肿瘤化疗安全教材（胃癌）

肿瘤化疗安全教材 ( 胃癌 ) 复旦大学附属中山医院肿瘤内科 刘天舒

拟诊胃癌患者 继续随访 实验室检查影像学及内镜等检查组织或病理学检查 明确诊断与分期 排除诊断 可切除多学科评估不可切除 内镜下微创治疗 ( 可选 ) 以手术为主综合治疗 以化疗为主的综合治疗 胃癌诊疗规范 2011 随访 复发转移

胃癌治疗有效的 ( 化疗 ) 药物 老药 氟尿嘧啶类 5-FU 铂类 顺铂 蒽环类 多柔比星 表柔比星 VP16 MTX 新药 氟尿嘧啶类 卡培他滨 替吉奥 铂类 奥沙利铂 紫杉类 紫杉醇 多西紫杉醇 伊立替康 靶向药 赫赛汀 针对 Her2+ 的 AGC

胃癌化疗分类 姑息性化疗 主要用于晚期胃癌, 延迟病变发展, 减少症状, 提高生活质量 延长存活时间 新辅助化疗 术前化疗, 通过化疗使病变转变为可手术, 通过减少微转移而提高生存率 辅助化疗 完全性切除术后的化疗, 通过减少微转移提高生存率, 特别是无瘤生存时间

胃癌化疗的禁忌症 KPS<60 或 ECOG>2 WBC<3.0 10 9 /L,N<1.5 10 9 /L PLT<75 10 10 /L,RBC<2 10 12 /L Hb<8.0g/dl 肝肾功能实验室指标超过正常上限的 2 倍, Alb<30g/L 有出血 梗阻等严重并发症和感染发热

胃癌化疗停药及更换方案指征 治疗 2 周期后病变进展, 或在化疗周期的休息期中再度恶化 化疗不良反应达 Ⅲ~Ⅳ 级, 对患者生命有明显威胁 出现严重的并发症

胃癌的术后辅助化疗 辅助化疗对象 : 术后病理分期为 Ib 期伴淋巴结转移者, 术后病理分期为 II 期及以上者 辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常, 一般在术后 3-4 周开始 联合化疗在 6 个月内完成, 单药化疗不宜超过 1 年 辅助化疗推荐氟尿嘧啶类药物联合铂类的两药联合方案 对临床病理分期为 Ib 期 体力状况差 高龄 不耐受两药联合方案者, 考虑采用口服氟尿嘧啶类药物的单药化疗

胃癌术后辅助化疗常用方案 化疗方案 剂量 (mg/m 2 ) 用药时间 时间及周期 替吉奥单药替吉奥 40 d1-28 bid po q42d 1 年 XELOX 奥沙利铂 130 D1 卡培他滨 1000 D1-14 bid po q21d 8

替吉奥作为胃癌术后辅助化疗的证据来源 (ACTS-GC 研究 ) NEJM 2007

总生存 (%) 无复发生存 (%) 中期分析结果 采纳了疗效安全性评价委员会的建议, 将中期分析的结果发表在了 ASCO-GI 2007 及 N Engl J Med (357: 1810-20, 2007) 总生存 (3 年 ) 无复发生存 (3 年 ) 100 100 50 50 HR = 0.68 [0.52-0.87] HR = 0.62 [0.50-0.77] 3-year OS S-1 80.1% Surgery only 70.1% 0 0 1 2 3 4 5 随机分组后时间 ( 年 ) 3-year RFS S-1 72.2% Surgery only 59.6% 0 0 1 2 3 4 5 随机分组后时间 ( 年 )

总生存率 总生存 (5 年 ) 100 50 HR = 0.669 [0.540-0.828] 5-year OS S-1 71.7% 单纯手术 61.1% 0 0 1 2 3 4 5 风险人数 S-1 单纯手术 529 530 515 504 随机分组后时间 ( 年 ) 465 438 416 365 363 327 316 268 M. Sasako et al. 2010 ESMO (Abstract #907PD)

无复发生存 无复发生存 (5 年 ) 100 50 HR = 0.653 [0.537-0.793] 风险人数 S-1 单纯手术 529 530 463 437 399 348 354 302 5-year RFS S-1 65.4% 单纯手术 53.1% 0 0 1 2 3 4 5 随机分组后时间 ( 年 ) 322 254 201 147 M. Sasako et al. 2010 ESMO (Abstract #907PD)

XELOX 作为辅助化疗的证据来源 II, IIIA, or IIIB 期胃癌, D2 根治术后 6 周随机分组 术前未行化疗或放疗 n=1035 (CLASSIC 研究 ) R A N D O M I Z A T I O N 1:1 n=520 卡培他滨 : 1,000mg/m 2 bid, d1 14, q3w 奥沙利铂 : 130mg/m 2, d1, q3w n=515 辅助化疗组 : XELOX 8 周期 (6 月 ) 观察组 : 不进行辅助化疗 主要观察终点 : 3-year DFS 次要观察终点 : 总体生存期和安全性 按分期, 国家, 年龄, 性别, 淋巴结转移情况来分层 GASTRIC project: 3- 年 DFS and 5- 年总体生存率密切相关, Burzykowski et al. ASCO 2009

3-year DFS 中期分析主要观察终点 (3 年无病生存时间 ) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.56 (95% CI 0.44 0.72) P<0.0001 74% 60% XELOX, n=520 Observation, n=515 0.0 No. left XELOX Observation 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) 520 443 410 333 246 166 74 30 10 515 414 352 286 209 147 58 22 6 ITT 人群 ; DFS = disease-free survival 中位随访 34.4 months (range 16 51)

上述证据的适用范围为 II 期和 III 期 (6 th AJCC) 胃癌 TNM 分期系统比较 (7 th 版 vs 6 th 版 ) N0 (N0) N1 (N1) N2 (N1) N3a(N2) N3b(N3) 0 1-2 3-6 7-15 16 T1 (T1) 粘膜 粘膜下层 IA(IA) IB(IB) IIA(IB) IIB(II) IIB(IV) T2 (T2a) 肌层 IB(IB) IIA(II) IIB(II) IIIA(IIIA) IIIA(IV) T3 (T2b) 浆膜下 IIA(IB) IIB(II) IIIA(II) IIIB(IIIA) IIIB(IV) T4a (T3) 浆膜 IIB(II) IIIA(IIIA) IIIB(IIIA) IIIC(IIIB) IIIC(IV) T4b (T4) 临近脏器 IIIB(IIIA) IIIB(IV) IIIC(IV) IIIC(IV) IIIC(IV) ()6 th ed.

胃癌的新辅助化疗 对无远处转移的局部进展期胃癌 (T3/4 N+), 推荐新辅助化疗 应当采用两药或三药联合的化疗方案, 不宜单药应用 推荐 ECF 及其改良方案 新辅助化疗的时限一般不超过 3 个月, 及时评估疗效, 注意判断不良反应, 避免增加手术并发症 术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效, 有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整治疗方案, 无效者则更换方案

胃癌新辅助化疗常用方案 化疗方案 剂量 (mg/m 2 ) 用药时间 时间及周期 ECF 表阿霉素 (E) 50 d1 顺铂 (C) 60 d1 5-Fu(F) 200 d1-21 civ 24h q21d 3 EOF 表阿霉素 (E) 50 d1 奥沙利铂 (O) 130 d1 5Fu(F) 200 d1-21 civ 24h q21d 3

胃癌新辅助化疗常用方案 化疗方案 剂量 (mg/m 2 ) 用药时间 时间及周期 ECX 表阿霉素 (E) 50 d1 顺铂 (C) 60 d1 卡培他滨 (X) 625 d1-21 bid po q21d 3 EOX 表阿霉素 (E) 50 d1 奥沙利铂 (O) 130 d1 卡培他滨 (X) 625 d1-21 bid po q21d 3

MAGIC 试验 : 术前和术后 ECF 化疗 CSC ECF x 3 3-6 周 切除术 6-12 周 ECF x 3 随机分组 随访 S 6 周内 切除术 Cunningham et al, NEJM 2006

总生存率 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Log rank p 值 = 0.009 风险比 = 0.75 (95% CI 0.60-0.93) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Events Total 149 250 170 253 CSC S 0.0 有风险的患者 CSC S 0 12 24 36 48 60 72 随机分组后的时间 ( 月 ) 250 168 111 79 52 38 27 253 155 80 50 31 18 9 Cunningham et al, NEJM 2006

胃癌的姑息化疗 与最佳支持治疗相比, 姑息化疗可提高晚期胃癌患者的生活质量和总生存率 姑息化疗的目的并非追求近期客观有效率, 而是改善生活质量和延长生存期 因此选择方案时应注意避免发生较严重的不良反应, 并在此基础上选择高效方案

胃癌的姑息化疗可延长患者生存 Best supportive care 5-FU FAM FAMTX DCF (V325) ECF Oxa+HDFL XP EOX (Real 2) TS-1 monotherapy TS-1+CDDP (SPIRITS) S-1+CDDP(SP;SC101) 3 4 mo 4 5 mo 4 5 mo 6.7 mo 9.2 mo 9.4 mo 10 mo 10.5 mo 11.2 mo 11.4 mo 13 mo 14.4 mo

胃癌的姑息化疗 化疗方案包括两药联合或三药联合方案 两药方案包括 :5-FU/LV+ 顺铂 (FP) 卡培他滨 + 顺铂 替吉奥 + 顺铂 卡培他滨 + 奥沙利铂 (XELOX) FOLFOX 卡培他滨 + 紫杉醇 FOLFIRI 等 三药方案适用于体力状况好的晚期胃癌患者, 包括 :ECF 及其衍生方案 (EOX ECX EOF),DCF 及其改良方案等 对体力状态差 高龄患者, 考虑采用口服氟尿嘧啶类药物或紫杉类药物的单药化疗

晚期胃癌的靶向治疗 对 HER-2 过表达的晚期胃癌患者, 可考虑在化疗的基础上, 联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗

HER2 信号通路与胃癌 HER 受体间形成同 / 异源二聚体, 诱导酪氨酸激酶活化, 引起细胞内信号级联反应, 激活下游的 PI3K-AktmTOR 和 Ras-Raf-MAPK-MEK-ERK 通路, 刺激细胞增殖 分化及肿瘤形成 胃癌 HER2 阳性率 10%~ 38% 1-5 胃食管结合部癌高于胃癌, 肠型胃癌高于弥漫型胃癌 2-4 HER2 的预后作用??? 1.Yano T et al. Oncol Rep 2006;15:65-71. 2. Gravalos C et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2007. 3.Lordick F et al. Eur J Cancer 2007;5:271. 4. Koeppen HK et al. Histopathology 2001;38:96-104. 5.Jaehne et al. J Cancer Res Clin Oncol 1992;118:474-479.

HER2 表达检测流程 胃癌组织 HER2 检测流程 0~1+ 阴性 比值 <2 免疫组织化学检测 2+ 不确定 原位杂交 (FISH 或 DSISH) 比值 2 3+ 阳性

HER2 单克隆抗体 Trastuzumab 的作用 Trastuzumab 重组 DNA 衍生的人源化单克隆抗体, 选择性作用于 HER2 细胞外区, 阻断下游信号通路

胃癌一线化疗常用方案 化疗方案剂量 (mg/m 2 ) 用药时间时间及周期 DCF 多西他赛 (D) 75 d1 顺铂 (C) 75 d1 5Fu(F) 1000 d1-5 civ 24h DCF 改良方案 多西他赛 (D) 60 d1 顺铂 (C) 60 d1 5Fu(F) 750 d1-4 civ 24h DOF 多西他赛 (D) 50 d1 奥沙利铂 (O) 85 d1 5Fu(F) 1200 D1-2 civ 24h q28d 3 ( 注意骨髓抑制, 必要时预防使用粒细胞生长因子 ) q21d q14d

Tax325: 晚期胃癌一线 III 期临床研究 R N = 457 Docetaxel 75 mg/m 2 on Day 1 CDDP 75 mg/m 2 on Day 1 5-FU 750 mg/m 2 on Days 1-5 q3w CDDP 100 mg/m 2 on Day 1 5-FU 1000 mg/m 2 on Days 1-5 q4w Primary endpoint: TTP Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4991-4997.

Probability (%) TAX325: TTP 最终结果分析 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 HR: 1.47 (95% CI: 1.19-1.82) Risk reduction: 32% DCF Median: 5.6 mos CF Median: 3.7 mos Log-rank P.001 0 0 3 Pts at Risk, n DCF CF 148 119 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4991-4997. 6 9 12 15 18 21 Mos 71 42 40 18 17 10 10 5 7 6

TAX325: 晚期胃癌 DCF vs CF n OR, % TTP, mos OS, mos Grade 3/4 AE DCF CF 221/227 P value 224/230 37.01 25 5.6.001 3.7 9.2.02 8.6 非血液毒性 : 49% GI events 血液毒性 : 82% 粒细胞减少 29% 粒缺性发热 非血液毒性 : 47% GI events 血液毒性 : 57% 粒细胞减少 12% 粒缺性发热 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4991-4997.

以上均为 3/4 级不良反应 1Moiseyenko V et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002); Med Oncol (2010) 27:680 684Cancer; Chemother Pharmacol (2011) 67:1435 1443;Annals of Oncology 19: 1882 1887, 2008;Cunningham et al. NEJM 2008 DCF 改良方案与 DCF 方案疗效相似毒性降低 方案 DCF (n=227) mdcf (n=41) mdcf (n=42) mdcf (n=37) DOF (n=54) (q2w) DCX (n=40) DOX (n=27)(q2w) (3weeks) D:75 mg/m 2 C:75 D:85--75 C:75 D:60 C:60 D:60 C:60 D:50 O:85 D:60 C:60 D:50 O:75 F:750 F:300 F:750 F:600 F:2600 X:1125 bid X:1375bid d1-d5 d1-d14 d1-d4 d1-d5 LV:200 d1-d14 d1-d7 ORR (%) 37 36.6 33 27 57.7 68 59 TTP/PFS(m) 5.6 4.6 5.5 6.7 5.2 7.6 10 OS (m) 9.2 10.4 15 10 11.1 14.4 18 Neutropenia 82 80 16.7 8.1 48.1 62.5 18.5 Leukopenia/f ebrile Thrombocyt openia 65 41 9.5 -- 27.8 40 -- 8 3 7.2 0 1.9 7.5 0 Anemia 18 -- 2.4 5.4 3.7 10 3.7

胃癌一线化疗常用方案 化疗方案 剂量 (mg/m 2 ) 用药时间 时间及周期 ECF 表阿霉素 (E) 50 d1 顺铂 (C) 60 d1 5-Fu(F) 200 d1-21 civ 24h q21d 3 EOF 表阿霉素 (E) 50 d1 奥沙利铂 (O) 130 d1 5Fu(F) 200 d1-21 civ 24h q21d 3

胃癌一线化疗常用方案 化疗方案 剂量 (mg/m 2 ) 用药时间 时间及周期 ECX 表阿霉素 (E) 50 d1 顺铂 (C) 60 d1 卡培他滨 (X) 625 d1-21 bid po q21d 3 EOX 表阿霉素 (E) 50 d1 奥沙利铂 (O) 130 d1 卡培他滨 (X) 625 d1-21 bid po q21d 3

REAL2 试验 : 晚期胃癌一线 ECF EOF 主要终点 = OS 非劣效性 E: Epirubicin 50 mg/m 2 + C: Cisplatin 60 mg/m 2 + F: 5-FUc 200 mg/m 2 /day O: Oxaliplatin ECX EOX 130 mg/ m 2 /3 wks 5-FU vs Xeloda X: Capecitabine 1250 mg/m 2 /day N = 1002 Cisplatinn vs Oxaliplatin Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008;358:36-46.

Probability of Survival (%) REAL2: 生存率 100 80 60 40 20 Arm Survival by Regimen (ITT) OS, Mos 1-Yr Survival, % (95% CI) P Value HR (95% CI) ECF 9.9 37.7 (31.8-43.6) 1.00 EOF 9.3 40.4 (34.2-46.5).612 0.96 (0.79-1.15) ECX 9.9 40.8 (34.7-46.9).389 0.92 (0.76-1.11) EOX 11.2 46.8 (40.4-52.9).020 0.80 (0.66-0.97) ECF EOF ECX EOX 0 0 1 2 3 Yrs Since Randomization Cunningham D, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4017. Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008;358:36-46.

REAL-2 研究 : 毒性反应 Patients (%) 60 * 50 40 * * 30 Grade 3 / 4 AEs ECF (n=229) ECX (n=236) EOF (n=232) EOX (n=231) *p<0.05 compared with ECF 20 10 0 * * * * Cunningham D et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):934s (Abst LBA4017) Starling N et al. Proc ASCO GI 2007 (Abst 74)

胃癌一线化疗常用方案 化疗方案 剂量 (mg/m 2 ) 用药时间 时间及周期 FP 5Fu(F) 750-1000 d1-4 civ 24h q28d 顺铂 (P) 75 d1 XP 卡培他滨 (X) 1000 d1-14 bid po q21d 顺铂 (P) 75 d1 FOLFOX 奥沙利铂 85 d1 亚叶酸钙 200 d1 q14d 5Fu 2600 d1 civ XELOX 奥沙利铂 130 d1 q21d 卡培他滨 1000 d1-14 bid po

ML17032 :XP 比较 FP 方案 Ⅲ 期研究 晚期胃腺癌 316 例 一线治疗 治疗直到肿瘤进展或不能耐受的毒性为止 ; 主要终点指标 : PFS 随 机 化 XP 方案 Xeloda 1000mg/m 2 po bid d1~14 PDD 80mg/m 2 iv d1,q3w FP 方案 5-FU 800mg/m 2 /d,civ d1~5 PDD 80mg/m 2 iv d1, q3w 每 2 周重复 Kang Y.et al.pro 2006 ASCO,183s(abs4018)

Proportion With PFS ML17032 :XP 比较 FP 方案 Ⅲ 期研究 PFS (Primary Endpoint) XP (n = 139) 1.0 FP (n = 137) 0.8 0.6 Medians 5.6 mos (95%CI: 4.9-7.3) 5.0 mos (95% CI: 4.2-6.3) Cisplatin: 80 mg/m²on Day 1 Capecitabine: 2 g/m²on Days 1-14 or 5-FU: 800 mg/m²on Days 1-5 Every 3 wks 0.4 0.2 N = 316 Grade 3/4 Treatment- Related AEs, % XP (n = 156) FP (n = 155) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Mos Neutropenia 16 19 Vomiting 7 8 Diarrhea 5 5 OS, Mos (95% CI) 10.5 (9.3-11.2) 9.3 (7.4-10.6) Stomatitis 2 6 Hand-foot syndrome 4 0 Kang YK, et al. Ann Oncol. 2009;20:666-673.

LBA4016 : FLO 比较 FLP 的 III 期研究 晚期胃腺癌 一线治疗 2003 年 8 月至 2006 年 1 月, 220 例 ;FLO /FLP:112/108 随 机 化 FLO 方案 5-Fu 2600mg/m 2 24h iv gtt LV 200mg/m 2 OXA 85mg/m 2 每 2 周重复 FLP 方案 5-Fu 2000mg/m 2 24h iv gtt LV 200mg/m 2 qw PDD 50mg /m 2 每 2 周重复 Al-Batran S, et al. ASCO 2006 (Abstract LBA4016) Accepted for publication J Clin Oncol 2007

LBA4016 : RR 和 SAE Number (%) of Patients FLO FLP N=112 N=108 客观有效率 34% 27% P-value 0.012 中位 TTP 5.7m 3.8m 中位 TTF 5.3m 3.1m 中位治疗时间 4.3m 3.0m 0.019 0.028 OS 10.7m 8.18m >0.05 治疗相关严重不良反应 8.9% 18.6% 0.046 Al-Batran S, et al. ASCO 2006 (Abstract LBA4016) Accepted for publication J Clin Oncol 2007

无进展生存率 (%) LBA4016 : TTP 100 80 60 40 20 0 FLO HR 0.8 (95% CI: 0.58 1.09) 时序检验 p=0.081 Wilcoxon p=0.019 FLP 中位 TTP ( 月 ) 5.8 3.9 TTP 事件 80 (71.4%) 81 (76.4%) 0 5 10 15 20 25 30 时间 ( 月 ) FLO FLP Al-Batran S, et al. ASCO 2006 (Abstract LBA4016) Accepted for publication J Clin Oncol 2007

LBA4016 : 毒性 所有 % ¾ 级 % P 值 1 FLO FLP FLO FLP 恶心 57 71 4 9 <.05 呕吐 37 52 3 6 <.05 贫血 54 82 3 8 <.05 疲乏 20 36 4 7 <.05 脱发 22 39 - - <.05 肾 11 34 0 0 <.05 SAE - - 9 19 <.05 神经病变 60 25 13 3 <.05 1 卡方趋势检验 Al-Batran S, et al. ASCO 2006 (Abstract LBA4016) Accepted for publication J Clin Oncol 2007

胃癌一线化疗常用方案 化疗方案剂量 (mg/m 2 ) 用药时间时间及周期 DS 多西紫杉醇 (D) 40 d1 q21d S1 40 d1-14 bid po FOLFIFI 伊立替康 180 d1 亚叶酸钙 400 d1 q14d 5Fu 400 bolus 5Fu 1200 d1,2 civ 卡培他滨单药卡培他滨 1000 d1-14 bid po q21d 紫杉醇单药 紫杉醇 135-175 d1 q21d 80 d1 weekly q28d

S-1/DOC vs S-1 ( START Study ) Patients: Advanced /relapse gastric cancer R S-1+DOC S-1 80mg/m 2 Day1-14 Docetaxel 40mg/m 2 Day1 q3w S-1 80 mg/m 2 Day1-28 q6w PD Primary endpoint: OS Secondary endpoints: TTP, Response, Safety. No. of patients : 639 pts Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7

Estimated probability (%) Overall Survival DOC+S-1 S-1 No. of pts 310 313 MST(M) 13.0 11.1 1 yr survival 52.5% 46.0% 2 yr survival 23.7% 20.6% 3 yr survival 13.0% 12.3% Log-rank p=0.1416 HR=0.88 (95% CI : 0.735-1.044) DOC+S-1 S-1 Month Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7

Estimated probability (%) Time to Progression DOC+S-1 S-1 病例数 310 313 MST (M) 5.36 4.2 Log-rank p=0.0004 HR=0.74 DOC+S-1 S-1 Month 月 Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7

Estimated probability (%) Estimated probability (%) Overall Survival 有可测量病灶的病例 (N=472) 无可测量病灶的病例 (N=149) DOC+S-1 S-1 DOC+S-1 S-1 Month DOC+S-1 S-1 病例数 229 245 MST(M) 11.9 10.9 Log-rank p=0.7435 Month DOC+S-1 S-1 病例数 81 68 MST(M) 17.5 11.7 Log-rank p=0.0389 Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7

Estimated probability (%) Estimated probability (%) Time to Progression 有可测量病灶的病例 (N=472) 无可测量病灶的病例 (N=149) DOC+S-1 S-1 DOC+S-1 S-1 Month DOC+S-1 S-1 病例数 229 245 MST (M) 4.7 3.9 Log-rank p=0.0450 Month DOC+S-1 S-1 病例数 81 68 MST (M) 8.4 5.1 Log-rank p=0.0045 Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7

不良反应 DOC+S-1 N=310 S-1 N=313 G3/4 ( G3%) G3/4 ( G3%) 白细胞 59/9 (21.9%) 6/2 (2.6%) 嗜中性粒细胞减少 44/46 (29.0%) 11/2 (4.2%) 血小板 2/2 (1.3%) 2/0 (0.6%) 血红蛋白 30/3 (10.6%) 20/1 (6.7%) 发热性中性粒细胞减少 8/1 (2.9%) 0/0 (0.0%) AST 1/1 (0.6%) 6/0 (1.9%) ALT 3/0 (1.0%) 4/0 (1.3%) 胆红素 3/1 (1.3%) 4/1 (1.6%) 血清肌酐值 0/0 (0.0%) 1/1 (0.6%) Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7

FFCD 03-07: ECX vs FOLFIRI III 期 分层分析 : Mesurable or not WHO PS 0-1 or 2 Adj (R)CT or not Linitis or not Cardial or gastric Center R A: ECX until progression ; FOLFIRI 2d line B: FOLFIRI until progression ; ECX 2d line ECX : D1 = epirubicin 50 mg/m²(15 min), cisplatin 60 mg/m²(1 hr); D2-15 : capecitabine 1 g/m²x 2/day; D1 = D21 Cumulated dose of epirubicin < 900 mg/m²(max 18 cures) FOLFIRI: D1 = irinotecan 180 mg/m²(90 min) + LV 400 mg/m²(2 hrs), 5-FU b 400 mg/m², 5-FU ci 2400 mg/m²(46 hr). D1 = D14 主要终点 : time to first-line treatment failure (TTF1) 次要终点 : PFS, OS (TTF second line) Toxicity ORR, QoL QLQC30 and STO-22 Time from randomization to: 1/progression or 2/treatment interruption or 3/death Guimbaud R, et al. ESMO 2010. Abstract 8010.

TTF FFCD 03-07: TTF1 1.0 ECX 一线 : 4.24 mos (95% CI: 3.48-4.65) FOLFIRI 一线 : 5.09 mos (95% CI: 4.53-5.68) 0.8 0.6 0.4 0.2 Log-rank P =.008 HR (ECX vs FOLFIRI): 0.77 (95% CI: 0.63-0.94) Less toxicity with FOLFIRI OS: ECX 一线 : 9.49 mos FOLFIRI 一线 : 9.72 mos 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 Mos ECX 209 108 33 8 4 2 1 1 1 FOLFIRI 207 123 50 19 6 3 2 1 0 = Guimbaud R, et al. ESMO 2010. Abstract 8010.

胃癌靶向药物 ( 一线治疗推荐方案 ) 曲妥珠单抗 8mg/kg d1 for cycle 1 6mg/kg d1 q21d 推荐联合方案 XP 卡培他滨 (X) 1000 d1-14 bid po 顺铂 (P) 75 d1 q21d

ToGA: HER2+ 的晚期胃癌 Trastuzumab + 化疗 原理 : 胃癌 HER2 表达增高亚群抗 Her2 治疗效果 Stratified by ECOG PS, advanced vs metastatic, gastric vs GEJ, measurable disease, capecitabine vs 5-FU 晚期胃癌筛查 HER2 状况 (N = 3803) 主要终点 : OS HER2- 阳性晚期胃癌患者筛选 (n = 810; 22% ) R (n = 584) 5-FU or Capecitabine* + Cisplatin 80 mg/m 2 q3w x 6 + Trastuzumab 6 mg/kg q3w until PD (8 mg/kg loading dose) (n = 294) 5-FU or Capecitabine* + Cisplatin 80 mg/m 2 q3w x 6 (n = 290) * 研究者可慎重选择 : 5-FU 800 mg/m 2 /day infusional on Days 1-5 q3w x 6; capecitabine 1000 mg/m 2 BID on Days 1-14 q3w x 6. Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-697.

ToGA: 有效率 结果化疗 + Trastuzumab (n = 294) 单纯化疗 (n = 290) HR (95% CI) P Value Median OS, mos 13.8 11.1 0.74 (0.60-0.91).0046 Median PFS, mos 6.7 5.5 0.71 (0.59-0.85).0002 ORR, % 47 35 --.0017 CR 5 2 --.0599 PR 42 32 --.0145 亚组分析显示随着 IHC 检测 HER2 表达增加患者 OS 延长 IHC 2+/FISH+ 以及 IHC 3+ 组显示 Trastuzumab 组 OS 增加 4-mo HR: 0.65 (95% CI: 0.51-0.83) Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-697.

Survival Probability ToGA: IHC 2+/FISH+ 或 IHC 3+ 的 OS 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Pts at Risk, n FC + T FC 228 218 218 198 196 170 170 141 11.8 16.0 142 112 122 96 100 75 84 53 65 39 Mos 51 28 FC + T FC 39 20 28 13 Events, Median n OS, Mos 20 11 120 136 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 12 4 11 3 16.0 11.8 5 3 4 0 HR 0.65 1 0 0 0 95% CI 0.51-0.83 Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-697.

ToGA: 毒性 不良事件, % Grade 3/4 hematologic events 化疗 + Trastuzumab (n = 294) 单纯化疗 (n = 290) Neutropenia 27 30 Anemia 12 10 Grade 3/4 nonhematologic events Diarrhea 9 4 Nausea 7 7 Cardiac events 6 6 Grade 3/4 1 3 LVEF reduction of 10% to absolute value < 50%* *Chemotherapy plus trastuzumab: n = 237; chemotherapy alone: n = 187. Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-697. 5 1

胃癌二线化疗 胃癌姑息二线化疗优于最佳支持治疗 能改善生存期和生活质量 多西紫杉醇与伊立替康疗效相近

胃癌常用二线化疗方案 化疗方案剂量 (mg/m 2 ) 用药时间时间及周期 IP 伊立替康 (I) 65 d1,8 顺铂 (P) 25-30 d1,8 q21d ID 伊立替康 (I) 50 d1,8 多西他赛 (D) 35 d1,8 q21d

胃癌常用二线化疗方案 化疗方案 剂量 (mg/m 2 ) 用药时间 时间及周期 伊立替康单药 250-350 d1 q21d 伊立替康 180 d1 q14d 125 d1,8 q21d 多西他赛单药多西他赛 75 d1 q21d 紫杉醇单药 紫杉醇 135-175 d1 q21d 80 d1 weekly q28d

晚期胃癌二线化疗 : 第一个 III 期临床研究 Phase III 1 or 2 CT lines (5-FU/platinum) PS 0-1 (N = 202) R 2:1 BSC (n = 69) CT + BSC (n = 133) Docetaxel 60 mg/m 2 /3 wks Or Irinotecan 150 mg/m 2 /2 wks Primary endpoint: OS Kang JH, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1513-1518.

晚期胃癌二线化疗 : 第一个 III 期临床研究 平均年龄 : 56 yrs 1 线 : 73%; 2 线 : 27% PS 0: 54% > 1 M+ site: 65% < 3-mo treatment-free interval: 74% Further CT, 3rd line: 40% vs 22%; P =.011 No QoL data CT + BSC (n = 133) BSC (n = 69) OS, mos 5.3 3.8 HR: 0.66 (95% CI: 0.48-0.89; P =.007) Kang JH, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1513-1518.

Survival Probability 晚期胃癌二线化疗 : 第一个 III 期临床研究 1.0 0.8 CT + BSC BSC 0.6 0.4 0.2 Docetaxel 60 mg/m 2 /3 wks Or Irinotecan 150 mg/m 2 /2 wks 0 Pts at Risk, n CT + BSC 133 BSC 69 0 3 101 45 Kang JH, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1513-1518. 6 9 12 15 18 21 Mos 64 15 36 11 26 7 18 5

胃癌的规范化治疗 规范的分期 分型 ; 规范的治疗选择 ; 根据患者的具体状况, 根据循证医学的数据, 合理地选择药物治疗 ; 药物治疗过程中注意恰当的评估和进行相应的调整