828 新乡医学院学报 htp:// 年第 35 卷 EGF) 和转化生长因子 α(transforminggrowthfactor α,tgf α) 与肿瘤细胞上 EGFR 的结合, 诱导 EGFR 的内化, 进而消除 EGFR 介导的细胞效应 REAL3

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1 第 35 卷第 9 期 2018 年 9 月 新乡医学院学报 JournalofXinxiangMedicalUniversity Vol.35 No.9 Sep 氉 欁欁 氉 本文引用 : 卡吾力 居买, 居来提 艾尼瓦尔, 张海平, 等. 食管癌精准治疗靶点筛查研究现状与展望 [J]. 新乡医学院学 报,2018,35(9): ,839.DOI: /xxyxyxb 食管癌精准治疗靶点筛查研究现状与展望 氉 欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁 氉 综述 卡吾力 居买, 居来提 艾尼瓦尔, 张海平, 张力为, 伊力亚尔 夏合丁 ( 新疆医科大学第一附属医院胸外科, 新疆维吾尔自治区食管癌研究所, 新疆乌鲁木齐 ) 摘要 : 食管癌是世界上最为常见的消化系统恶性肿瘤之一, 中国食管癌的发病率和病死率居世界第 1 位, 约占全球食管癌的 50% 以上 食管癌恶性程度较高, 且早期症状不典型, 导致早期诊断困难, 临床就诊患者多为中晚期, 预后极差 随着食管外科手术技术的提高和放射治疗 化学治疗技术的不断创新, 食管癌可切除率以及患者生存率有了一定提高, 但顺铂 氟尿嘧啶等化学治疗药物毒副作用较大, 很多患者无法耐受, 且对化学治疗药物有耐药趋势, 食管癌的 5a 生存率仍不尽如人意 因此, 不断有研究尝试食管癌生物靶向治疗及免疫治疗手段, 探索相关分子作用的靶点, 作为食管癌新的治疗方式靶标 本研究针对食管癌中已经开始研究的相关靶点 对应的靶向药物及其疗效 食管癌精准治疗靶点筛查趋势进行综述 关键词 : 食管癌 ; 精准医疗 ; 靶点筛查中图分类号 :R735.1 文献标志码 :A 文章编号 : (2018) 食管癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一, 其发病率和病死率在全球恶性肿瘤中分别居第 8 位和第 6 位 [1] 食管癌的发病在世界范围内呈现出显著的地域性和一定的民族差异, 在欧美国家以腺癌居多, 在亚洲国家以鳞状细胞癌为主 [2 3] 我国是世界上食管癌高发国家之一, 每年平均病死约 15 万人 据我国国家癌症中心公布的最新中国肿瘤现状和趋势 [4] 中有关数据显示, 食管癌男性和女性发病率在全部恶性肿瘤中分别位于第 4 8 位, 而男性和女性病死率分别排到了第 4 3 位 由于预防难 发现晚等因素, 食管癌的有效防控仍然是研究的难点及弱点, 可切除的食管癌患者 5a 生存率仍未超过 30% [5] 因此, 根据食管癌患者在基因型 表型 环境和生活方式等各方面的异质性, 制定个性化精准的预防和诊治方案, 在食管癌的三级预防中显得尤为重要 而基于高通量基因测序等尖端技术的基因组学 转录组学 蛋白质组学以及代谢组学等研究则占据精准医疗概念中的核心地位, 在疾病的精准诊治中起重要作用 现将食管癌的精准治疗靶点筛查研究现状及展望作一综述 1 针对表皮生长因子受体 (epidermal growthfactorreceptor,egfr) 的靶点筛查 EGFR 是原癌基因 c erbb1 的表达产物, 分布于 DOI: /xxyxyxb 收稿日期 : 基金项目 : 国家重点研发计划资助项目 ( 编号 :2017YFC ) 作者简介 : 卡吾力 居买 (1989-), 男, 新疆克州人, 博士研究生在读, 研究方向 : 食管癌的基础与临床研究 通信作者 : 伊力亚尔 夏合丁 (1958-), 男, 新疆乌鲁木齐人, 博士, 主任医师, 博士研究生导师, 研究方向 : 食管癌的基础与临床研究 ;E mail:ilyars@163.com 细胞表面,EGFR 信号通路对细胞的生长 增殖和分化等生理过程发挥重要的作用 有研究认为,EGFR 等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常可能与肿瘤的发生 发展及预后相关 [6] 在食管鳞状细胞癌和食管腺癌里,EGFR 基因突变频率为 5% ~10%,EGFR 扩增的频率为 20% ~30%,EGFR 过表达的频率为 30% ~80% [7] EGFR 在食管癌中普遍高表达, 因此,EGFR 靶点被认为是较理想的靶标 针对 EGFR 的靶向药物有抗 EGFR 单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂 2 类 1.1 抗 EGFR 单克隆抗体 西妥昔单抗西妥苷单抗是人 鼠嵌合型单克隆抗体, 作用于 EGFR 胞外区, 竞争性抑制配体与 EGFR 的结合, 阻断与受体相关的酶的磷酸化, 使受体失去活性, 阻断 EGFR 介导的细胞信号转导通路, 从而抑制肿瘤细胞的生长, 诱导肿瘤细胞凋亡 [8] [9] 非随机临床试验结果显示, 西妥昔单抗联合 FOL FOX4( 奥沙利铂 + 亚叶酸钙 + 氟尿嘧啶 ) 化学治疗方案治疗转移性胃食管结合部癌总体有效率为 40% ~69%, 总生存时间为 9.5~17.0 个月 一项 Ⅱ 期临床试验结果显示, 西妥昔单抗联合标准化学治疗可以改善胃食管结合部癌和食管鳞状细胞癌的应答率, 但是西妥昔单抗单独治疗疗效不明显 [10] 而一项 Ⅲ 期临床试验则否定了西妥昔单抗 帕尼单抗联合化学治疗在胃食管交界癌的疗效 [11] 帕尼单抗帕尼单抗是第 1 个完全人源化单克隆抗体, 与 EGFR 具有高亲和性, 其作用机制也是通过阻断表皮生长因子 (epidermalgrowthfactor,

2 828 新乡医学院学报 htp:// 年第 35 卷 EGF) 和转化生长因子 α(transforminggrowthfactor α,tgf α) 与肿瘤细胞上 EGFR 的结合, 诱导 EGFR 的内化, 进而消除 EGFR 介导的细胞效应 REAL3 是目前唯一一项关于帕尼单抗应用于食管癌的多中心 Ⅲ 期临床随机试验, 该试验评价了 EOX( 表柔比星 + 奥沙利铂 + 卡培他滨 ) 化学治疗方案联合或不联合帕尼单抗治疗食管癌的临床效果, 对照组共入组 275 例患者, 中位生存时间为 11 3 个月 (95% 可信区间为 9.6~13.0 个月 ), 试验组共入组 278 例患者, 中位生存时间为 8.8 个月 (95% 可信区间为 7.7~9.8 个月 ), 该结果表明, 帕尼单抗的联合使用未增加转移性食管癌患者的生存时间 [12] 目前关于帕尼单抗的报道依然十分有限, 未来期待其与其他治疗方案联合的相关报道 尼妥珠单抗尼妥珠单抗为重组人源化抗 EGFR 单克隆抗体, 与 EGFR 有高亲和力, 有抗细胞增殖和抗血管生成作用, 并且能够促进细胞凋亡, 阻滞细胞周期停留在 G 1 /S 期, 且能在肿瘤部位达到较高浓度, 从而产生抑制肿瘤的效应 尼妥珠单抗联合标准化学治疗方案在食管鳞状细胞癌, 尤其是转移性食管鳞状细胞癌有较好的治疗应答, 且耐受性较好 [13] 一项 Ⅱ 期临床试验结果显示, 尼妥珠单抗联合放射治疗对食管癌患者有很好的耐受性和抗肿瘤活性, 联合治疗组生存期亦优于单纯放射治疗组 [14] 另有一项 Ⅱ 期临床试验结果显示, 尼妥珠单抗联合放射治疗和化学治疗在局部进展期食管癌患者中安全可行, 在不降低患者生活质量的同时, 可提高内镜下缓解率及病理完全缓解率 [15] 目前, 尚未有研究报道尼妥珠单抗单药治疗对食管癌患者有效, 但作为食管癌综合治疗方案中的一部分, 其进一步研究结果非常值得我们期待 1.2 小分子酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosinekinasein hibitor,tki) 吉非替尼吉非替尼主要通过竞争表皮生长因子受体 酪氨酸激酶 (epidermalgrowthfactorre ceptor tyrosinekinase,egfr TK) 催化区域上 Mg ATP 结合位点, 阻断其信号传递 ; 抑制有丝分裂原活化蛋白激酶活化, 促进细胞凋 ; 抑制肿瘤血管生成等抑制肿瘤细胞的生长 吉非替尼应用于食管癌的研究进展较为缓慢, 一项 Ⅱ 期临床研究结果显示, 单用吉非替尼二线治疗转移性食管癌, 可使 2.8% 的患者获得疾病部分缓解,27.8% 的患者获得疾病稳定控制, 患者中位生存时间为 6 个月, 这项研究结果提示, 吉非替尼单药治疗转移性食管癌具有一定的作用, 但作用不是十分显著, 但吉非替尼在女性或具有 EGFR 高表达的食管癌患者上作用明显好于其他患 者 [16] 另一项 Ⅱ 期临床随机对照研究报道, 吉非替尼联合同步放射治疗和化学治疗治疗进展期食管癌可改善总生存期 [17] 吉非替尼单药治疗疗效不明显, 而结合放射治疗和化学治疗后或者应用于 EG FR 过表达的食管癌患者时才显效, 说明吉非替尼应用于食管癌治疗需要对患者进行基因筛查后方可进行治疗, 或与放射治疗和化学治疗联合应用, 以免延误对吉非替尼不敏感的食管癌患者的有效治疗 [18] 厄洛替尼厄洛替尼是一种小分子化合物, 通过抑制酪氨酸激酶活性的方式来抑制 EGFR 的信号传导途径, 从而抑制肿瘤生长 早期有临床研究显示, 厄洛替尼治疗复发转移性食管癌的总体有效率为 9%, 中位疾病进展时间为 2 个月, 初步显示厄洛替尼在食管癌上具有一定的疗效 [19] 最近有学者联合厄洛替尼和 FOLFOX6( 奥沙利铂 + 亚叶酸钙 + 氟尿嘧啶 ) 化学治疗方案治疗食管癌, 临床有效率高达 50%, 平均生存时间为 11 个月, 且大部分患者能够耐受这一方案, 毒副作用在临床可控范围之内 [20] 另有 Ⅱ 期临床研究结果显示, 同步放射治疗和化学治疗联合厄洛替尼治疗局部进展期食管癌有效, 患者在缓解率及生存期方面有一定的获益 [21] 但不管是厄洛替尼单药或者与放射治疗和化学治疗联合应用治疗食管癌, 目前均未见 Ⅲ 期临床试验结果报道 2 针对血管内皮细胞生长因子 (vascular endothelialgrowthfactor,vegf) 及 VEGF 受体 (vascularendothelialgrowthfactorre ceptor,vegfr) 的靶点筛查 VEGF 是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子, 具有增加血管通透性, 促进细胞外基质变性 血管内皮细胞迁移 增殖和血管形成等作用 VEGFR 在食管腺癌的表达率为 53.8%, 而在食管鳞状细胞癌中的表达率为 24% ~72%, 被认为是食管癌比较理想的治疗靶点之一 [22 23] 以 VEGF/ VEGFR 为靶标的抗肿瘤治疗具有以下优势 :(1) 正常生理状态下, 血管生成只在创伤愈合和月经周期等生理活动中发挥重要作用, 所以使用抗血管生成药物治疗肿瘤对人体毒副作用小 ;(2) 肿瘤细胞的生长及迁移均以大量新生血管形成为前提, 因此, 以 VEGF/VEGFR 为靶点可以达到广谱的抗肿瘤目的 ; (3) 与肿瘤细胞不同, 血管内皮细胞具有遗传稳定性, 不易产生耐药性, 所以被认为是理想的治疗靶点 ;(4) 以 VEGF/VEGFR 为靶点的药物经血管给药, 可直接接触血管内皮细胞, 抗肿瘤作用较为直接

3 第 9 期 卡吾力 居买, 等 : 食管癌精准治疗靶点筛查研究现状与展望 抗 VEGF/VEGFR 单克隆抗体 贝伐珠单抗贝伐珠单抗是重组人源化单克隆 IgG1 抗体, 能与人 VEGF 结合并阻断其生物活性, 抑制内皮细胞增殖和血管形成 [24] 以 VEGF 为靶点的经典靶向药物贝伐单抗联合化学治疗可以改善胃食管结合部癌的应答率, 一项 Ⅱ 期临床试验结果显示, 贝伐单抗联合多西紫杉醇和奥沙利铂治疗食管癌, 无疾病进展时间为 6.6 个月 (95% 可信区间为 4.4~10.5 个月 ), 总生存时间为 11.0 个月 (95% 可信区间为 8.2~15.3 个月 ) [25] 贝伐单抗联合顺铂和伊立替康治疗转移性食管癌, 患者的总生存时间可达 12.3 月, 且所有患者耐受性好, 未出现严重的威胁生命的毒副作用 [26] 一项 Ⅲ 期临床试验结果显示, 贝伐珠单抗联合化学治疗治疗进展期胃食管结合部癌应答率及生存期虽然较化学治疗加安慰剂组较好, 但研究结局点并没有明显的统计学差异 [27] 但有研究结果显示, 美洲胃食管结合部癌人群使用贝伐珠单抗治疗可获益, 亚洲胃食管结合部癌人群获益则并不明显, 这可能与两地区使用二线化学治疗药物情况的差异有关, 美洲与亚洲胃食管结合部癌患者接受二线化学治疗相关文献报道率分别为 21% 和 66% [28] 雷莫芦单抗雷莫芦单抗是一个靶向 VEG FR2 的人源化单克隆抗体, 可特异性地与 VEGF 受体 2 结合并阻断 VEGFR 配体 VEGF A VEGF C 和 VEGF D 与受体的结合, 从而抑制配体诱导增殖和人内皮细胞的迁移, 达到抗肿瘤的目的 一项 Ⅲ 期临床试验结果显示, 与安慰剂相比, 每 2 周使用雷莫芦单抗能够明显延长胃食管癌患者疾病进展时间及总生存时间 [29] [30] 故结合其他 Ⅲ 期临床试验结果, 美国食品药品监督管理局 (foodanddrugadmin istration,fda) 于 2014 年批准其用于二线治疗进展期胃癌或胃食管结合部癌 [31] 2.2 小分子 TKI 舒尼替尼舒尼替尼为口服的高选择性多靶点小分子蛋白激酶抑制剂, 能抑制多种信号通路的正常进行, 而且还有抗肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞增殖的生物学活性 [32] 胃食管结合部癌患者中进行的一项 Ⅱ 期临床试验结果提示, 舒尼替尼治疗组影像学缓解率 无进展生存期及总生存期未见明显改善, 认为舒尼替尼不能改善胃食管结合部癌的生存获益 [33] 而另外一项 Ⅱ 期临床试验结果则提示, 舒尼替尼治疗组部分患者可明显获益, 并认为血清 VEGF A 和 VEGF C 阳性可作为获益人群的特异性标志, 而补体因子 B(complementfactorB,CFB) 基因表达为评价治疗有效性的特异性标志物, 认为有 必要进一步行 Ⅲ 期临床试验验证其结果 [34] 其他 Ⅱ 期试验结果表明, 舒尼替尼联合氟尿嘧啶治疗胃癌及胃食管结合部癌患者并不能有效改善患者无进展生存期, 但在一定程度上有改善总体生存期的趋势 [35] 目前仍无 Ⅲ 期临床试验相关文献报道 索拉菲尼索拉菲尼是一种多激酶抑制剂, 具有双重抗肿瘤效应, 一方面通过抑制原癌基因丝氨酸 / 苏氨酸激酶 1(rootabundantfactor 1,RAF 1) 和 B 型 RAF 原癌基因丝氨酸 / 苏氨酸激酶 (Broota bundantfactor,b Raf) 激酶的活性, 从而阻断 GTP 结合丝氨酸 / 苏氨酸激酶 / 丝裂原活化蛋白激酶 / 细胞外信号调节激酶信号传导通路, 直接抑制肿瘤细胞增殖, 另一方面, 索拉非尼通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发生发展有关的酪氨酸激酶受体的活性, 阻断肿瘤新生血管生成, 间接抑制肿瘤细胞的生长, 起到抗肿瘤的作用 [36] 有文献报道, 索拉非尼与化学治疗药物 ( 多西他赛与顺铂 ) 联合治疗可以改善胃食管结合部腺癌患者的生存获益 [37] 另一项索拉非尼单药应用于化学治疗耐药的食管癌及胃食管结合部癌患者的 Ⅱ 期临床试验结果显示, 索拉非尼能使该类患者无进展生存期有所改善, 使得病情趋于稳定, 肯定了索拉非尼在食管癌精准治疗中的价值 [38] 阿帕替尼阿帕替尼是一种口服的小分子 VEGFR2 阻断剂 研究显示, 阿帕替尼可以直接抑制肿瘤细胞增殖, 还可通过抑制增殖通路活化 阻滞细胞周期进程 抑制血管生成发挥抗肿瘤效应 基于前期 Ⅱ 期 Ⅲ 期临床研究结果 [39 40], 目前阿帕替尼已被批准单药用于晚期胃癌的三线治疗, 同时也在多种实体瘤治疗中不断地进行探索 第 14 届世界食管癌大会中口头报告的一项 Ⅱ 期研究结果显示, 一线或多线化学治疗失败后的转移性食管鳞癌患者, 使用阿帕替尼后的客观缓解率和疾病控制率分别达 12% 和 60%, 无进展生存期和总生存期分别到达 个月, 与前期众多研究结果一致 [41] 另一项研究结果显示, 阿帕替尼应用于进展期食管鳞状细胞癌安全可行, 与传统二线化学治疗相比, 具有更好的生存获益和更轻的毒性反应, 认为可应用于食管鳞状细胞癌的二线或后续治疗 [42], 但这一结论仍需进行 Ⅲ 期临床试验予以验证 3 针对原癌基因人类表皮生长因子受体 2 (human epidermalgrowth factorreceptor 2,HER2) 的靶点筛查 HER2 也称为 c erb2, 属于原癌基因, 其编码产物 HER2 蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋

4 830 新乡医学院学报 htp:// 年第 35 卷 白 HER2 癌基因的致瘤机制是抑制凋亡 促进增殖 增加肿瘤细胞的侵袭力 促进肿瘤血管新生和淋巴管新生 在食管鳞状细胞癌里 HER2 表达率为 23%, 在胃食管结合部癌里为 22% [43 45] 如果食管腺癌里存在 HER2 过表达, 则与新辅助化学治疗响应率低, 生存期低有关 有研究表明,HER2 基因的高表达或扩增与 Baret 食管的癌变过程有关, 与转移性食管癌恶性程度 淋巴结转移呈正相关 [46] 抗 HER2 单克隆抗体特异性地作用于 HER2 的某个功能区, 抑制 HER2 与其他受体形成二聚体发挥效应, 或者抑制 HER2 信号传导作用 而针对 HER2 的酪氨酸激酶抑制剂同其他小分子 TKI 一样, 可逆或不可逆的抑制表皮生长因子酪氨酸激酶, 从而抑制肿瘤生长 3.1 抗 HER2 单克隆抗体 曲妥珠单抗曲妥珠单抗是抗 HER2 的单克隆抗体, 结合的是 HER2 的细胞外部位, 与调控细胞表达的蛋白 ( 一般为 P185 糖蛋白 ) 结合, 抑制 HER2 活性, 标记细胞, 以便免疫系统识别杀灭 Ⅲ 期随机临床试验结果显示, 曲妥珠单抗联用氟尿嘧啶 / 铂类化学治疗一线治疗 HER2 阳性胃食管结合部癌能够提高缓解率, 改善总生存 [45], 随后曲妥珠单抗被纳入 HER2 阳性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的标准治疗方案中 [46 47] 另有一项 Ⅲ 期随机对照试 [48] 验评估了曲妥珠单抗与新辅助放化学治疗联合治疗胃癌或胃食管结合部腺癌中的作用, 即接受紫杉醇和卡铂加放疗后接受根治术的患者, 术后每 3 周予以曲妥珠单抗巩固治疗, 最终结果拭目以待 帕妥珠单抗帕妥珠单抗也是一种人源化的单克隆抗体, 可与 HER2 的胞外区域结合, 而该区域是二聚化形成的关键区域, 从而抑制 HER2 与其他受体形成异源二聚体复合物, 特别是 HER3, 抑制多条 HER 的信号传导通路 [49] Ⅱ 期临床研究 JOSHUA [50] 评估了帕妥珠单抗应用于胃癌或者胃食管结合部癌的安全性, 为进一步行 Ⅲ 期临床试验提供了理论依据及安全药物剂量 Ⅲ 期临床试验 JA COB [51] 考察了曲妥珠单抗或化学治疗联合或不联合帕妥珠单抗一线治疗 HER2 阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌的效果 该研究目前已经完成, 结果非常值得期待 曲妥珠单抗 细胞毒性药物复合物 (ado trastuzumabemtansine,t DM1) T DM1 是一种抗体 药物偶联复合物, 将曲妥珠单抗与细胞毒药物 DM1 进行了连接, 具有与曲妥珠单抗类似的生物活性, 可特异性的将强效抗微管药物 DM1 释放至 HER2 过表达的肿瘤细胞内, 从而达到抗肿瘤的作 用 Ⅱ /Ⅲ 期试验 GATSBY [52] 探索了 T DM1 与标准紫杉类药物二线治疗晚期胃癌的疗效, 结果显示,T DM1 与紫衫类药物相比并没有使得曾经接受过治疗的 HER 2 阳性的进展期胃癌患者获益 T DM1 在食管癌治疗中的应用目前也尚处于空白状态 3.2 小分子 TKI 拉帕替尼拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子 TKI, 体外实验表明, 拉帕替尼与 5 氟尿嘧啶联合使用能够显著降低 HER2 和 EGFR 的磷酸化过程, 影响下游分子蛋白激酶 B 及细胞外调节蛋白激酶的表达 [53] 2 项 Ⅲ 期临床试验研究了拉帕替尼治疗 HER2 阳性胃癌或胃食管结合部癌患者 [54] 的疗效,SATOH 等研究显示, 紫杉醇联合拉帕替尼和紫木醇单用二线治疗 HER2 扩增亚洲胃食管结合部腺癌的总生存期 无进展生存期和疾病进展所 [55] 需时间比较差异无统计学意义, 而 HECHT 等报道了 Ⅲ 期临床试验 LOGiC 的结果, 该研究考察了奥沙利铂联合拉帕替尼和奥法利铂单用一线治疗 HER2 阳性胃食管结合部腺癌的疗效, 也得到类似的阴性结果 虽然这 2 项研究结果提示总生存没有得到延长, 但仍提示拉帕替尼对于这部分患者具有潜在获益的可能, 故有关学者正在开展拉帕替尼联合新辅助放射治疗和化学治疗治疗 Her2 阳性局部晚期胃食管结合部腺癌的研究, 其初步研究结果尚客观 [56], 进一步研究结果值得期待 阿法替尼阿法替尼是 EGFR 和 HER2 酪氨酸激酶的强效 不可逆的双重抑制剂 临床前研究显示, 阿法替尼通过使细胞停留在 G0/G1 期抑制细胞增殖和促进细胞凋亡抑制食管鳞状细胞癌细胞 [57] [58] 目前也在一项 Ⅱ 期研究中被评估, 该研究考察阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性胃食管结合部癌的疗效, 研究结果提示阿法替尼在该类患者中有一定疗效, 但是其进一步研究结果目前尚未报道 4 针对哺乳动物西罗莫司靶蛋白 (mamma liantargetofrapamycin,mtor) 信号通路靶点筛查 mtor 是一种高度保守的丝氨酸 / 苏氨酸激酶 它广泛存在于真核生物细胞中, 在调节细胞生长 分化及增值中处于核心地位 研究表明,mTOR 表达与食管癌患者预后有关,mTOR 高表达食管癌患者病死率高 预后差 [59] 细胞实验中,mTOR 抑制剂依维莫司能够通过降低食管癌细胞上的 mtor 表达来降低肿瘤细胞增殖 浸润和转移的能力 [60] 多中心临床研究表明, 依维莫司对转移性食管癌有效, 单药使用就能使患者中位生存时间长达 10.3

5 第 9 期 卡吾力 居买, 等 : 食管癌精准治疗靶点筛查研究现状与展望 831 月 [61] Ⅲ 期临床试验结果提示, 依维莫司治疗既往治疗过的进展期胃癌的有较好的应答率 (5%) 和疾病控制率 (43%), 而生存获益并不明显 [62] 另一项评估依维莫司对胃食管结合部癌二线化学治疗增敏作用的 Ⅲ 期临床试验仍在进行中 (AIOSTO 0111, NCT ) 5 针对 c 蛋氨酸 / 肝细胞生长因子 (c methi onine/hepatocyte growth factor,c MET/ HGF) 信号通路的靶点筛查 c MET 原癌基因存在于人类 7 号染色体的长臂, 蛋白产物是 c MET 酪氨酸激酶受体,c MET 的配体是 HGF, 由间质细胞分泌,HGF 和 c MET 的结合能够促进细胞的增殖 迁移 分化和形态改变 HGF/c MET 信号通路在细胞增殖 分化和运动中扮演重要作用 约有 0% ~10% 的胃食管癌患者有 MET 基因扩增, 而其过表达率高达 60%, 基因扩增和过表达均与食管癌临床恶性表型和不良预后相关 [63 64] 5.1 抗 c MET/HGF 单克隆抗体 瑞洛妥木单抗瑞洛妥木单抗是针对 HGF 的单克隆抗体, 特异性结合 HGF, 阻止其与 c MET 结合激活信号传导通路, 达到抑制肿瘤细胞增殖 迁移和侵袭 有研究比较了瑞洛妥木单抗联合 ECX ( 表阿霉素 + 顺铂 + 希罗达 ) 化学治疗和单独化学治疗治疗胃食管结合部癌的疗效, 最终因联合组死亡人数增加, 而导致了停药和终止临床试验 [65] 其他评估瑞洛妥木单抗联合顺铂和卡培他滨治疗转移性 MET 阳性胃癌或胃食管结合部腺癌疗效的研究结果也并不理想 [66], 故瑞洛妥木单抗在食管癌精准靶向治疗中的作用未见突破性的进展 奥那妥珠单抗奥那妥珠单抗是直接靶向 c MET 的蛋白抗体, 通过结合 MET, 抑制其与 HGF 的结合来阻断信号传导通路, 从而达到抑制肿瘤细 [67] 胞的作用 在胃癌 Ⅰ 期临床试验中,1 例胃癌肝转移化学治疗困难的患者 (T3N1M1), 接受奥那妥珠单抗治疗后持续完全缓解 (>2a) 奥那妥珠单抗联合 FOLFOX 化学治疗方案针对 HER2 和 c MET 阳性的胃癌和胃食管结合部癌的 Ⅱ 期 Ⅲ 期研 [68 69] 究结果显示, 其应答率及生存方面均未见明显获益, 反而毒副作用较为明显, 因而奥那妥珠单抗在胃食管结合部癌中的应用研究也已停止 5.2 小分子 TKI 克唑替尼克唑替尼是针对 ALK/MET/ ROS1 的选择性酪氨酸蛋白酶抑制剂, 通过与相关信号通路中某个关键部位相结合, 从而抑制癌基因的永久扩增, 促进其凋亡, 最终达到抗肿瘤的目的 目前, 虽然有一些研究结果提示胃食管结合部癌患者可从克唑替尼靶向治疗中获益 [70 71], 但仍无临床随机对照试验结果验证其在食管癌治疗中的作用 其他小分子 TKIs 如替完替尼单药治疗晚期转移性治疗失败的胃癌患者, 未见确切的疗效 [72] ; 伏利替尼在转移性胃癌治疗中的 Ⅱ 期临床试验最终以阴性结果而告终 [73] ;AMG337 显示对于 c MET 扩增的胃癌和食管癌有一定的疗效 [74] ; 卡博替尼 戈瓦替尼等其他小分子 TKIs 尚处于各期临床试验中, 其疗效评估有待进一步研究 6 针对程序性死亡受体 1/ 程序性死亡受体配体 1(programmedceldeathprotein1/ programmeddeathligand 1,PD 1/PDL 1) 的靶点筛查 PD 1 是一种表达于 T 细胞的蛋白, 通过与配体 PD L1 PD L2 结合来调节 T 细胞活性 免疫耐受 免疫介导的组织破坏 [75] 43.9% 的食管癌患者表达 PD L1 PD L2, 并伴有不良的预后 同时,PD 1 是食管癌的危险因子, 通过单抗抑制 PD 1/PDL 1 或许是治疗食管癌的一种新选择 6.1 纳武单抗纳武单抗是一种人源化单克隆 IgG4 抗体, 可抑制调控细胞死亡蛋白 1 的表达 来 [76] 自日本的 TOSHIHIRO 等开展了一项纳武单抗单抗治疗食管鳞状细胞癌的开放多中心 Ⅱ 期临床试验, 主要探索纳武单抗治疗药物耐受的食管鳞状细胞癌的安全性和疗效, 该试验结果提示, 纳武单抗治疗晚期食管鳞状细胞癌疗效可观, 安全性可控, 为化学治疗耐受的晚期食管鳞状细胞癌患者的提供了一个新的治疗选择 6.2 哌姆单抗哌姆单抗为抗程序性死亡 1 抗体 有研究报道了哌姆单抗应用于食管癌治疗的队列研究结果, 其纳入标准为食管或胃食管结合部的鳞状细胞癌或腺癌, 经标准治疗失败 PD L1 阳性的患者, 研究对象接受哌姆单抗治疗每 2 周 10mg kg 1, 直到 2a 或出现疾病进展或出现不可耐受的毒性反应 研究结果显示, 总体反应率约为 30%(95% 可信区间为 13% ~53%); 中位反应持续时间为 15 个月 ( 范围为 6~26 个月 ) [77] 由上述研究可以发现, 哌姆单抗在前期治疗失败而 PD L1 阳性的晚期食管癌患者中显示出可控的毒性反应和持久的抗肿瘤活性 2017 年美国国立综合癌症网络食管癌及胃食管结合部癌最新指南中将哌姆单抗推荐为 PDL 1 阳性的食管癌和胃食管结合部腺癌患者的三线或后续治疗药物, 和所有具有高度微卫星不稳定性或者错配修复缺陷实体瘤患者的二线治疗

6 832 新乡医学院学报 htp:// 年第 35 卷 7 展望 近期研究较为火热的其他食管癌精准治疗靶点还有针对布鲁顿酪氨酸激酶 ( 如依鲁替尼 ) [78] AXL/Gas6 通路 [79] [80] 乳腺癌易感基因 1 相关蛋白 等的靶点筛查, 均有望成为食管癌的潜在治疗靶点 综上所述, 食管癌恶性程度高 预后差, 顺铂 氟尿嘧啶等化学治疗药物的使用能在一定程度上延长患者的生存时间, 但由于化学治疗毒副作用大, 大部分患者无法耐受, 且对化学治疗药物有耐药趋势, 因此, 分子靶向药物的应用成为新的趋势 目前, 食管癌新靶点的研究已在各自领域取得了一定的成果, 但是美国国立综合癌症网络食管癌最新指南中推荐的治疗食管癌的靶向药物仅有曲妥珠单抗 雷莫芦单抗和哌姆单抗 3 种, 分别应用于 Her2 neu 过表达的转移性或局部晚期食管腺癌患者的一线治疗 胃食管结合部腺癌和食管腺癌的二线或后续治疗以及 PDL 1 阳性食管癌和食管胃结合部腺癌患者的二线或后续治疗 但是, 其余靶向药物离临床应用仍有一定的距离 而制定指南过程中所参考的临床试验数据多数来自于以食管腺癌为主的西方食管癌人群, 而我国食管癌以鳞状细胞癌为主要病理类型, 因此, 制定出适合我国的食管癌精准防诊治方案要求进一步探索中国食管癌人群的数据, 进行更多的中国食管癌人群的基础和临床试验 参考文献 : [1] PARKINDM,BARYF,FERLAYJ,etal.Globalcancerstatistics, 2012[J].CACancerJClin,2015,62(6): [2] OHASHIS,MIYAMOTO S,KIKUCHIO,etal.Recentadvances frombasicandclinicalstudiesofesophagealsquamouscelcarci noma[j].gastroenterology,2015,149(7): [3] SIEGELRL,MILLERKD,JEMALA.Cancerstatistics,2015[J].CA CancerJClin,2015,65(1):5 29. [4] CHENW Q,SUNKX,ZHENRSg,etal.Cancerincidenceand mortalityinchina,2014[j].chinjcancerres,2018,30(1):1 12. [5] 张雪娟, 李寿玲, 阿不都热合满 买买提, 等 例新发恶性肿瘤病例的流行病学特征分析 [J]. 中国病案,2016,17(9): [6] ALMOUSTAFAAE,ACHKHARA,YASMEENA.EGF receptor signalingandepithelial mesenchymaltransitioninhumancarcino mas[j].frontbiosci(scholed),2012,4(2): [7] CRONINJ,MCADAM E,DANIKASA,etal.Epidermalgrowthfactor receptor(egfr)isoverexpresedinhigh gradedysplasiaandad enocarcinomaoftheesophagusandmayrepresentabiomarkerof histologicalprogresioninbaret sesophagus(be)[j].am J Gastroenterol,2011,106(1): [8] IMAIK,TAKAOKAA.Comparingantibodyandsmal molecule therapiesforcancer[j].naturereviewscancer,2006,6(9): [9] HANSW,OHDY,IM SA,etal.PhaseⅡ studyandbiomarker analysisofcetuximabcombinedwithmodifiedfolfox6inad vancedgastriccancer[j].brjcancer,2009,100(2): [10] ENZINGERPC,BURTNESSB,HOLLISD.CALGB80403/ECOG 1206:arandomizedphaseⅡ studyofthreestandardchemothera pyregimens(ecf,ic,folfox)pluscetuximabinmetastatice sophagealandgejunctioncancer[j].jclinoncol,2016,34 (23):2736. [11] LORDICKF,KANGYK,CHUNGH C,etal.Capecitabineand cisplatinwithorwithoutcetuximabforpatientswithpreviously untreatedadvancedgastriccancer(expand):arandomised, open labelphase3trial[j].lancetoncol,2013,14(6): [12] WADDELLT,CHAUI,CUNNINGHAM D,etal.Epirubicin,ox aliplatin,andcapecitabinewithorwithoutpanitumumabforpa tientswithpreviouslyuntreatedadvancedoesophagogastriccancer (REAL3):arandomised,open labelphase3trial[j].lancet Oncol,2013,14(6): [13] HANX,LUN,PANY,etal.Nimotuzumabcombinedwithchem otherapyisapromisingtreatmentforlocalyadvancedandmeta staticesophagealcancer[j].medscimonit,2017,23: [14] LIANGJ,MINGYANE,GANGW,etal.Nimotuzumabcombined withradiotherapyforesophagealcancer:preliminarystudyofa PhaseⅡ clinicaltrial[j].oncotargetsther,2013,87(2): [15] DEGCJ,SEGALLAJG,DESA,etal.ArandomisedphaseⅡ studyofchemoradiotherapywithorwithoutnimotuzumabinlocal lyadvancedoesophagealcancer:nicetrial[j].eurjcancer, 2018,88: [16] JANMAATML,GALLEGOS RUIZMI,RODRIGUEZJA,etal. PredictivefactorsforoutcomeinaphaseⅡ studyofgefitinibin second linetreatmentofadvanced esophagealcancerpatients [J].JClinOncol,2006,24: [17] RODRIGUEZCP,ADELSTEINDJ,RICETW,etal.Aphase Ⅱ studyofperioperativeconcurentchemotherapy,gefitinib,and hyperfractionatedradiationfolowedbymaintenancegefitinibin locoregionalyadvancedesophagusandgastroesophagealjunction cancer[j].jthoraconcol,2010,5(2): [18] ADELSTEINDJ,RYBICKILA,IVESDI,etal.AphaseⅡ trial ofgefitinibforrecurentormetastaticcanceroftheesophagusor gastroesophagealjunction[j].investnewdrugs,2012,30(4): [19] DRAGOVICH T,MCCOYS,FENOGLIO PREISERCM,etal. PhaseⅡ trialoferlotinibingastroesophagealjunctionandgastric adenocarcinomas:swog0127[j].jclinoncol,2006,24(30): [20] WAINBERGZA,LINLS,DICARLOB,etal.PhaseⅡ trialof modifiedfolfox6anderlotinibinpatientswithmetastaticor advancedadenocarcinomaoftheoesophagusandgastro oesophag ealjunction[j].brjcancer,2011,105(6):760. [21] LIG,HUW,WANGJ,etal.PhaseⅡ studyofconcurentche moradiationincombinationwitherlotinibforlocalyadvancede sophagealcarcinoma[j].intjradiatoncolbiolphys,2010,78

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