华西口腔医学杂志第 36 卷第 4 期 2018 年 8 月 West China Journal of Stomatology Vol.36 No.4 Aug 盐酸米诺环素联合翻瓣术辅助治疗慢性牙周炎疗效的 Meta 分析白远亮

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矮绒逄
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1 421 盐酸米诺环素联合翻瓣术辅助治疗慢性牙周炎疗效的 Meta 分析白远亮 1,2 郑苔菁 2,3 张芷玮 1,4 甘祎 2,4 黄姣 1,2 1. 重庆医科大学附属口腔医院牙周科 ;2. 口腔疾病与生物医学重庆市重点实验室, 重庆 ; 3. 重庆医科大学附属第一医院口腔科, 重庆 ; 4. 重庆医科大学重庆市高校市级口腔生物医学工程重点实验室, 重庆 [ 摘要 ] 目的系统评价牙周翻瓣术中使用 2% 盐酸米诺环素处理根面的疗效, 为其治疗慢性牙周炎提供循证医学证据方法检索中国期刊全文数据库维普万方中国生物医学文献数据库 PubMed ScienceDirect 和 Embase 等数据库, 检索时限为从建库到 2017 年 7 月由 2 名评价员独立筛选文献提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后, 采用 RevMan 5.3 对数据进行 Meta 分析结果最终纳入 7 个随机对照实验, 共 217 例受试者 Meta 分析结果显示, 与单纯翻瓣术 (FO) 组比较, 盐酸米诺环素联合翻瓣术 (FM) 组患者随访 3 个月时的探诊深度减少 [MD=-0.55,95%CI (-0.84,-0.26),P= ], 菌斑指数降低 [MD=-0.08,95%CI(-0.15,-0.01),P=0.03], 随访 6 个月时探诊深度减少 [MD=-0.62,95%CI(-1.04,-0.21),P=0.003] 方面更加明显, 组间比较差异有统计学意义 (P<0.05) FM 组患者随访 3 个月时在临床附着丧失获得 [MD=-0.21,95%CI(-0.47,0.04),P=0.10] 方面改变的差异无统计学意义 (P>0.05) 结论在翻瓣下机械清创治疗慢性牙周炎中, 使用 2% 盐酸米诺环素处理根面减少探诊深度和炎症控制方面有明显的效果 [ 关键词 ] 盐酸米诺环素 ; 慢性牙周炎 ; 翻瓣术 ; 根面处理 ; Meta 分析 [ 中图分类号 ] R 782 [ 文献标志码 ] A [doi] /hxkq Efficacy of minocycline hydrochloride combined with flap surgery for chronic periodontitis: a Meta-analysis Bai Yuanliang 1,2, Zheng Taijing 2,3, Zhang Zhiwei 1,4, Gan Yi 2,4, Huang Jiao 1,2. (1. Dept. of Periodontics, Affiliated Stomatology Hospital, Chongqing Medical University, Chongqing , China; 2. Chongqing Key Laboratory of Oral Diseases and Biomedical Sciences, Chongqing , China; 3. Dept. of Stomatology, The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing , China; 4. Chongqing Medical University, Chongqing Municipal Key Laboratory of Oral Biomedical Engineering of Higher Education, Chongqing , China) Supported by: Key Funding Projects of Chongqing Municipal Health Planning Commission (2015ZDXM018); Project Support Project of Innovation Team Construction in Chongqing University (CXTDG ). Correspondence: Huang Jiao, E- mail: huangjiao1201@163.com. [Abstract] Objective This study aimed to evaluate the efficacy of 2% minocycline hydrochloride combined with flap surgery in the treatment of chronic periodontitis. The superiority of this therapy to simple flap surgery was also explored. Methods We searched the databases of CNKI, VIP, Wanfang, Chinese Biomedical Literature, PubMed, ScienceDirect, and Embase from inception to July Two reviewers independently screened literature, extracted data, and evaluated the bias risk of included studies. Then, Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results A total of seven randomized controlled trials involving 217 patients were included. Meta-analysis showed that, in two groups, the changes in probing depth (PD) [MD= 0.55, 95%CI (-0.84, -0.26), P= ] and [ 收稿日期 ] ; [ 修回日期 ] [ 基金项目 ] 重庆市卫计委重点资助课题 (2015ZDXM018); 重庆高校创新团队建设计划资助课题 (CXTDG ) [ 作者简介 ] 白远亮, 住院医师, 硕士, @qq.com [ 通信作者 ] 黄姣, 副教授, 博士, huangjiao1201@163.com plaque index [MD=-0.08, 95%CI (-0.15, -0.01), P=0.03] at 3 and 6 months of PD [MD=-0.62, 95%CI (-1.04, -0.21), P=0.003] had statistically significant difference (P<0.05). The clinical attachment loss (CAL) [MD=-0.21, 95%CI

2 422 (-0.47, 0.04), P=0.10] had no statistically significant difference after 3 months (P>0.05), but the improvement in CAL was significantly improved by minocycline hydrochloride combined with flap therapy. Conclusion Periodontal flap combined with minocycline adjuvant therapy for chronic periodontitis is effective in short-term observations. [Key words] minocycline hydrochloride; chronic periodontitis; flap surgery; Meta-analysis 翻瓣术下机械性清创治疗慢性牙周炎的目的在于彻底清除根面上的牙结石和菌斑, 但会使玷污层 [1] 附着于根面上由于玷污层的存在, 上皮细胞会优 [2] 先附着于根面而影响牙周新附着的形成在龈下刮治和根面平整 (subgingival scaling and root planing, SRP) 后, 使用化学处理剂对根面进行处理, 可以去除玷污层和降解内毒素, 使根面脱矿, 牙本质小 [3] 管开放以及胶原纤维暴露, 从而恢复根面的生物 [4-5] 相容性, 促进新附着的形成盐酸米诺环素属于四环素类抗生素, 目前国内外文献研究及临床上大多使用 2% 的盐酸米诺环素凝胶以局部给药的方式治疗慢性牙周炎并取得不错的 [6-8] [9] 疗效研究发现, 盐酸米诺环素能与羟磷灰石中的钙离子反应生成水溶性络合物, 从而导致根面脱钙 ; 同时也可以降低龈沟液中胶原酶的活性, 减轻其对牙周组织的破坏, 并且抑制多种牙周致病菌 [10-12] 的生长 [13-14] 体内外研究发现, 盐酸米诺环素可以作为一种酸性根面处理剂, 能有效去除玷污层, 促进牙周膜细胞黏附迁移和增殖于根面 ; 因其 ph 偏中性, 相对其他酸性处理剂能更好地保存周围牙周组织的 [15] [13,16-17] 活力临床研究表明, 使用 2% 盐酸米诺环素凝胶作为化学性根面处理剂用于辅助牙周翻瓣术, 较单纯的翻瓣术 (flap surgery only,fo) 治疗慢性牙周炎疗效更佳但由于存在研究质量高低不一, 样本量较小等问题, 所以其疗效一直存在争议本研究旨在采用循证医学的方法评价盐酸米诺环素凝胶联合翻瓣术 (minocycline ointment in association with flap surgery,fm) 治疗慢性牙周炎的疗效, 为临床合理用药提供依据 1 材料和方法 1.1 文献纳入和排除标准文献纳入遵循以下标准 1) 研究类型的选择 : 选择所有已发表的局部应用 2% 盐酸米诺环素联合牙周翻瓣术辅助治疗慢性牙周炎的随机对照试验 (randomized controlled trials,rct), 无论是否采用盲法和分配隐藏 2) 研究对象的选择 :118 岁以上成人, 临床诊断为慢性牙周炎 ;21~3 月前已经进行过完善的第一阶段牙周基础治疗, 观察患牙牙周袋至少 2 个位点的 PD 4 mm, 且有探诊出血 ;33 个月内未服用过抗生素或非甾体类抗炎药, 且术中术后随访期间, 均未应用过其他抗生素 ;4 平时不用含抗菌抑菌抗炎药物的漱口水 ;5 全身健康, 无系统性疾病, 无四环素过敏史, 妇女未处于妊娠或哺乳期 3) 干预措施 : 试验组和对照组均要求在牙周翻瓣后直视下进行彻底 SRP 治疗, 试验组采取翻瓣下 SRP 结合局部应用 2% 盐酸米诺环素软膏处理根面 ; 对照组采用单纯翻瓣下 SRP 4) 结局指标 : 要求检测并记录牙周探诊深度 (probing depth,pd) 临床附着丧失水平 (clinical attachment loss,cal) 菌斑指数 (plaque index,pi) 的变化文献排除标准 :1) 综述病例报告, 原始数据不全, 系统性疾病患者, 吸烟患者 ;2) 牙周治疗期间局部应用了除米诺环素外的其他药物者 ;3) 随访时间 <3 个月 1.2 文献检索中文数据库 : 中国期刊全文数据库 (CNKI) 维普数据库 (VIP) 万方数据库(WanFang Data) 和中国生物医学文献数据库 (CBM) 等数据库中文检索词 : 慢性牙周炎牙周炎 ; 牙周翻瓣术开放性清创术 ; 米诺环素盐酸米诺环素派丽奥英文数据库 :PubMed ScienceDirect Embase 数据库英文检索词 :chronic periodontitis periodontitis;open flap debridement flap surgery;minocycline minocycline hydrochloride periocline 检索策略采用主题词和自由词结合的原则, 联合检索并收集建库至 2017 年 7 月以来公开发表的相关文献 1.3 文献筛选与资料提取由两位研究者独立进行文献筛选资料提取并交叉核对, 如遇分歧讨论解决, 必要时由第三方裁决提取的资料包括 : 文献题目关键词摘要材料研究的一般特征方法学特征和病例特点等原文如未叙述清楚, 尽量与作者联系予以补充, 再决定是否纳入 1.4 纳入研究的质量评价和偏倚风险评价由 2 名评价员按照 Cochrane 手册针对 RCT 的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险评价内容包括 : 随机序列产生分配隐藏参与者盲法结果评估者盲法不完整的结果数据选择性报告结

3 423 果其他偏倚偏倚度归类 : 低偏倚风险中偏倚风险和高偏倚风险 1.5 统计学方法根据 Cochrane 协作网提供的 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析使用均数差 (mean difference,md) 及其 95% 可信区间 (confidence interval,ci) 作为疗效分析统计量, 设定 P<0.05 为差异有统计学意义采用 χ 2 检验 ( 检验水准设为 α=0.1) 来分析各试验的异质性, 同时结合 I 2 定量判断异质性的大小当纳入研究结果无异质性或异质性较小时 (P 0.10,I 2 50%), 采用固定效应模型进行合并分析 ; 当各研究结果间存在统计学异质性 (P 0.10,I 2 50%) 时, 在解释异质性原因后, 选择随机效应模型进行分析明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析进行处理, 或只行描述性分析 Meta 分析的检验水准为 α= 结果 2.1 文献检索结果初检出相关文献 778 篇, 经筛选后最终纳入 7 篇 [18-24] 文献, 包含 5 篇中文 2 篇英文, 共 217 例患者文献筛选流程和结果见图 1 所检索的数据库及检出文献数具体如下 :PubMed EmBase ScienceDirect CNKI VIP WanFang Data CBM 数据库分别检出篇图 1 文献筛选流程 Fig 1 Screaning process 2.2 纳入研究的一般特征 7 篇纳入文献的一般特征见表 1 共纳入符合条件的慢性牙周炎患者 217 例 7 个研究的试验组均使用盐酸米诺环素软膏联合翻瓣术 (FM 组 ), 对照组为单纯翻瓣术 (FO 组 ) 盐酸米诺环素软膏的用法均为局部涂抹根面表 1 纳入研究的一般特征及疗效判断指标 Tab 1 Characteristics of included studies and therapeutic criteria 纳入研究例数 (T/C) 年龄 / 岁 T 干预措施 C 随访时间 / 月纳入时 PD/mm 主要结局指标 [23] 王岩等 8/7 35~72 FM+SRP FO+SRP 3 5 PD+CAL+PI [19] 李启艳等 13/13 40~56 FM+SRP FO+SRP 6 5 PD+CAL [21] 赵曼等 8/7 35~72 FM+SRP FO+SRP 3 5 PD+CAL+PI [22] 葛少华等 23/23 36~64 FM+SRP FO+SRP 3 5 PD 10 PD +PI [18] 粟立平 8/7 35~72 FM+SRP FO+SRP 3 5 PD+CAL+PI [20] Abbas 等 30/30 30~50 FM+SRP FO+SRP 6 6 PD+CAL+PI [24] Jung 等 20/20 43~69 FM+SRP FO+SRP 6 6 PD+CAL+PI 注 :T 为实验组,C 为对照组 2.3 方法学质量评价 [20] 纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2:1 项研究 [18-19,21-24] 被认为具有低偏倚风险, 而有 6 项研究被认为具有中等偏倚风险 2.4 Meta 分析结果组患者 PD 的 Meta 分析 PD 的分析结果见图 [18,20-24] 个研究报道了随访 3 个月时的全口平均 PD, 受试者共 191 例固定效应模型 (I 2 =0%)Meta 分析结果显示, 与 FO 组相比,FM 组 PD 减少更明显, 差异有统计学意义 [MD=-0.55,95%CI(-0.84, [19-20,24] -0.26),P= ]( 图 2) 3 个研究报道了随访 6 个月时的全口平均 PD, 受试者共 126 例随机效应模型 (I 2 =77%)Meta 分析结果显示, 与 FO 组相比,FM 组 PD 减少更明显, 差异有统计学意义 [MD= -0.62,95%CI(-1.04,-0.21),P=0.003]( 图 3)

4 424 表 2 纳入研究的偏倚风险评价 Tab 2 The evaluation of bias risk included in the studies 纳入研究随机方法盲法分配隐藏结果数据的完整性选择性报告研究结果其他偏倚来源 [23] 王岩等随机数字不清楚是完整否不清楚 [19] 李启艳等随机数字不清楚是完整否不清楚 [21] 赵曼等随机数字不清楚是完整否不清楚 [22] 葛少华等不清楚双盲是完整否不清楚 [18] 粟立平随机数字不清楚不清楚完整否不清楚 [20] Abbas 等丢硬币是是完整否不清楚 [24] Jung 等不清楚双盲是完整否不清楚图 2 3 个月时 2 组患者 PD 值的 Meta 分析 Fig 2 Results of the Meta-analysis on PD reduction for the two groups at 3 months 图 3 6 个月时 2 组患者 PD 值的 Meta 分析 Fig 3 Results of the Meta-analysis on PD reduction for the two groups at 6 months [18,20-21,23-24] 组患者 CAL 的 Meta 分析 5 个研究报道了 3 个月时受试者 CAL 的变化, 受试者共 145 例固定效应模型 (I 2 =37%)Meta 分析的结果显示, 与 FO 组相比较,FM 组 CAL 获得的差异并无统计学意义 [MD=-0.21,95%CI(-0.47,0.04),P=0.10]( 图 4) [18,20-24] 组患者 PI 的 Meta 分析 6 个研究报道了 3 个月时的 PI, 受试者共 191 例固定效应模型 (I 2 = 21%)Meta 分析结果显示, 与 FO 组相比,FM 组的 PI 降低更明显, 差异有统计学意义 [MD=-0.08,95%CI (-0.15,-0.01),P=0.03]( 图 5) 异质性检验异质性的评估是指通过观察治疗效应图及其 95%CI, 在 Meta 分析前进行异质性检验上述研究统计了 FM 组和 FO 组在第 3 个月 6 个月复查时 PD CAL PI 的变化, 异质性检验结果显示, 除 6 个月 PD 异质性较大 (I 2 =77%) 外, 其余异质性 (I 2 <50%) 均较小, 说明研究间的同质性较好 6 个月 PD 的异质性较大, 可能是因为纳入研究的数量较少, 各个研究的基线水平, 以及牙周袋的复杂程度等不一致, 从而出现临床异质性此时采用随机效应模型进行 Meta 分析, 以便校正其异质性, 使结果更为可信敏感性分析对纳入指标 (3 个月 6 个月 PD 和 3 个月 PI) 以随机效应模型进行 Meta 分析, 结果与固定效应模型一致 ; 并将各指标中权重比例差异较大的分析项依次剔除后再次进行 Meta 分析, 结果均无明显变化, 说明本研究中对应效应量的系统评价稳定, 结果可靠由于本研究最终只纳入了 7 篇文献, 不能进行漏斗图分析, 因此无法判断是否存在发表偏倚

5 425 图 4 3 个月时 2 组患者 CAL 获得的 Meta 分析 Fig 4 Results of the Meta-analysis on CAL gain for the two groups at 3 months 图 5 3 个月时 2 组患者 PI 减少的 Meta 分析 Fig 5 Results of the Meta-analysis on PI reduction for the two groups at 3 months 3 讨论慢性牙周炎治疗的内容之一是清除感染的根面物质, 重获具有良好生物相容性的牙根表面, 最终 [25] 促进上皮与结缔组织的再附着根面处理的方式 [26-27] 包括机械性化学性以及生物性处理牙周机械治疗后采用化学性处理方式处理牙根表面, 会去除玷污层和暴露胶原蛋白, 开放牙本质小管, 使牙 [28-29] 周膜细胞附着和生长目前在牙周翻瓣术下彻底清创时, 临床上越来越重视根面的化学性处理研 [13,16-17,30] 究表明, 牙周翻瓣术清创中进行化学性根面处理将获得更好的临床效果本研究对盐酸米诺环素是否影响牙周翻瓣术治疗效果的 3 个临床指标进行了 Meta 分析, 结果显示, 与对照组相比, 翻瓣术中使用 2% 盐酸米诺环素处理根面后 3 个月时的 PD 和 PI,6 个月时 PD 减少更多, 差异有统计学意义 (P<0.05); 而治疗后 3 个月时的 CAL 获得方面无明显差异 (P>0.05), 但是翻瓣术中使用 2% 盐酸米诺环素处理根面后 CAL 获得在数值上更高该结果提示, 翻瓣术下机械性清创治疗慢性牙周炎中, 联合 2% 盐酸米诺环素处理根面, 对减少 PD 和炎症控制更为有效, 而在牙周组织再生方面 [31] 尚未发现额外的效果 Zandim 等和 Mariotti [32] 分别通过动物模型和文献回顾研究发现, 使用化学性根面处理剂组与仅翻瓣清创的对照组比较,PD 减少, 软组织炎症明显控制, 但牙周组织再生量并无显著增加, 与本研究结果一致盐酸米诺环素凝胶属于四环素类缓释抗生素, 在翻瓣清创治疗慢性牙周炎中用于处理根面作为化学性根面处理剂, 可以去除玷污层, 暴露胶原蛋白, 开放牙本质小管, 促进上皮和结缔组织的再附 [33] 着 ; 此外, 由于具有抗菌作用, 局部使用可以在牙周袋内较长时间地缓慢释放, 抑制多种牙周致病 [34] 菌临床上应用这一药物处理根面治疗慢性牙周炎在控制炎症和减少 PD 方面具有较好的效果, 但是对于 CAL 的改善和牙周组织再生方面的作用效果和机制尚需进一步研究本研究尚存在一些局限性 1) 只检索了中英文文献, 可能存在以其他语种发表的文献未被纳入的可能 2) 纳入研究的样本量过小, 方法质量不高, 检验效能可能不够 3) 各纳入研究间的临床异质性不能完全消除, 牙周翻瓣术治疗的细节方面存在差异, 导致治疗效果可能出现一定的差别综上所述, 目前的证据显示, 翻瓣术治疗慢性牙周炎中使用 2% 盐酸米诺环素在控制炎症和 PD 方面有效, 对牙周组织再生方面的作用尚需进一步研究由于本研究存在的一些不足, 分析结果可能会受到

6 426 一定程度的影响, 因此有必要开展更多大样本多中心高质量的 RCT 以进一步验证本研究的结论, 以获得可靠的循证医学证据 [ 参考文献 ] [1] Polson AM, Frederick GT, Ladenheim S, et al. The production of a root surface smear layer by instrumentation and its removal by citric acid[j]. J Periodontol, 1984, 55(8): [2] Chandra RV, Jagetia GC, Bhat KM, et al. The attachment of V79 and human periodontal ligament fibroblasts on periodontally involved root surfaces following treatment with EDTA, citric acid, or tetracycline HCL: an SEM in vitro study [J]. J Contemp Dent Pract, 2006, 7(1): [3] Babay N. The effect of tetracycline hydrochloride on the attachment of gingival fibroblasts. A scanning electron microscopic study on the effect of ultrasonic scaling before root conditioning[j]. Odontostomatol Trop, 2002, 25(100): [4] Garg J, Maurya R, Gupta A, et al. An in vitro scanning electron microscope study to evaluate the efficacy of various root conditioning agents[j]. J Indian Sco Periodontol, 2015, 19(5): [5] Gurparkash SC, Kamalpreet C, Vipin C, et al. Effect of citric acid, tetracycline, and doxycycline on instrumented periodontally involved root surfaces: a SEM study[j]. J Indian Sco Periodontol, 2014, 18(1): [6] Chiappe VB, Gómez MV, Rodríguez C, et al. Subgingivally applied minocycline microgranules in subjects with chronic periodontitis: a randomized clinical and microbiological trial[j]. Acta Odontol Latinoam, 2015, 28(2): [7] Yao W, Xu P, Pang Z, et al. Local delivery of minocyclineloaded PEG-PLA nanoparticles for the enhanced treatment of periodontitis in dogs[j]. Int J Nanomedicine, 2014, 18(9): [8] Kanno T, Nakamura K, Ishiyama K, et al. Adjunctive antimicrobial chemotherapy based on hydrogen peroxide photolysis for non-surgical treatment of moderate to severe periodontitis: a randomized controlled trial[j]. Sci Rep, 2017, 7 (1): [9] Zandim DL, Leite FR, da Silva VC, et al. Wound healing of dehiscence defects following different root conditioning modalities: an experimental study in dogs[j]. Clin Oral Investig, 2013, 17(6): [10] Soeroso Y, Akase T, Sunarto H, et al. The risk reduction of recurrent periodontal pathogens of local application minocycline HCl 2% gel, used as an adjunct to scaling and root planing for chronic periodontitis treatment[j]. Ther Clin Risk Manag, 2017, 10(13): [11] Deng S, Wang Y, Sun W, et al. Scaling and root planning, and locally delivered minocycline reduces the load of Prevotella intermedia in an interdependent pattern, correlating with symptomatic improvements of chronic periodontitis: a short-term randomized clinical trial[j]. Ther Clin Risk Manag, 2015, 4(11): [12] Matesanz-Peréz P, GarcÍa-Gargallo M, Figuero E, et al. A systematic review on the effects of local antimicrobials as adjuncts to subgingival debridement, compared with subgingival debridement alone, in the treatment of chronic periodontitis[j]. J Clin Periodontol, 2013, 40(3): [13] Zhang HH, Yang X, Li CZ, et al. Effects of minocycline- HCl paste root conditioning on periodontal surgery: in vitro and in vivo studies[j]. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(3): [14] Jeong SN, Han SB, Lee SW, et al. Effects of tetracyclinecontaining gel and a mixture of tetracycline and citric acidcontaining gel on non-surgical periodontal therapy[j]. J Periodontol, 1994, 65(9): [15] Preeja C, Janam P, Nayar BR, et al. Fibrin clot adhesion to root surface treated with tetracycline hydrochloride and ethylenediaminetetraacetic acid: a scanning electron microscopic study[j]. Dent Res J (Isfahan), 2013, 10(3): [16] Killeen AC, Harn JA, Erickson LM, et al. Local minocycline effect on inflammation and clinical attachment during periodontal maintenance: randomized clinical trial[j]. J Periodontol, 2016, 7(10): [17] Sachdeva S, Agarwal V. Evaluation of commercially available biodegradable tetracycline fiber therapy in chronic periodontitis[j]. J Indian Soc Periodontol, 2011, 15(2): [18] 粟立平. 2 种方法治疗慢性牙周炎的疗效比较 [J]. 中外医疗, 2009, 28(14): Su LP. Comparison of efficacy of two treatments for chronic periodontitis[j]. Chin Foreign Med Treat, 2009, 28(14): [19] 李启艳, 杨睿, 庞雪晶, 等. 盐酸米诺环素辅助牙周翻瓣术治疗重度慢性牙周炎临床疗效观察 [J]. 中国药物评价, 2012, 29(4): Li QY, Yang R, Pang XJ, et al. Treatment of severe chronic periodontitis treated with minocycline hydrochloride and periodontal flap[j]. Chin Drug Evaluation, 2012, 29(4):

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ment group was more effective than that of the control group OR = % CI = Conclusion The clinical efficacy of Chinese medic 33 243 HAART Meta * 1 1 1 1 1 2 3 3 3 1. 530001 2. 538000 3. 530011 highly active anti-retroviral therapy HAART Pubmed HAART randomized controlled trials RCT Jadad RevMan5. 3 Meta 5 RCT 761 Meta HAART

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