, P = 0.688]. However, there was significant difference between drainage and non drainage groups (U = 2.117, P = 0.034). The total effective rate of drainage group was 86.84% (66/76), and there was no statistically significant difference between HIV positive and HIV negative subgroups [14/17 vs 89.83% (53/59); χ 2 = 0.172, P = 0.678]. The total effective rate of non drainage group was 72.58% (45/62), and there was no statistically significant difference between HIV positive and HIV negative subgroups [8/19 vs 86.05% (37/43); χ 2 = 0.023, P = 0.880]. There was significant difference between drainage and non drainage groups (χ 2 = 4.413, P = 0.036). Conclusions Using lumbar or ventricular drainage to treat AIDS patients with CM in the early stage can effectively control intracranial hypertension, shorten the duration of symptoms, and significantly improve the clinical efficacy. Key words Drainage; Intracranial hypertension; Acquired immunodeficiency syndrome; Meningitis, cryptococcal 近年来, 隐球菌性脑膜炎 (CM) 发病率呈升高趋势, 病死率较高, 国内外文献报道的病死率高达 25% [1 2], 其中, 颅内高压致脑疝形成是主要死亡原因, 尤其是获得性免疫缺陷综合征 (AIDS, 亦称艾滋病 ) 合并隐球菌性脑膜炎患者, 降低颅内压较为困难 本研究采用腰大池引流术和脑室外引流术治疗 76 例隐球菌性脑膜炎患者颅内高压症状, 旨在探讨更为有效的治疗方法 资料与方法一 临床资料 1. 纳入标准 (1) 隐球菌性脑膜炎的诊断符合 [3] 隐球菌感染诊治专家共识 标准, 即脑脊液涂片和真菌培养均检出新型隐球菌 (2) 艾滋病的诊断 [4] 符合 艾滋病诊疗指南第三版 (2015 版 ) 标准, 即血清人类免疫缺陷病毒 (HIV) 1/2 抗体初筛试验和确证试验均呈阳性 (3) 均存在颅内高压 [ 即首次腰椎穿刺脑脊液检查压力 > 250 mm H2O(1 mm H2O = 9.81 10 3 kpa,80 ~ 180 mm H2O], 头痛症状明显或伴意识障碍 (4) 本研究经江西省胸科医院道德伦理委员会审核批准, 所有患者或其家属均知情同意并签署知情同意书 2. 排除标准 (1) 经脱水 降低颅内压治疗后迅速缓解症状并控制颅内高压患者 (2) 存在腰椎穿刺禁忌证, 不伴脑室扩张 脑积水患者 3. 一般资料选择 1997 年 1 月 -2015 年 10 月在江西省胸科医院神经内科诊断与治疗的伴颅内高 压的隐球菌性脑膜炎患者 138 例, 男性 66 例, 女性 72 例 ; 年龄 12 ~ 78 岁, 中位年龄 36(21,48) 岁 ; 出现症状至明确诊断时间 9 ~ 112 d, 平均为 (28.30 ± 12.62)d; 腰椎穿刺脑脊液压力 250 ~ 400 mm H2O, 平均 (320 ± 65)mm H2O; 白细胞计数为 (35 ~ 380) 10 6 /L( 正常参考值 :< 20 10 6 /L), 平均 (130 ± 58) 10 6 /L; 蛋白定量为 750 ~ 3260 mg/l( 正常参考值 : 150 ~ 450 mg/l), 平均 (1360 ± 350)mg/L; 葡萄糖 0.11 ~ 3.52 mmol/l( 正常参考值 :2.80 ~ 4.10 mmol/l), 平均 (1.25 ± 0.56)mmol/L; 氯化物 102 ~ 122 mmol/l ( 正常参考值 :120 ~ 132 mmol/l), 平均 (112.24 ± 18.16)mmol/L; 墨汁染色和 ( 或 ) 真菌培养均检出新型隐球菌 ; 其中 HIV 阳性 36 例,HIV 阴性 102 例 二 研究方法 1. 隐球菌性脑膜炎的治疗所有患者均进行常规联合抗隐球菌治疗, 先予两性霉素 B 联合氟胞嘧啶抗隐球菌诱导治疗至少 2 ~ 8 周, 再予氟康唑巩固 [5] 和维持治疗 : 两性霉素 B 1 3 和 5 mg( 第 1 ~ 3 天 ), 以及氢化可的松 12.50 ~ 25.00 mg 或地塞米松 1 mg 加入 5% 葡萄糖溶液 500 ml 中避光静脉滴注, 此后两性霉素 B 每日增加 5 mg, 逐渐增至 25 ~ 50 mg/d [0.70 ~ 1.00 mg/(kg d)], 同时予异丙嗪 25 mg/d 口服预防不良反应 ; 若出现明显肝肾功能损害则隔日给药 注意口服或静脉补钾, 以防止低钾 巩固期予氟康唑 400 ~ 800 mg/d 口服至少 8 ~ 10 周, 维持期予氟康唑 200 mg/d 口服 6 ~ 12 个月, 部分患者需终身服用氟康唑
494 2. 颅内高压的治疗 138 例患者中 76 例行穿刺引流术 ( 引流组 ), 均具备下述条件 :(1) 因头痛需每日一次甚至每日两次腰椎穿刺释放脑脊液降低颅内压 (2) 无法控制的头痛 不能忍受的头痛 (> 3 d) 或伴意识改变 (3) 采集 1 ml 脑脊液行离心沉淀, 墨汁染色计数隐球菌数目 3 ~ 9 个 / 高倍视野 (4) 颅内高压致视力或听力下降 无脑积水和腰椎穿刺禁忌证者建议选择腰大池引流术或改良腰大池引 [6 7] [8] 流术, 存在明显脑积水者行脑室外引流术 患者持续引流期间需卧床, 调节防逆流滴管小壶高度, 每 24 小时引流量不超过 300 ~ 400 ml, 离床活动前 0.50 h 夹闭引流管 ;HIV 阳性患者置于隔离病房进行操作 常规引流时间为 2 周, 改良引流时间 4 周 同时符合下述条件者视为具备拔除引流管指征 :(1) 脑脊液有核细胞计数 < 50 10 6 /L 蛋白定量 < 600 mg/l (2) 头部 CT 检查显示脑沟清晰, 无脑积水, 已有脑积水者脑积水减轻或无改变但间质水肿消失, 脑实质无明显受压征象 (3) 平卧位时滴管小壶距离床面高度 20 cm, 使腰大池脑脊液压力约 200 mm H2O, 每 24 小时引流量 < 50 ml (4) 夹闭引流管 24 h 试验, 无头痛症状, 平卧位颅内压 < 250 ~ 300 mm H2O, 或开放引流管后无脑脊液快速流出 若未达上述指征而出现引流管堵塞或局部感染征象, 也应拔除引流管, 属提前拔管 ; 引流时间 > 4 周仍未达上述指征者, 属延迟拔管 脑积水加重者可行 Ommaya 囊植入术或脑室 腹腔分流术 (VPS) [9] 余 62 例仅行腰椎穿刺鞘内给药 ( 鞘内给药组 ), 均具备下述条件 :(1) 经每日一次或隔日一次腰椎穿刺释放脑脊液减压基本能够控制头痛症状 ( 3 d) (2) 能忍受的头痛 此类患者抗隐球菌治疗联合间断鞘内给药直至颅内高压得以控制 两性霉素 B ( 自 0.10 mg 逐渐增量至 0.25 ~ 0.50 mg) 地塞米松 (1.00 ~ 2.50 mg) 和注射用水 2 ~ 5 ml 直接或经三通 [8] 管微泵缓慢鞘内注射, 每日一次或隔日一次 3. 疗效评价引流组患者于拔除引流管后 鞘内给药组患者于治疗 4 周后进行疗效评价 临床治愈 : 症状消失, 平卧位颅内压 < 250 ~ 300 mm H2O, 脑脊液隐球菌培养呈阴性, 头部 CT 显示无脑积水, 已有脑积水者减轻或消失 ; 好转 : 症状好转, 平卧位颅内压 < 250 ~ 300 mm H2O, 脑脊液隐球菌培养呈阴性 涂片呈阳性 ( 隐球菌数目极少且无出芽生殖现象 ), 头部 CT 显示无脑积水, 已有脑积水者无改变 ; 无效 : 临床症状和脑脊液指标恶化, 脑积水加重或 无改变而间质水肿加重 脑实质受压需行脑室 腹腔 [8] 分流术 第三脑室造瘘术, 或继发感染死亡 临床治愈和好转均为有效, 计算治疗总有效率, 总有效率 (%)=( 临床治愈例数 + 好转例数 )/ 总例数 100% 所有患者均随访 6 个月, 观察头痛等颅内高压症状改善情况并记录引流管留置时间 脑脊液隐球菌培养转阴时间 ( 连续 2 次培养和 3 次涂片均呈阴性 ), 以及并发症情况, 如颅内感染 脑出血 引流管堵塞等 4. 统计分析方法采用 SPSS 17.0 统计软件进行数据处理与分析 计数资料以相对数构成比 (%) 或率 (%) 表示, 采用 χ 2 检验 呈正态分布的计量资料以均数 ± 标准差 (x ± s) 表示, 采用两独立样本的 t 检验 ; 呈非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距 [M(P 25,P 75)] 表示, 采用 Mann Whitney U 检验 以 P 0.05 为差异具有统计学意义 结果一 一般资料比较 76 例引流组患者, 男性 36 例, 女性 40 例 ; 年龄 15 ~ 78 岁, 中位年龄 35(22,47) 岁 ; 出现症状至明确诊断时间 12 ~ 112 d, 平均 (28.33 ± 12.61)d; 腰椎穿刺脑脊液压力 250 ~ 400 mm H2O 平均 (325.43 ± 54.35)mm H2O, 白细胞计数 (35 ~ 370) 10 6 /L 平均 (135 ± 65) 10 6 /L, 蛋白定量 720 ~ 3250 mg/l 平均 (1360 ± 560)mg/L;HIV 阳性 17 例,HIV 阴性 59 例 62 例鞘内给药组患者, 男性 30 例, 女性 32 例 ; 年龄 12 ~ 69 岁, 中位年龄 38(27,49) 岁 ; 出现症状至明确诊断时间 9 ~ 96 d, 平均 (26.53 ± 11.22)d; 腰椎穿刺脑脊液压力为 250 ~ 400 mm H2O 平均 (329.42 ± 66.25)mm H2O, 白细胞计数 (45 ~ 380) 10 6 /L 平均 (142 ± 54) 10 6 /L, 蛋白定量 750 ~ 2820 mg/l 平均 (1270 ± 520)mg/L;HIV 阳性 19 例,HIV 阴性 43 例 两组患者性别 年龄 出现症状至明确诊断时间, 以及脑脊液压力 白细胞计数和蛋白定量差异均无统计学意义 (P > 0.05, 表 1) 二 疗效比较引流组患者治疗 1 周内颅内高压症状即明显改善 76 例患者中 56 例引流 2 ~ 4 周拔管 (HIV 阳性 11 例 HIV 阴性 45 例 ),5 例提前拔管 (HIV 阳性 1 例, 引流管堵塞 ;HIV 阴性 4 例,2 例引流管堵塞 2 例引流管接头污染 ),15 例延迟拔管 (HIV 阳性 5 例 HIV 阴性 10 例, 均因闭管后颅内压升高致头痛难以控
495 表 1 两组患者一般资料的比较 Table 1. Comparison of general data between 2 groups Item Sex [case (%)] Male Female Age [M (P25, P75), year] Duration (x ± s, d) CSF (x ± s) Pressure (mm H2O) WBC ( 10 6 /L) Protein (mg/l) Drainage (N = 76) 36 (47.37) 40 (52.63) 35.00 (22.00, 47.00) 28.33 ± 12.61 325.43 ± 54.35 135.00 ± 65.00 Non drainage (N = 62) 30 (48.39) 32 (51.61) 38.00 (27.00, 49.00) 26.53 ± 11.22 329.42 ± 66.25 142.00 ± 54.00 Statistic value 0.014 0.615 0.877 1.750 0.918 1360.00 ± 560.00 1270.00 ± 520.00 0.970 P value 0.905 0.539 0.382 0.082 0.360 0.334 χ 2 test for comparison of sex, Mann Whitney U test for comparison of age, and two independent sample t test for comparison of others CSF,cerebrospinal fluid, 脑脊液 ;WBC,white blood cell, 白细胞计数 制 ) 首次引流管留置时间 10 ~ 43 d, 中位时间 30 (17,35)d, 其中,HIV 阳性者 10 ~ 42 d 中位时间 28 (15,32)d,HIV 阴性者 15 ~ 43 d 中位时间 30(18, 35)d, 二者比较差异无统计学意义 (U = 1.459,P = 0.144) 引流组脑脊液隐球菌培养转阴时间 18 ~ 76 d, 中位时间 41(26,58)d, 其中,HIV 阳性者 25 ~ 76 d 中位时间 46(28,66)d,HIV 阴性者 18 ~ 52 d 中位时间 36(21,45)d, 二者比较差异无统计学意义 (U = 1.608,P = 0.108); 鞘内给药组脑脊液隐球菌 培养阴转时间 26 ~ 82 d, 中位时间 42(32,65)d, 其 中 HIV 阳性者 35 ~ 82 d 中位时间 52(38,68)d,HIV 阴性者 26 ~ 72 d 中位时间 39(30,62)d, 二者比较 差异无统计学意义 (U = 0.401,P = 0.688); 而引流 组与鞘内给药组相比较, 差异具有统计学意义 (U = 2.117,P = 0.034) 引流组有 3 例患者发生引流管 相关感染, 均为 HIV 阴性者, 其中 1 例因感染屎肠球 菌而死亡 ; 鞘内给药组有 1 例 HIV 阳性患者反复腰 椎穿刺导致 1 名工作人员针刺伤职业暴露, 参照世 界卫生组织 (WHO)HIV 暴露后预防指南 2015 [10] 处 理以避免感染 引流组临床治愈 30 例 好转 36 例 无效 9 例 死亡 1 例, 治疗总有效率为 86.84%(66/ 76), 其中,HIV 阳性患者治疗总有效率为 14/17 HIV 阴性患者为 89.83%(53/59), 二者比较差异无统 计学意义 (χ 2 = 0.172,P = 0.678); 鞘内给药组临床治 愈 32 例 好转 13 例 无效 15 例 死亡 2 例, 治疗总有 效率为 72.58%(45/62), 其中,HIV 阳性患者治疗总 有效率为 8/19,HIV 阴性患者为 86.05%(37/43), 二 者比较差异无统计学意义 (χ 2 = 0.023,P = 0.880); 而 引流组与鞘内给药组比较, 差异有统计学意义 (χ 2 = 4.413,P = 0.036) 讨 目前, 隐球菌性脑膜炎的治疗仍首选有效的抗 真菌药物, 其中病情严重者常合并难以控制的颅内 高压, 这是导致治疗失败的主要原因之一 [11] 艾滋 病合并隐球菌性脑膜炎病情危重, 有超过 50% 的患 者首次腰椎穿刺脑脊液压力 > 350 mm H2O [9], 此类 患者颅内高压早期常规药物脱水治疗效果欠佳, 但 较多医疗机构因担心职业暴露难以实施有创性治 疗以降低颅内压 有研究显示, 对于艾滋病合并隐球菌性脑膜炎 患者, 采用穿刺引流术控制持续恶性增高的颅内 压, 可以明显改善预后 [12 14] 本研究采用腰大池引 流术和脑室外引流术治疗艾滋病合并隐球菌性脑 膜炎患者颅内高压症状, 可以持续引流出脑脊液中 病原菌 缩短病原菌清除时间 缩短有症状病程 方 便鞘内给药且不增加继发感染发生率, 其治疗颅内 高压总有效率与单纯隐球菌性脑膜炎患者无差异 (χ 2 = 0.172,P = 0.678) 高于仅鞘内给药患者 (χ 2 = 4.413,P = 0.036) 论 针对 HIV 阳性患者, 行穿刺引流术时应注意 : (1) 置于隔离病房进行操作, 术者应穿戴隔离衣 防 护眼罩 双层手套, 严格进行无菌操作 (2) 条件允 许情况下尽可能行改良腰大池引流术或脑室外引 流术, 以便更好地预防脑脊液漏, 进行封闭式外引 流, 及时更换引流袋和穿刺点敷料 (3) 引流速度不 宜过快, 以免出现低颅内压后的远隔部位血肿, 引 流量控制在 300 ~ 400 ml/d, 引流时间 2 ~ 4 周 (4) 需 再次引流时应重新评估, 时间间隔 1 ~ 2 天, 于相邻 椎间隙重新穿刺置管 ; 脑室外引流失败者可采取 Ommaya 囊植入术或脑室 腹腔分流术等补救方案 [1] [2] [3] 参考文献 Wang YC, He JY, Bu H, Zou YL, Ding WT. Cryptococcal meningitis. Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi, 2013, 13:16 23.[ 王云灿, 何俊瑛, 卜晖, 邹月丽, 丁文婷. 新型隐球菌性脑膜炎. 中国现代神经疾病杂志, 2013, 13:16 23.] Li ZH. Cryptococcal meningitis: four case reports. Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi, 2004, 4:62 63.[ 李志宏. 隐球菌性脑膜炎四例报告. 中国现代神经疾病杂志, 2004, 4:62 63.] Editorial Board of Chinese Journal of Mycology. Expert consensus on the diagnosis and treatment of cryptococcal
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