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1118 特约综述 中国肿瘤临床 2015 年第 42 卷第 23 期 Chin J Clin Oncol 2015. Vol. 42. No. 23 www.cjco.cn 熊建萍, 教授, 主任医师, 博士研究生导师 现任南昌大学第一附属医院肿瘤科主任, 第一临床学院肿瘤学教研室主任 获江西省 555 工程赣鄱英才领军人才 江西省卫计委突出贡献中青年专家 江西省高校学科带头人称号 同时担任江西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员, 中国医师协会肿瘤分会委员, 中国抗癌协会姑息和康复专业委员会常务委员 肿瘤化疗专业委员会委员 全国临床肿瘤协作中心 (CSCO) 执行委员, 江西省抗癌协会副理事长, 江西省医学会肿瘤专业委员会副主任委员 主持国家自然科学基金项目 2 项, 省部级科研项目 6 项, 在国内外期刊发表学术论文 30 篇, 荣获省级科研进步奖 2 项 胃癌分子靶向治疗研究新进展 * 黎军和 熊建萍 摘要进展期胃癌及胃食管连接部 (gastroesophageal junction, GEJ) 腺癌的预后差 与最佳支持治疗相比, 化疗能够延长患者生存期, 改善生存质量, 但单纯化疗患者中位生存期 (median survival) 仅为 7~10 个月 近年随着对胃癌发病分子机制的深入了解, 多种靶向关键信号传导途径的分子靶向治疗药物进行了国际多中心临床研究, 改变了胃癌的治疗模式 ToGA 研究显示靶向 HER-2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2) 的单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗可使 HER-2 阳性的进展期胃癌患者 OS 达 13.8 个月 此外, 多项靶向胃癌血管生成 c-met PARP 免疫治疗的临床研究正在进行中, 本文对近年胃癌及 GEJ 腺癌分子靶向治疗的研究现状进行综述 关键词胃癌胃食管连接部腺癌靶点靶向治疗 doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2015.23.892 Junhe LI, Jianping XIONG Advances in molecular-targeted therapies for gastric cancer and gastroesophageal junction adenocarcinoma Correspondence to: Jianping XIONG; E-mail: jpxiong@medmail.com.cn Department of Medical Oncology, The First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81441083). Abstract The prognosis of advanced gastric cancer and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma is poor. Although chemotherapy prolongs patient survival and improves quality of life to a greater extent best supportive care compared to, the median oversurvival of patients with advanced gastric cancer is limited to approximately 7-10 months. With remarkable progress in the understanding of molecular mechanisms, molecular-targeted agents have been developed and evaluated in international randomized phaseⅢclinical trials. These agents may change the treatment mode of this disease. A ToGA study initially demonstrated that the trastuzumab, the monoclonal antibody of HER-2, as a molecular-targeted agent, in combination with chemotherapy, can prolong the overall survival of patients to 13.8 months. Several agents targeting angiogenesis, c-met, PARP, and immunotherapy are currently subjected to clinical trials. This review summarizes the current status of molecular-targeted therapies for gastric cancer and GEJ adenocarcinoma. Keywords: gastric cancer, gastroesophageal junction adenocarcinoma, targets, targeted therapy 胃癌的发病率居所有肿瘤的第四位, 死亡率居 第二位 胃癌的发病和好发部位具有显著的地理差 异, 东亚地区为胃癌高发地区, 以远端胃癌多见 ; 西 欧和北美则以近端胃癌和食管胃连接部腺癌更多 见 近年对胃癌分子生物学行为的深入研究发现, 以 HER-2 及 VEGFR2 为靶点的分子靶向治疗能延长 作者单位 : 南昌大学第一附属医院肿瘤科 ( 南昌市 330006) * 本文课题受国家自然科学基金项目 ( 编号 :81441083) 资助通信作者 : 熊建萍 jpxiong@medmail.com.cn

中国肿瘤临床 2015 年第 42 卷第 23 期 Chin J Clin Oncol 2015. Vol. 42. No. 23 www.cjco.cn 1119 晚期胃癌的总生存期, 尚有多个靶向其他靶点的靶向药物正在或即将进入临床试验, 本文对此进行综述 1 靶向表皮生长因子 (epidermal growth factor receptor,egfr) EGFR 位于细胞膜, 配体为表皮生长因子 (epider mal growth factor,egf) 转化生长因子 -α(transform ing growth factor-α,tgf-α),egfr 包含细胞内酪氨酸激酶区, 活化后可激活细胞内多条信号通路, 促进 DNA 合成及细胞增殖 EGFR 家族主要包括 HER-1 HER-2 HER-3 及 HER-4 四个成员, 其中 HER-1 及 HER-2 为胃癌主要的靶点 1.1 靶向 HER-2 人类表皮生长因子受体 -2(HER-2) 蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体, 大小为 185 kda, 由细胞外配体结合区 短的跨膜区和细胞内激酶区组成 HER-2 可被视为一种原癌基因, 参与细胞增殖 分化 运动和凋亡的调节 进一步分析 HER-2 的分子结构有助于优化当前靶向 HER-2 的策略,HER-2 胞外区由四个亚区域片段组成, 其中亚区域 Ⅱ 和 Ⅳ 主要与二聚体化有关, 而亚区域 Ⅰ 和 Ⅲ 分别为 pertuzumab 和 trastuzumab 的结合位点 胃癌细胞 HER-2 扩增的比例为 6%~23%,HER-2 基因扩增与部分临床病理学因素相关, 如 HER-2 阳性者通常年龄较大 发生部位为胃中上 1/3 男性 Lauren 分型为肠型及淋巴结转移数目较多 HER-2 基因扩增与乳腺癌患者预后较差 [1] 相关, 但 HER-2 扩增与胃癌的预后尚有争议 1.1.1 HER-2 单克隆抗体 ToGA 研究为第一项前瞻性 多中心评价 HER-2 单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗治疗 HER-2 阳性的胃癌及 GEJ 腺癌的 Ⅲ 期临床研究, 共入组 594 例 HER-2 表达阳性 ( 定义为 IHC 3+ 或 FISH+) 的局部进展期 / 复发 / 转移的胃癌及 GEJ 腺癌患者, 随机接受曲妥珠单抗联合化疗或单纯化疗, 大多数患者为胃癌 ( 研究组和对照组的比例分别为 80% 和 83%), 曲妥珠单抗联合化疗组 OS 明显延长 (13.8 个月 vs. 11 个月 ), 进一步分析发现患者 OS 获益仅限于 IHC 3+ 及 IHC2+ 及 FISH+ 者 (n=446,16 个月 vs. 11.8 个月 ), 而 IHC- 或 IHC+ 并 FISH+ 者无明显生存获益 (n=131,10 个月 vs. 8.7 个月 ) [2] ; 其中中国地区共入组 84 例患者, 曲妥珠单抗联合化疗组 OS 为 12.6 个月, 对照组为 9.7 个月, 总体疗效和安全性和 ToGA 研究全组人群结果相当 该研究确立了曲妥珠单抗联合化疗一线治疗 HER-2 阳性进展期 / 转移胃癌及 GEJ 腺癌的地位 基于 ToGA 研究的成功, 多项 曲妥珠单抗在胃癌中的临床研究正在进行,HELO ISE 研究将探讨曲妥珠单抗治疗进展期胃癌及 GEJ 腺癌的最佳剂量 ; 尚有多个探讨曲妥珠单抗联合化疗在 HER-2 阳性进展期胃癌和 GEJ 腺癌新辅助化疗 辅助化疗中价值的临床研究在进行中 这些研究结果将改变 HER-2 阳性胃癌和 GEJ 腺癌的治疗模式 TDM-1 为抗体 - 药物偶联物, 通过 HER-2 将药物介导至 HER-2 表达的肿瘤细胞, 一项 TDM-1 治疗进展 [3] 期胃癌的临床 Ⅱ/Ⅲ 期临床研究正在进行中 1.1.2 HER- 2 TKI 拉帕替尼为双重 HER- 2 和 EGFR 抑制剂, 已批准用于曲妥珠单抗耐药进展期乳腺癌的治疗, 体外实验显示能抑制胃癌细胞系 N87 增殖, 并与曲妥珠单抗无交叉耐药 有两项评价拉帕替尼联合化疗治疗进展期胃癌的 Ⅲ 期临床研究, 其中 TYTAN 为对比紫杉醇联合拉帕替尼与单药紫杉醇二线治疗胃癌的大型 Ⅲ 期临床研究, 但研究结果未达设定的研究终点, 虽然联合拉帕替尼组客 [4] 观缓解率更高, 但 OS 及 PFS 均未明显延长 ;LOGIC 研究为比较奥沙利铂 / 卡培他滨加或不加拉帕替尼一线治疗进展期胃癌的临床研究, 结果发现拉帕替尼联合化疗并未带来生存获益, 但亚组分析发现亚洲患者和年龄 <60 岁的年轻患者明显从拉帕替尼治 [5] 疗中获益 1.1.3 双重阻断 HER-2 其可能代表了胃癌 HER-2 靶向治疗的新方向, 可采取多种手段双重阻断 HER- 2 信号转导, 如联合靶向 HER-2 胞外区域不同片段的单克隆抗体 联合抗 HER-2 单克隆抗体 HER-2 信号转导通路的 TKIs 拉帕替尼在体外实验和移植瘤模型中均可与曲妥珠单抗起协同作用, 其机制可能与以下因素有关 : 两者联合能够更强烈地抑制 pakt 和 ERK 活性 ; 拉帕替尼能够增强曲妥珠单抗的 ADCC 作用 ; 拉帕替尼能够增强胃癌细胞 HER-2 的表达 帕妥珠单抗另一种靶向 HER-2 细胞外区域的人源化单克隆抗体, 主要与 HER-2 胞外亚区域 Ⅰ 结合 帕妥珠单抗与曲妥珠单抗具有协同作用, 体内试验显示两者联合能够更强烈地抑制 HER-2 信号转导, 目前评价一线曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及顺铂 / 5-FU 的 JACOB Ⅲ 期临床研究正在进行中 1.2 靶向 HER-1(EGFR) EGFR 常高表达于胃肠道肿瘤, 并与肿瘤更具侵袭性及预后相关, 提示 EGFR 可能是胃癌的有效治疗靶点 1.2.1 EGFR 单克隆抗体一项 Ⅱ 期临床研究探讨西妥昔单抗联合伊立替康 亚叶酸钙和 5-FU 治疗 38

1120 中国肿瘤临床 2015 年第 42 卷第 23 期 Chin J Clin Oncol 2015. Vol. 42. No. 23 www.cjco.cn 例初治进展期胃癌及 GEJ 腺癌患者, 结果发现客观缓解率达 44%, 中位至疾病进展时间 (time to progres sion,ttp) 达 8 个月, 与在大肠癌中的研究结果相似, [6] EGFR 表达水平与疗效并不相关 但随后的两项 Ⅲ 期临床研究均未证明抗 EGFR 单克隆抗体可使患者获益 EXPAND 研究为对比单纯化疗 ( 顺铂 卡培他滨 ) 及化疗联合西妥昔单抗的 Ⅰ 期临床研究, 结果显示化疗组 化疗联合西妥昔单抗组的中位 PFS 分别为 5.6 个月和 4.4 个月 (P=0.315); 中位 OS 分别为 10.7 个月和 9.4 个月 (P=0.954 7) [7] panitumumab 为全人源化 EGFR 单克隆抗体,REAL-3 的 Ⅰ 期临床研究比较了单纯 EOX 方案 ( 表阿霉素 奥沙利铂及卡培他滨 ) 及联合 panitumumab 一线治疗 553 例进展期胃癌 GEJ 及食管腺癌的疗效, 结果发现联合组中位 PFS 及 OS 均劣于化疗组 ( 中位 PFS,6 个月 vs. 7.4 个月,P=0.068; 中位 OS,8.8 个月 vs. 11.3 个月,P=0.013) [8] 因此, EGFR 单克隆抗体在胃癌靶向治疗中的前景黯淡 1.2.2 EGFR TKIs 一项临床研究显示厄洛替尼在胃癌中未见获得客观缓解, 但 GEJ 腺癌患者客观缓解率达 9% [9] ; 在另一项临床研究中,70 例既往接受化疗的进展期患者接受吉非替尼治疗, 并未带来临床获 [10] 益, 此外, 吉非替尼联合顺铂 5-FU 及放射治疗作为新辅助治疗亦未增加病理学完全缓解率, 但在 GEJ 腺癌患者中观察到 3 年 OS 优于以往对照 (42% vs. 28%) [11] EGFR TKI 的治疗疗效差异原因尚不清楚, 可能与远端胃癌和 EGJ 腺癌的发病机制不同有关, 如 GEJ 腺癌的发病主要与 Barrett 食管有关, 而远端胃癌的发病主要与 HP 感染有关 2 抗血管生成 2.1 VEGF 单克隆抗体数项 Ⅱ 期临床研究证实了贝伐珠单抗联合化疗 [12-13] 一线治疗胃癌及 GEJ 腺癌的疗效, 在此基础上, 开展了 AVAGAST Ⅲ 期临床研究 AVAGAST 评价了贝伐珠单抗或安慰剂联合卡培他滨 / 顺铂一线治疗进展期胃癌和 GEJ 腺癌的疗效, 共入组 774 例初治进展期或转移性胃癌及 GEJ 腺癌患者,49% 患者来自亚太地区, 其余患者来自欧洲 ( 主要为东欧 ) 和美洲 ( 主要为拉丁美洲 ), 贝伐珠单抗联合化疗组患者中位 OS 为 12.1 个月, 虽高于安慰剂联合化疗组的 10.1 个月, 但差异无统计学意义 (P=0.100 2); 但中位 PFS(6.7 个月 vs. 5.3 个月,P=0.003 7) 和 ORR 率 (46% vs. 37.4%, P=0.003 7) 在贝伐珠单抗联合化疗组患者明显更高 ; 亚组分析显示疗效具有地域性区别, 北美和拉丁美洲患者中位 OS 更佳 (HR=0.63), 而亚洲患者似乎并 无获益 (HR=0.97) [14] ; 生物标记物分析显示血浆高 VEGFA 水平及肿瘤组织低 neuropilin-1 表达与 Beva [15] cizumab 疗效有关 目前一项评价 Bevacizumab 在胃癌围手术期治疗价值的 Ⅱ/Ⅲ 期 (MRC-ST03/MAG IC B) 研究正在进行中 2.2 VEGFR 单克隆抗体 ramucirumab 为靶向 VEGFR2 单克隆抗体,RE GARD Ⅲ 期临床研究为第一项证实 ramucirumab 治疗胃癌带来生存获益的临床研究,355 例一线化疗后进展的胃癌 /GEJ 腺癌患者按 2 1 比例随机接受 ramuci rumab 或安慰剂治疗,ramucirumab 组患者中位 OS 为 5.2 个月, 明显长于安慰剂组的 3.8 个月 (HR=0.776, P=0.047),ramucirumab 组中位 PFS 为 2.1 个月, 亦长于安慰剂组的 1.3 个月 (HR=0.48,P=0.001); 患者对 ramu cirumab 耐受性良好, 两组患者不良反应相似, 仅 ramucirumab 组高血压发生率更高 (16% vs. 8%) [16] 随后的 RAINBOWⅢ 期临床研究评价了 ramucirumab 联合紫杉醇二线治疗转移性胃癌及 GEJ 腺癌的价值, 共纳入 665 例一线经铂类及 5-FU 治疗失败后胃癌患者, 患者分别接受紫杉醇联合 ramucirumab 治疗及紫杉醇单药化疗, 研究结果显示紫杉醇联合 ramucirum ab 组患者中位 OS 明显优于紫杉醇组 (9.6 个月 vs. 7.4 个月,P=0.017), 中位 PFS 也以联合组明显为优 (4.4 个月 vs. 2.9 个月,P<0.000 1), 此外客观缓解率也更高 (28% vs. 16%,P=0.000 1), 联合组发生率更高的 Ⅲ 及 Ⅳ 度不良反应为高血压和中性粒细胞减 [17] 少 基于这两项临床研究,FDA 批准 ramucirumab 单药或与紫杉醇联合治疗一线含铂 /5-FU 治疗失败后的进展期胃癌及 EGJ 腺癌 2.3 VEGFR TKIs 2.3.1 阿帕替尼 (YN968D1) 为恒瑞医药公司开发的小分子 TKI, 可抑制 VEGFR2 RET c-kit c-src 酪氨酸激酶, 我国一项 Ⅱ 期临床研究探讨了阿帕替尼三线及三线以后治疗进展期胃癌疗效, 共入组 141 例患者, 患者分别接受了安慰剂 阿帕替尼 850 mg, 1 次 / 天及阿帕替尼 425 mg,2 次 / 天治疗, 结果显示三组患者中位 PFS 分别为 1.4 3.4 及 3.4 个月, 中位 OS 分别为 2.5 4.8 及 4.3 个月, 主要的不良反应为高血压 [18] 及手足综合征 随后复旦大学肿瘤医院牵头进行了多中心 Ⅰ 期临床研究, 二线或二线以上治疗进展的 ECOG 评分为 0 或 1 分的晚期胃癌患者分别接受安慰剂及阿帕替尼 825 mg,1 次 / 天治疗, 共入组 273 例, 其中阿帕替尼组 176 例, 安慰剂组 91 例, 研究结果发现阿帕替尼组中位 OS 明显延长 (6.5 个月 vs. 4.7 个

中国肿瘤临床 2015 年第 42 卷第 23 期 Chin J Clin Oncol 2015. Vol. 42. No. 23 www.cjco.cn 1121 月,P=0.014 9) 对于符合方案的患者(PPS 人群 ), 患者的 OS 从 5.0 个月延长至 7.6 个月 (P=0.002 7) OS 亚组分析表明, 几乎所有亚组人群都能从阿帕替尼治疗中获益 阿帕替尼组的中位无进展生存期 (PFS) 也明显延长 (2.6 个月 vs. 1.8 个月,P<0.000 1) [19] ; 主要的 Ⅲ~Ⅳ 度不良反应为高血压 手足综合征 蛋白尿 乏力等 2.3.2 舒尼替尼舒尼替尼为多靶点 TKI, 可靶向 VEGFR PDGFR c-kit RET 及 FLT3, 数项研究评价了舒尼替尼单药的疗效, 如一项 Ⅱ 期临床研究探讨了舒尼替尼单药二线治疗 78 例进展期胃癌及 GEJ 腺癌, 结果发现 2 例患者达 PR,25 例患者为 SD, 中位 [20] PFS 和 OS 分别为 2.3 个月和 6.8 个月 此外尚有舒尼替尼和化疗联合的报道, 在一项评价多西他赛单药或联合舒尼替尼二线治疗进展期胃癌的 Ⅱ 期临床研究中, 共入组 107 例患者, 虽然两组患者 PFS 无显著差别, 但舒尼替尼组缓解率达 41.4%, 明显高于多西他赛单药组的 14.3% [21] 2.3.3 索拉非尼索拉非尼为 Raf 酪氨酸激酶强力抑制剂, 还能抑制 VEGFR2 VEGFR3 和 PDGFR-β 受体酪氨酸激酶 索拉非尼能抑制胃癌移植瘤的生长和血管生成, 一项临床研究联合索拉非尼及顺铂 多西他赛二线治疗 44 例进展期胃癌, 中位 PFS 达 5.8 个 [22] 月, 中位 OS 达 13.6 个月, 但其他多项临床研究并未获得类似结果 2.3.4 pazopanib pazopanib 可通过多种途径抑制血管生成, 如 VEGFR PDGFR c-kit 已被批准用于转移性肾细胞癌和软组织肉瘤的治疗 有两项 pazopanib 治疗胃癌的临床研究, 其中一项为 PaFLOⅡ 期临床研究, 比较奥沙利铂 亚叶酸钙 5-FU±pazopanib 一线治疗进展期胃癌, 共入组 87 例患者,pazopanib 组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 5.1 个月和 3.9 个月, 中位 OS [23] 分别为 10.1 个月和 7.9 个月 另一项 Ⅱ 期临床研究探讨奥沙利铂 卡培他滨联合 pazopanib 一线治疗进展期胃癌的价值, 共入组 66 例患者,1 例患者达完全缓解,37 例患者达部分缓解, 中位 PFS 和中位 OS 分别为 6.5 个月和 10.5 个月 3 靶向 c-met c-met 为一种原癌基因, 其编码产物肝细胞生长因子受体 (HGFR) 为一种酪氨酸激酶跨膜蛋白,c-Met 可通过多种分子信号途径促进肿瘤增殖 血管生成及转移 多种肿瘤包括胃癌及 GEJ 均过度表达 c-met 或存在 c-met 活化突变, 并与预后差有关 一项 Ⅱ 期临床研究探讨了小分子抑制剂 GSK1363089( 靶向 c-met 及 VEGFR2) 单药治疗转移性胃癌的疗效, 结果显示虽然耐受性良好, 但仅具轻微的抗肿瘤作用 一项 Ⅱ 期临床研究显示 HGF(c-Met 配体 ) 单克隆抗体 rilotumumab 对免疫组织化学 c-met 阳性的亚组患者疗效更佳, 因此启动了 RILOMET-1Ⅲ 期临床研究, 该研究比较 ECX 方案联合 rilotumumab 或安慰剂一线治疗 c-met 阳性进展期胃癌及 GEJ 腺癌的疗效, 共入组 609 例患者,rilotumumab 组及安慰剂组的 ORR 分别为 30% 和 39.2%(P=0.027), 中位 PFS 均为 5.7 个月, rilotumumab 组的中位 OS 低于安慰剂组 (9.6 个月 vs. [23] 11.5 个月,P=0.016), 因此这个研究提前终止 另一项探讨人源化抗 c-met 单克隆抗体 onartuzumab 联合 FOLFOX6 一线治疗 c-met 阳性 HER-2 阴性的胃癌及 GEJ 腺癌的 METGastric Ⅲ 期临床研究也在 2015 年 ASCO 会议上报告了研究结果, 共入组 562 例患者,onartuzumab 组 ORR 中位 PFS 及中位 OS 均无 [24] 获益 4 PI3K 信号通路抑制剂 PI3K 酶与细胞膜肌醇脂类磷酸化有关,PI3K/ Akt/mTOR 信号通路调节异常可导致 PTEN 功能异常, 约 11% 胃癌患者 PTEN 蛋白异常表达, 并与肿瘤分化较差 分期更晚和化疗抵抗有关, 依维莫司为口服 mtor 抑制剂, 一项 Ⅱ 期临床研究评价了依维莫司治疗 53 例复治的进展期胃癌患者, 患者耐受性良好, 疾病控制率为 56%, 中位 PFS 为 2.7 个月, 中位随访 9.6 个月, 患者中位 OS 为 10.1 个月 在此基础上, GRANITE-1 研究探讨了依维莫司对比安慰剂二线或三线治疗进展期胃癌的疗效, 共入组 666 例患者, 虽然依维莫司组中位 PFS 明显延长 (1.7 个月 vs. 1.4 个月,P<0.000 1), 但依维莫司组中位 OS 为 5.39 个月, 安慰剂组 OS 为 4.34 个月, 依维莫司并未带来生存获益 (P=0.124 4) [25] 5 PARP 抑制剂 PARP 的主要功能为修复 DNA 单链断裂, 从而避免下次复制中形成双链断裂, 导致细胞死亡 PARP 抑制剂可抑制单链断裂修复, 从而最终促进肿瘤细胞死亡 PARP 抑制剂最初用于卵巢癌和 BRCA1 和 BRCA2 突变的乳腺癌患者 一项 Ⅱ 期临床研究评价了 PARP 抑制剂奥拉帕尼二线治疗转移性胃癌的疗效, 患者接受紫杉醇单药或联合奥拉帕尼的治疗, 虽然两组 PFS 相当, 但奥拉帕尼组 OS 明显更长 (13.1 个月 vs. 8.3 个月,P=0.01) 由于临床前资料显示低表达 ATM 蛋白胃癌细胞对奥拉帕尼敏感性更高, 该研究进行了亚组分析, 发现 ATM 低表达患者具有更长

1122 中国肿瘤临床 2015 年第 42 卷第 23 期 Chin J Clin Oncol 2015. Vol. 42. No. 23 www.cjco.cn 的 OS [26] 基于这些研究, 一项 Ⅲ 期临床研究正在进行中, 结果将有助于明确奥拉帕尼联合紫杉醇二线治疗进展期胃癌的价值 6 免疫治疗利用免疫检测点的抑制性信号通路抑制 T 细胞活性为肿瘤细胞逃避宿主免疫识别 杀伤的重要机制 因此, 通过免疫调节性抗体靶向免疫细胞表面的功能抗原, 阻断免疫抑制性信号, 增强免疫细胞活性代表了肿瘤治疗的一个新的方向 ipilimumab 可靶向 T 细胞表面细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 -4(CT LA-4), 增加活化 T 细胞数目, 在黑色素瘤中取得了成功, 部分临床研究探讨了其在胃癌中的价值 一项 Ⅱ 期临床研究探讨了 CTLA-4 抗体 tremelimumab 二线治疗 18 例进展期胃癌及 GEJ 腺癌患者, 客观缓 [27] 解率很低, 但有 1 例患者获得持久的部分缓解 ; 近来还启动了评价 ipilimumab 在进展期胃癌及 GEJ 腺癌接受含铂方案化疗后维持治疗的价值的 Ⅱ 期临床研究 PD-1/PD-L1 PD-L2 通路为近来得到极大关注的肿瘤免疫检测点,PD-1 可与 PD-L1 和 PD-L2 结合, 抑制肿瘤微环境中肿瘤特异性 T 细胞功能, 抑制免疫监视功能, 促进肿瘤细胞生长 PD-1 和 PD-L1 表达与胃癌疾病分期和预后较差有关 有研究评价 PD-1 单克隆抗体 pembrolizumab 治疗进展期胃癌的疗效和安全性, 结果显示客观缓解率为 33%, 中位缓解持续时间为 24 周,PD-1 表达与客观缓解率相关,6 个月 PFS 率为 24%,6 个月 OS 率为 69% [28] 目前在进展期胃癌中有多个靶向 PD-1/PD-L1 临床研究正在进行中, 结果值得期待 7 总结与展望虽然 ToGA 研究使 HER-2 靶向治疗在胃癌中取得了很大的成功, 但胃癌的分子靶向治疗刚刚起步, 很多领域尚待探讨, 如曲妥珠单抗在可手术胃癌患者辅助治疗 围手术期化疗 进展期胃癌维持治疗中的价值 如何优化化疗和靶向药物组合等 ; 最近癌症基因图谱研究 (The Cancer Genome Atlas,TCGA) 提出了新的胃癌分子学分型, 对胃癌和 GEJ 腺癌异质性的分子机制有了更进一步的深入理解, 并为识别胃癌发生 发展的驱动基因, 指导个体化治疗, 开发新 [29] 的分子靶向治疗药物提供了方向 参考文献 [1] Boku N. HER-2-positive gastric cancer[j]. Gastric Cancer, 2014, 17(1):1-12. [2] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER-2-positive advanced gastric or gastro-oesoph ageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[j]. Lancet, 2010, 376(9742):687-697. [3] Kothari N, Almhanna K. Current status of novel agents in ad vanced gastroesophageal adenocarcinoma[j]. J Gastrointest Oncol, 2015, 6(1):60-74. [4] Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER-2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN- a ran domized, phase Ⅲ study[j]. J Clin Oncol, 2014, 32(19):2039-2049. [5] Shimoyama S. Unraveling trastuzumab and lapatinib inefficiency in gastric cancer: Future steps (Review)[J]. Mol Clin Oncol, 2014, 2(2):175-181. [6] Lordick F, Luber B, Lorenzen S, et al. Cetuximab plus oxaliplatin/ leucovorin/5-fluorouracil in first-line metastatic gastric cancer: a phase Ⅱ study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkolo gie (AIO) [J]. Br J Cancer, 2010, 102(3):500-505. [7] Lordick F, Kang YK, Chung HC, et al. Capecitabine and cisplatin with or without cetuximab for patients with previously untreated advanced gastric cancer (EXPAND): a randomised, open- label phase 3 trial[j]. Lancet Oncol, 2013, 14(6):490-499. [8] Waddell T, Chau I, Cunningham D, et al. Epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine with or without panitumumab for patients with previ ously untreated advanced oesophagogastric cancer (REAL3): a randomised, open-label phase 3 trial[j]. Lancet Oncol, 2013, 14(6): 481-489. [9] Dragovich T, McCoy S, Fenoglio-Preiser CM, et al. PhaseⅡtrial of erlotinib in gastroesophageal junction and gastric adenocarcino mas: SWOG 0127[J]. J Clin Oncol, 2006, 24(30):4922-4927. [10] Rojo F, Tabernero J, Albanell J, et al. Pharmacodynamic studies of gefitinib in tumor biopsy specimens from patients with advanced gastric carcinoma[j]. J Clin Oncol, 2006, 24(26):4309-4316. [11] Rodriguez CP, Adelstein DJ, Rice TW, et al. A phaseⅡstudy of perioperative concurrent chemotherapy, gefitinib, and hyperfrac tionated radiation followed by maintenance gefitinib in locore gionally advanced esophagus and gastroesophageal junction can cer[j]. J Thorac Oncol, 2010, 5(2):229-235. [12] Uronis HE, Bendell JC, Altomare I, et al. A phase Ⅱ study of capecitabine, oxaliplatin,and bevacizumab in the treatment of met astatic esophagogastric adenocarcinomas[j]. Oncologist, 2013, 18(3): 271-272. [13] Shah MA, Jhawer M, Ilson DH, et al. PhaseⅡstudy of modified docetaxel, cisplatin, and fluorouracil with bevacizumab in pa tients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma[j]. J Clin Oncol, 2011, 29(7):868-874. [14] Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Bevacizumab in combi nation with chemotherapy as first-line therapy in advanced gas tric cancer: a randomized, double- blind, placebo- controlled phase Ⅲ study[j]. J Clin Oncol, 2011, 29(30):3968-3976. [15] Van Cutsem E, de Haas S, Kang YK, et al. Bevacizumab in com bination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gas tric cancer: a biomarker evaluation from the AVAGAST random ized phase Ⅲ trial[j]. J Clin Oncol, 2012, 30(17):2119-2127. [16] Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro- oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised,

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