1924 盐酸米诺环素软膏治疗口腔常见病的临床应用进展 岳 轩 皖南医学院第一附属医院, 安徽芜湖 241000 摘要 : 盐酸米诺环素软膏是一种新型的半合成四环素, 近年来在口腔常见病的治疗和研究中备受关注 对其在慢性牙周炎 牙周牙髓联合病变 窦道型根尖周炎 智齿冠周炎 种植体周围炎 干槽症等临床治疗中的应用进行综述, 为盐酸米诺环素软膏在口腔疾病治疗中的进一步推广应用提供依据 关键词 : 盐酸米诺环素软膏 ; 口腔疾病 ; 临床疗效中图分类号 :R988.2 文献标志码 :R 文章编号 : 1674-6376(2018)10-1925-05 DOI:10.7501/j.issn.1674-6376.2018.10.034 Progress in clinical application of minocycline hydrochloride ointment in common oral diseases YUE Xuan The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College, Wuhu 24100, China Abstract: Minocycline hydrochloride ointment is a new type of semi-synthetic tetracycline. In recent years, it has drawn much attention in the treatment and research of common oral diseases. In this paper, its clinical applications in chronic periodontitis, combined periodontal-endodontic lesions, periapical periodontitis with sinus, wisdom tooth pericoronitis, peri-implantitis and dry socket were reviewed, which provided the basis for the further popularization and application of minocycline hydrochloride ointment. Key words: minocycline hydrochloride ointment; oral disease; clinical efficacy 盐酸米诺环素又名盐酸二甲胺四环素, 为第二代半合成四环素, 具有脂溶性高 抗菌谱广 渗透性 [1] 强等特点, 同时四环素族药物可抑制胶原酶活性 盐酸米诺环素软膏为局部缓释剂一种, 释放度主要按一级动力学过程, 可较长时间持续释放活性成分, 遇水形成一层保护膜, 维持局部有效药物浓度, [2] 从而发挥长效抗菌作用 有研究表明盐酸米诺环素软膏可有效抑制龈沟液中胶原酶的活性, 并对骨组织有亲和力, 从而减少对牙周结缔组织破坏, 减少骨吸收, 提高牙周膜细胞在牙根面上生长, 进而 [3] 有利于牙周组织再生和新附着的形成 口腔常见病大多数为慢性感染性疾病, 由于口腔独特的解剖结构和生理功能等特点, 口腔常见病的治疗一般是在机械治疗的基础上辅以全身用药, 但是到达口腔局部病灶组织时血药浓度低, 达不到理想的临床疗效 盐酸米诺环素软膏在 2000 年前 [4] 后开始应用于口腔疾病的临床局部用药治疗, 因其抗菌谱广, 局部用药疗效高, 不良反应小, 操作简单, 疗程短等特点逐渐成为牙周局部治疗的常用 [5] 药 近年来盐酸米诺环素软膏在临床上的应用和研究得到进一步的深入和扩展, 治疗范围从慢性牙周炎到牙周牙髓联合病变 窦道型根尖周炎 智齿冠周炎 种植体周围炎 干槽症等, 积累了丰富的临 [6] 床治疗和研究资料 本文拟对盐酸米诺环素软膏在临床常见口腔疾病中的应用进行总结, 为其进一步推广应用以及合理用药提供理论依据 1 慢性牙周炎慢性牙周炎是一种慢性非特异性炎症, 是由于细菌侵犯牙周组织而引起的病变, 如果不积极有效治疗, 可能导致成年人牙齿丧失 临床主要采用机械除菌治疗, 但不能有效控制菌群的生长, 即使辅以全身用药, 但到达口腔病灶组织的血药浓度低, 收稿日期 :2018-04-20 第一作者 : 岳轩, 医学硕士, 研究方向口腔医学 Tel:17856909818 E-mail:1653326075@qq.com
所以很难达到理想的治愈效果 从目前检索到的文献资料来看, 国内将盐酸米 诺环素软膏用于治疗慢性牙周炎始约于 2000 年 [7] [8] 蔡朝熈等用盐酸米诺环素软膏治疗慢性牙周炎 40 例, 以 20 g/l 碘甘油治疗 40 例作为对照组, 两组每 次均用药约 0.05 ml,7 d 复诊 1 次,4 次为 1 个疗程 结果显示 : 两组治疗的各项指标 [ 牙龈指数 (GL) 牙 周袋深度 (PDL) 松动度 (MD)] 均好于治疗前, 观 察组的总有效率为 97.5%; 对照组的总有效率为 75% [9] 张大风等用盐酸米诺环素软膏联合替硝唑治 疗慢性牙周炎, 结果表明较单纯用盐酸米诺环素软 膏, 联合用药的总有效率更高, 替硝唑可抑制细菌 DNA 合成, 主要作用于厌氧菌, 两种药联合应用能 够更为明显地缓解患者临床症状, 同时也不增加不 [10] 良反应发生 有研究发现用盐酸米诺环素软膏 辅助超声龈下刮治或根面平整术治疗慢性牙周炎 [11] 的疗效显著 也有研究发现慢性牙周炎进行开 放性皮瓣清创治疗后用盐酸米诺环素软膏作为局 部辅助用药, 临床效果较好, 这可能因为较单纯的 机械治疗, 盐酸米诺环素软膏的应用更有利于促进 牙周组织的生长和修复 因此认为盐酸米诺环素软膏作为治疗慢性牙 周炎的局部用药临床效果优于碘甘油, 与替硝唑联 合用药疗效更好, 是机械治疗慢性牙周炎可靠的辅 助用药 2 牙周牙髓联合病变 牙周牙髓联合病变是同一个牙并存着牙周病 变和牙髓病变, 且互相融合联通, 感染可源于牙髓, 也可源于牙周, 或两者独立发生 [12], 两种病变可互 相扩散, 治疗难度大, 见效慢 一直以来对于牙周牙髓联合病变的治疗, 更多 关注的是牙髓治疗, 对于牙周治疗也是简单地进行 局部冲洗上药, 有时临床疗效不佳, 只能选择患牙 拔除 近年来国内学者开始研究应用盐酸米诺环 [13] 素软膏治疗牙周牙髓联合病变 李宝奎等发现 盐酸米诺环素辅助根管治疗在牙周牙髓联合病变 中取得了较好的临床效果, 两组患者均进行常规的 牙周治疗, 并对牙周袋内进行冲洗,1 次 / 周, 共 4 周 对照组 97 例 (110 颗牙齿 ) 不上药, 观察组 98 例 (116 颗牙齿 ) 在牙周袋内注入 2% 盐酸米诺环素软膏, 之 后均进行根管治疗 两组的临床效果进行比较, 满 意度及牙龈出血的差异均有统计学意义 (P<0.05) 根管治疗去除根管内感染坏死的组织, 可有效控制 病原菌的感染 ; 而牙周治疗也改善牙龈出血症状, 减轻患者的临床症状, 患者更易接受, 提高患者的 满意度 [14] 程菡探讨经根管 根尖 牙周途径应用盐 酸米诺环素治疗牙周牙髓联合病变, 在常规牙周治 疗及根管预备等处置基础上, 对照组以樟脑酚棉消 毒根管后牙周袋内注入盐酸米诺环素, 试验组从根 管 根尖 牙周途径应用盐酸米诺环素软膏, 这种 给药方式到达病变组织的局部浓度高, 彻底清除病 灶, 说明用药途径对于治疗也很重要, 可提高临床 疗效 用盐酸米诺环素软膏联合根管治疗对于牙周 牙髓联合病变有一定的临床效果 但学者认为需 要找到病源在于牙周还是牙髓, 从而有效地侧重治 疗, 尽量保留住患牙 3 窦道型根尖周炎 根尖周炎是指发生于根尖周围组织的炎症性 疾病, 多为牙髓炎的继发病, 当根管内病原刺激物 毒性很强, 或机体抵抗力较弱时, 未经控制的慢性 根尖周脓肿炎症通过骨壁或软组织, 可形成窦道型 根尖周炎 对于一些顽固性根尖周炎, 病原菌无法 彻底清除, 给临床治疗增加了难度, 临床上虽也采 用根尖切除手术治疗, 但创伤大, 且患者难以接受 临床上对于窦道型根尖周炎的治疗, 目的就是 清理根管, 根管消毒封药杀菌, 以往采用的药物一 般为樟脑苯酚 盐酸米诺环素软膏治疗窦道型根 尖周炎是最近几年国内开始在临床上的尝试 王 [15] 晓雪等研究发现用盐酸米诺环素软膏治疗瘘道 型根尖周炎, 在根管预备完成后, 实验组 56 例患者 加压注入 2% 盐酸米诺环素软膏, 对照组 40 例导入 甲醛甲酚加碘仿糊剂, 封药 1 周后复诊 因实验组 导入药物直到少量从瘘道口溢出为止, 局部浓度 高, 作用时间长, 抗菌 消炎促进组织愈合, 故总有 效率较高 但是对于一些顽固性的根尖周炎, 可能 与根尖周真菌感染及根尖细菌生物膜有关, 而抗生 素的作用有限, 无法完全消除根尖细菌生物膜, 这 时根尖切除手术可提高治愈率 总体上来说, 盐酸 米诺环素软膏治疗窦道型根尖周炎取得较满意的 临床效果, 且创伤小 患者疼痛程度低 4 智齿冠周炎 1925 智齿冠周炎是指智齿 ( 第三磨牙 ) 萌出不全或 者阻生时, 牙冠周围软组织发生的炎症, 临床上以 下颌智齿冠周炎多见 急性期智齿冠周炎的治疗 多采用双氧水和生理盐水交替冲洗, 再辅以碘甘油
1926 局部用药或者全身用药 智齿冠周炎在临床上很常见, 彻底的治疗方法 是拔除智齿, 但对于急性期的处理也很重要, 不然 [16] 可能会引起咬肌间隙的感染等 张贤华等通过 分析认为盐酸米诺环素软膏可有效控制冠周组织 的炎症, 缓解局部疼痛 肿胀等症状, 同时降低冠周 袋内微生物的浓度以及改变革兰阴性菌 革兰阳性 菌和螺旋体的构成比, 可以降低冠周盲袋内细菌总 量, 从而有效控制冠周感染 [17] 张军岐研究盐酸米诺环素软膏对智齿冠周 炎的治疗作用, 采用病例对照研究, 对于早期未服 用抗生素的患者, 在常规的局部冲洗后, 实验组 44 例给予盐酸米诺环素软膏, 冠周冲洗后给药仅 1 次, 对照组 42 例给予常规碘甘油, 冠周冲洗后给药, 每 日 1 次, 疗程均 3~7 d, 结果实验组疗效显著高于对 照组 (P<0.05) 然而对于早期已经服用抗生素的 患者, 采用哪种局部用药无明显的统计学差异, 但 是学者认为对于局部能应用抗生素就不采用全身 用药 因此盐酸米诺环素软膏作为智齿冠周炎的 局部用药, 优于碘甘油, 局部给药疗效高, 临床效果 好, 且医生方便操作, 还可减少患者的疼痛及复诊 的次数 5 种植体周围炎 种植体周围炎是种植体植入后或行使功能后 发生在种植周围组织的慢性炎症, 是种植治疗主要 并发症之一 [18] 种植体周围软组织炎症和边缘骨 吸收的发生与微生物感染密切相关 对于种植体周围炎的治疗就是有效控制细菌 [19] 感染, 消炎止痛 万英明用盐酸米诺环素软膏局 部治疗种植体周围炎 40 例,2% 碘甘油作为对照组, 结果显示 : 观察组无效 0 例, 好转 6 例, 显效 5 例, 痊 愈 29 例, 总有效率为 85%; 对照组无效 3 例, 好转 12 例, 显效 11 例, 痊愈 14 例, 总有效率 62.5%; 实验组 治疗效果明显高于对照组 [20] 段妍等用盐酸米诺环素局软膏部治疗种植 体周围炎 35 例 用药前后分别测量牙龈指数, 菌斑 指数, 探诊出血指数, 改良出血指数, 探诊深度, 牙 龈乳头指数 常规治疗后于种植体周龈袋或牙周 袋注入盐酸米诺环素软膏, 直至在龈沟溢出 结果 显示与对照组比较, 探诊出血指数和改良出血指数 有明显改变 (P<0.05), 菌斑指数, 探诊深度, 牙龈乳 头指数无明显统计学改变, 该结果说明盐酸米诺环 素软膏对于牙龈出血有一定的改善, 但对于菌斑指 数改善不明显, 有待进一步的临床研究 对于种植以后出现的软组织炎症, 采用盐酸米 诺环素软膏局部治疗及短期用药, 不失为一个较好 的治疗方法, 但是对于种植修复体的长期疗效, 需 找到其真正病因所在 6 干槽症 干槽症又称牙槽骨骨炎, 纤维蛋白溶解性牙槽 骨骨炎等, 典型表现是拔牙 2~3 d 内剧烈疼痛, 预 防和治疗的方法包括选择正确的拔牙方法 减少手 术创伤 使用抗菌药物等 [21] 由于干槽症的病因不确切, 对此病的预防和治 疗也一直在研究中, 近几年有人尝试临床上用盐酸 [22] 米诺环素软膏预防及治疗干槽症 刘文学等用 盐酸米诺环素软膏明胶海绵预防阻生牙干槽症临 床效果确切 患者均进行常规的患牙拔除, 最后于 观察组放置盐酸米诺环素软膏明胶海绵折叠于牙 槽窝中, 对照组不放置任何药物, 结果显示观察组 未出现干槽症病例, 对照组发生干槽症 4 例, 且观察 组未出现明显的不良反应 [23] 梁建娥等用盐酸米诺环素软膏治疗干槽症, 患者均存在拔牙窝内空虚, 部分患者伴有残留血块 和腐败性恶臭 所有患者均行传导阻滞麻醉, 去除 牙槽窝的腐败坏死组织, 用 3% 过氧化氢和生理盐 水冲洗, 直到牙槽窝中充满新鲜血液为止, 观察组 采用盐酸米诺环素软膏治疗, 对照组采用碘仿纱条 填塞拔牙窝 结果观察组显效 37 例, 有效 1 例, 无 效 0 例, 总有效率 100%; 对照组显效 28 例, 有效 15 例, 无效 1 例, 总有效率为 97.73%, 观察组的临床疗 效好于对照组 干槽症的病因之一就是感染学说, 应用盐酸米 诺环素软膏治疗可能因其抗菌谱广, 局部药效高, 所以对于预防及治疗具有一定的临床效果, 且操作 简单, 减轻患者疼痛, 促进愈合 但对于干槽症其 他病因, 采用其治疗是否合理, 有待进一步研究 7 其他 盐酸米诺环素软膏对于固定义齿修复后牙周 [24] [25] [26] 炎, 牙周脓肿, 药物增生性牙龈炎及正畸过 [27] 程中引起牙龈炎等进行局部用药, 均有一定的临 床效果 8 结语 盐酸米诺环素软膏已应用于口腔疾病的各个 领域, 包括牙周 牙体牙髓 口腔颌面外科 修复 正 畸等 目前研究认为 : 在临床操作方面, 盐酸米诺 环素软膏是针剂, 充填于注射器中, 直接导入牙周 袋 盲袋或者根管内, 有效地防止交叉感染, 也给医
生操作带来了很大的方便 在临床药效方面, 其作 为一种局部缓释剂, 药物缓慢释放于牙周组织中, 长时间发挥药效, 且无明显的不良反应, 减轻患者 的痛苦, 复诊依从性更好, 这样也有利于长期的疗 效维护和防止复发 [28] 在临床效果方面, 盐酸米诺 环素软膏作为一种半合成抗生素, 对多种厌氧及兼 性厌氧菌有抑制作用, 对牙龈指数 牙周袋深度等 均有明显的改善 但是作为一种容易产生耐药性的抗生素, 盐酸 米诺环素软膏在口腔疾病中耐药问题仍然需要注 [29] [30] 意 国外有研究发现大多数牙周病患者在机 械治疗后给予局部抗生素, 有较好的临床效果, 但 是在局部给药 6 d 后, 口腔中耐四环素的菌群增多, 其中改变最明显的是链球菌, 其中轻链球菌 血链 球菌等可能成为心脏疾病的病因, 比如感染性心内 膜炎, 由于口腔生物膜的存在, 提供了良好的条件, 增加了细菌之间基因的转换的机会, 细菌携带一些 耐药基因 (Tn916) 通过环化 接合转移到新的宿主, 造成新的耐药菌株的产生, 所以口腔领域的局部抗 生素仍需合理应用 医生在临床应用中, 应根据患 者的病情不同, 注意给药的剂量 次数, 一定要避免 药物滥用 国内学者对盐酸米诺环素软膏在口腔常见病 的临床应用进行积极的探索, 今后仍需要开展大样 本得临床研究探讨其在口腔中的应用, 包括观察用 药后口腔中不同种类细菌数量的变化情况 与其他 药品或者临床治疗方式联合应用以提高对口腔疾 病的疗效等, 同时应密切关注不良反应, 从而为盐 酸米诺环素软膏在临床上遂于口腔疾病的治疗提 供更丰富的资料与依据, 促进其更为广泛的临床 应用 参考文献 [1] 周明, 林松杉, 周炜, 等. 盐酸米诺环素软膏治疗慢性 牙周炎的临床观察 [J]. 牙体牙髓牙周病学杂志, 2007, 17(4): 225-226. [2] 王晓雪, 武东辉, 陈桐楷, 等. 盐酸米诺环素软膏的释放 度研究 [J]. 广东牙病防治, 2012, 20(11): 579-583. [3] 耿素芳, 曹采方, 陈智滨, 等. 盐酸米诺四环素软膏对龈 沟液中胶原酶的影响 [J]. 中华口腔医学杂志, 2000, 35 (5): 336-339 [4] van Steenberghe D, Rosling B, Söder P O, et al. A 15- month evaluation of the effects of repeated subgingival minocycline in chronic adult periodontitis [J]. J Periodontol, 1999, 70(6): 657-667. [5] Jung D Y, Park J C, Kim Y T, et al. The clinical effect of locally delivered minocycline in association with flap surgeryfor the treatment of chronic severe periodontitis: a split-mouth design [J]. J Clin Periodontol, 2012, 39(8): 753-759. [6] 马军卫, 乔珺. 盐酸米诺环素软膏在口腔科中的应用 [J]. 中国医药指南, 2012, 10(19): 185-186. [7] 王聪, 何晓松, 黄方连. 盐酸米诺环素治疗慢性牙周炎 的疗效观察 [J]. 临床口腔医学杂志, 2003, 19(12): 753. [8] 蔡朝熙, 罗云锦. 盐酸米诺环素软膏治疗慢性牙周炎的 临床观察 [J]. 内蒙古中医药, 2012, 31(7): 48-49. [9] 张大风, 黄盛斌, 张友婷, 等. 盐酸米诺环素软膏联合替 硝唑治疗慢性牙周炎的临床疗效及安全性研究 [J]. 中 国临床药理学杂志, 2015, 31(8): 590-591, 594. [10] Lu H K, Chei C J. Efficacy of subgingivally applied minocycline in the treatmentof chronic periodontitis [J]. J Periodontal Res, 2005, 40(1): 20-27. [11] Abbas S, Mahendra J, Ari G. Minocycline ointment as a local drug delivery in the treatment of generalized chronic periodontitis - a clinical study [J]. J Clin Diagn Res, 2016, 10(6): ZC15-19. [12] 孟焕新. 牙周病学 [M]. 北京 : 人民出版社, 2014: 189-190. [13] 李宝奎, 张辉. 盐酸米诺环素辅助根管治疗在牙周牙 髓联合病变中的应用效果评价 [J]. 临床医学研究与实 践, 2016, 1(26): 25-26. [14] 程菡. 根管 - 根尖 - 牙周途径应用盐酸米诺环素治疗牙 周牙髓联合病变的临床体会 [J]. 基层医学论坛, 2017, 21(16): 2151-2152. [15] 王晓雪, 武东辉. 盐酸米诺环素软膏治疗瘘道型慢性根 尖周炎的疗效观察 [J]. 现代医院, 2012, 12(10): 57-58. [16] 张贤华, 杜岩, 沈辉, 等. 盐酸米诺环素软膏治疗急性 智齿冠周炎的临床效果和微生物学评价 [J]. 实用口腔 医学杂志, 2014, 30(1): 74-77. [17] 张军岐. 盐酸米诺环素软膏在智齿冠周炎治疗中的作 用 [J]. 口腔颌面外科杂志, 2006, 16(2): 160-162. [18] Adell R, Eriksson B, Lekholm U, et al. Long-term followup study of osseointegrated implants in the treatment of totally edentulous jaws [J]. Int J Oral Maxillofac Implants, 1990, 5(4): 347-359. [19] 万英明. 盐酸米诺环素软膏治疗种植体周围炎的临床 效果分析 [J]. 中国实用医药, 2015, 10(9): 174-175. [20] 段妍, 李德华, 马威. 35 例种植体周围炎临床治疗效 果观察 [J]. 临床口腔医学杂志, 2010, 26(3): 164-166. [21] 孙湘钊, 吴迪, 胡开进, 等. 干槽症的原因及预防 [J]. 中国实用口腔科杂志, 2014, 7(12): 715-717. [22] 刘文学, 顾金兰. 盐酸米诺环素软膏明胶海绵在预防阻 生牙干槽症中的临床应用 [J]. 交通医学, 2015, 29(5): 530-531, 533. 1927 [23] 梁建娥, 吴奕添. 盐酸米诺环素软膏和碘仿纱条填塞拔
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