Agents Against Psychiatric Disorders ( 抗精神失常药 ) 1
Key points 1. 掌握氯丙嗪的药理作用 机制 临床应用及不良反应 ; 氟西汀的药理作用及临床应用 ; 碳酸锂的临床应用及不良反应 2. 熟悉氯氮平的药理作用及临床应用 ; 丙米嗪的药理作用及临床应用 3. 了解其他 SSRIs 的作用特点及临床应用 4. 了解 5-HT 及 NA 再摄取抑制剂 (SNRIs) 的作用特点及临床应用 5. 了解地昔帕明 马普替林 去甲替林的作用特点 2
Psychiatric Disorders ( 精神失常 ) 多种原因引起的精神活动障碍 Schizophrenia ( 精神分裂症 ) Depression ( 抑郁症 ) Mania ( 躁狂症 ) Anxiety ( 焦虑症 ) 3
Representative Drugs Schizophrenia 氯丙嗪 (chlorpromazine) Depression 氟西汀 (fluoxetine) Mania 碳酸锂 (lithium carbonate) Anxiety 苯二氮卓类 (BZD) 4
Antidepressive Drugs ( 抗抑郁药 ) 抑郁症 : 情绪低落, 抑郁消极 与中枢单胺类递质 NA 和 5-HT 缺乏有关 分类 三环类 (TCAs): 丙米嗪 ( 米帕明 ) 5-HT 再摄取抑制药 (SSRIs): 氟西汀 5-HT 及 NA 再摄取抑制剂 (SNRIs): 文拉法辛 5
Tricyclic Antidepressants (TCAs) 三环类抗抑郁药 Imipramine ( 米帕明, 丙米嗪 ) 口服吸收良好 体内经肝脏代谢为有活性的地昔帕明 由肾脏排泄 6
Mechanisms of Action 属于非选择性单胺再摄取抑制药 主要抑制脑内 NA 和 5-HT 再摄取 突触间隙递质浓度 抗抑郁 兼有抗胆碱, 阻断 α 受体和 H 1 受体作用 7
Clinical Applications 各种原因所致的抑郁症 对内源性和更年期抑郁症最佳 对精神分裂症的抑郁状态疗效差 也可用于遗尿症 焦虑症和惊恐症 8
Adverse Effects 抗胆碱作用 ( 阻断 M 受体 ) 导致口干 心动过速等反应 体位性低血压 肝功异常 前列腺肥大 青光眼 尿潴留 肝肾功能不全 心血管病 癫痫史禁用 9
选择性 5-HT 再摄取抑制药 (SSRIs) 与三环类比较有如下优点 : 疗效确切 选择性强, 不阻断 α M 5-HT H1 受体 现为一线抗抑郁药, 具有抗抑郁和抗焦虑双重作用 不损害精神运动功能 对自主神经和心血管影响小 10
目前常用 SSRI 类抗抑郁药 Fluoxetine ( 氟西汀, 百优解 ; 礼来 ) Paroxetine ( 帕罗西汀, 赛乐特 ; 葛兰素史克 ) Sertraline ( 舍曲林, 左洛复 ; 辉瑞 ) Fluvoxamine ( 氟伏沙明, 兰释 ; 苏威 ) Citalopram ( 西酞普兰, 西普妙 ; 杨森 ) Escitalopram (S- 西酞普兰, 西酞普兰左旋体 ) 11
Fluoxetine ( 氟西汀, 百优解 ) 抑制脑内 5-HT 再摄取 : 高选择性, 抑制 5-HT 再摄取比抑制 NA 再摄取强 200 倍 有抗抑郁和抗焦虑双重作用 口服 2 周起效 用于各种类型的抑郁症 (20-40mg/d), 也可用于强迫症 贪食症 12
SNRIs (5-HT 及 NA 再摄取抑制剂 ) 同时抑制脑内 5-HT 和 NA 再摄取 对 ADR 胆碱受体作用弱 安全性和耐受性较好 用于抑郁症 焦虑症 强迫症 惊恐症 Venlafaxine ( 文拉法辛 ): 可用于抑郁症和焦虑症, 特别是混合型 Duloxetine ( 度洛西汀 ) 作用强于 venlafaxine 13
Deanxit ( 黛力新 ) 氟哌噻吨美利曲辛片 氟哌噻吨 : 抗精神病药 小剂量具有抗焦虑 抗抑郁作用 美利曲辛 : 小剂量具有抗抑郁作用 用于用于轻 中度抑郁和焦虑 每片含氟哌噻吨 0.5 mg, 美利曲辛 10 mg 长期应用可致锥体外系反应 14
Antianxiety Agent ( 抗焦虑药 ) BZD Buspirone ( 丁螺环酮 ) 15
Antipsychotic Drugs ( 抗精神病药 ) Schizophrenia ( 精神分裂症 ) 思维 情感 行为之间不协调, 精神与现实脱离的一种精神病 Ⅰ 型阳性症状 ( 幻觉 妄想 ) Ⅱ 型阴性症状 ( 淡漠 迟缓 ) 16
The Dopamine Hypothesis of Schizophrenia 遗传 环境等原因引起 DA 能神经元功 能亢进 脑内 DA 通路 : 1. 黑质 - 纹状体 2. 中脑 - 边缘系统 3. 中脑 - 皮质 4. 结节 - 漏斗 锥体外系运动高级中枢 情绪 情感 认知 内分泌, 体温调节 17
Central Dopamine Pathways 18
The Serotonin Hypothesis of Schizophrenia 5-HT 等神经递质可能与精神分 裂症阴性症状发生有关 19
Mechanisms for Action of Antipsychotic Drugs 阻断中脑 - 边缘系统和中脑 - 皮质 D2 样受体 (D2,D3,D4): - 典型抗精神病药 :D2 - 非典型 : 选择性阻断边缘系统和皮层 D2, 或阻断 D4 阻断 5-HT 受体 : 非典型抗精神病药 -Olanzapine ( 奥氮平 ): 5-HT2A 20
Classification of Antipsychotic Drugs Conventional antipsychotic drugs ( 典型 ): 氯丙嗪 Atypical antipsychotic drugs( 非典型 ): 氯氮平 21
Chlorpromazine ( 氯丙嗪 ) 冬眠灵 (wintermine) Pharmacokinetics 口服易吸收, 同服抗胆碱药物可明显延缓吸收 局部刺激性强, 不宜 sc,im 吸收迅速 与血浆蛋白结合率高 高亲脂性, 易透过血脑屏障 肝脏代谢, 由肾排出 个体差异大, 用药应个体化 22
Mechanisms of Antipsychotic Action 非选择性阻断 D 2 样受体 (D 2 D 3 D 4 ) 抑制中脑 - 边缘系统 中脑 - 皮质通路 中 DA 功能 23
Pharmacological Effects 1. 中枢神经系统作用 1) 抗精神病作用 正常人出现感情淡漠表现 精神分裂症患者 : 迅速控制兴奋躁动, 消除幻觉妄想, 理智恢复, 情绪安定, 生活自理 无耐受性 24
安定作用 减少自发活动, 易入睡 减少动物攻击行为, 易驯服 有耐受性 25
2) 镇吐作用 Ⅳ 脑室底部催吐 化学感受区 D 2 R 呕吐 中枢 氯丙嗪 不能对抗刺激前庭所致的呕吐 26
3) 影响体温调节 抑制下丘脑体温调节中枢 体温调节失灵 体温随环境温度而变化 27
特点 : 降低发热者体温 降低正常体温 降温程度受环境影响大 28
2. 对植物神经系统的作用 阻断 α 肾上腺素受体 血管扩张 血压下降 翻转肾上腺素的升压作用 阻断 M 胆碱受体 口干 便秘 视力模糊 29
3. 对内分泌系统的作用 结节漏斗系统 D 2 R 氯 丙 嗪 催乳素释放抑制因子 促性腺激素卵泡刺激素黄体生成素 ACTH 生长激素 催乳素释放 乳房增大泌乳 月经紊乱停经 肾上腺皮质激素 生长迟缓 30
4. 对锥体外系的影响 阻断黑质 - 纹状体 D 2 使中枢胆碱能功能亢进 31
Clinical Applications 1. 精神分裂症 对急性患者疗效显著 对其它精神病伴有的阳性症状有效 对慢性患者和阴性疗效差 不能根治, 需长期用药 32
2. 呕吐和顽固性呃逆 药物性 ( 洋地黄, 吗啡等 ) 呕吐 疾病性 ( 尿毒症, 恶性肿瘤 ) 呕吐 顽固性呃逆 对晕动症所致呕吐无效 33
3. 低温麻醉, 人工冬眠 低温麻醉 : 配合物理降温, 用于可能造成长时间缺氧的手术 人工冬眠 : 冬眠合剂 ( 氯丙嗪 + 异丙嗪 + 哌替啶 ) 使患者深睡, 体温 基础代谢和耗氧量均降低, 对缺氧和伤害性刺激反应耐受增强 用于严重创伤, 感染性休克, 高热惊厥, 甲状腺危象等辅助治疗 34
Adverse Effects 常见 中枢抑制症状 : 嗜睡, 淡漠, 无力 M 受体阻断症状 α 受体阻断症状 过敏反应 皮疹, 肝损害, 粒细胞贫血, 再障 35
Extrapyramidal syndromes ( 锥体外系反应 ) Parkinsonian-like syndrome ( 帕金森综合症 ) Akathisia ( 静坐不能 ) Acute dystonia ( 急性肌张力障碍 ):W1, 斜颈 抗胆碱药可缓解 Tardive dyskinesia ( 迟发性运动障碍 ):1 年后 吸吮 舔舌等动作 停药后不易消失, 抗胆碱药可加重 DA 受体上调所致 36
内分泌系统反应 紊乱, 乳房增大 泌乳 停经 生长迟缓等 药源性精神异常 意识障碍 抑郁 惊厥或癫痫 急性中毒 37
Drug Interactions 增强中枢抑制药的作用, 注意呼吸抑制和血压降低 氯丙嗪所致低血压禁止用 AD 解救 38
Atypical Antipsychotic Drugs Clozapine 氯氮平 Olanzapine 奥氮平 Risperidone 利培酮 The therapeutic action of the atypical antipsychotic drugs is correlated with antagonist activity at both 5-HT2A and dopamine D2- or D4 receptors 39
Clozapine ( 氯氮平 ) 不典型抗精神病药 拮抗中脑 - 边缘系统 / 皮质 D 4, 对黑质 - 纹状体 D 2 作用弱, 也阻断 5-HT 2A 受体, 协调 5- HT 和 DA 系统的相互作用 用于急慢性精神分裂症, 对阳性 阴性症状均有效 不良反应 : 几无锥体外系反应 但可致粒细胞缺乏 40
Risperidone ( 利培酮, 维思通 ) Olanzapine ( 奥氮平 ) 拮抗 D 2,5-HT 2 受体 对阳性和阴性症状均有效 锥体外系反应小 41
Antimanic Drugs ( 抗躁狂药 ) 躁狂症 : 情绪高涨, 烦躁不安, 活动过度, 思维和语言不能自制 治疗药物 : 抗精神病药 : Chlorpromazine ( 氯丙嗪 ) 抗癫痫药 : Carbamazepine ( 卡马西平 ) Lithium carbonate ( 碳酸锂 ) 42
Lithium Carbonate ( 碳酸锂 ) 显效较慢 由肾排出, 在近曲小管与 Na + 竞争重吸收 作用机制 减少 NA 和 DA 释放, 促进其灭活 抑制中枢神经细胞第二信使 (IP3 DAG) 生成及下游信号通路 43
对正常人精神行为无影响, 对躁狂症有特效, 尤其是急性和轻度躁狂症 不良反应多, 安全范围窄 消化道刺激 震颤 神经兴奋 昏迷甚至死亡 监测血药浓度至关重要 44
Dose-effect Relationship of mmol/l Lithium 0.5~1.4 Therapeutic doses >1.5 轻度中毒 >2.0 严重中毒 >3 死亡 45