719 释吗啡片滴定及静脉吗啡滴定两种方法卫生部在全国进行癌痛规范化治疗示范病房评定工作, 其中主张口服吗啡滴定 [3] 临床上还常用静脉吗啡滴定我院在卫生部开展癌痛规范化治疗示范病房评定工作前后, 随机采用静脉吗啡滴定和口服吗啡滴定, 滴定后转换成盐酸羟考酮缓释剂型本文对两种方法进行

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姐凤
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1 718 doi: /j.issn 口服吗啡滴定和静脉吗啡滴定治疗癌性疼痛的疗效比较杨阳樊碧发杨克勤 ( 卫生部中日友好医院全国疼痛诊疗研究中心, 北京 ) 摘要目的 : 探讨阿片类药物治疗癌性疼痛, 口服吗啡滴定和静脉吗啡滴定这两种方法的完成时间, 不良反应, 偏移程度及生活质量的改善情况方法 : 两组癌性疼痛患者 (n 1 = n 2 = 30) 分别进行口服吗啡滴定和静脉吗啡滴定记录疼痛缓解程度, 生活质量, 不良反应, 完成时间及偏移程度结果 : 两种方法均能很好地缓解疼痛, 口服和静脉滴定的缓解率 [ 完全缓解 (complete remission,cr)+ 部分缓解 (partial remission,pr)] 分别达到 96.7% 和 93.3% 口服吗啡滴定在躯体功能(physical function,pf) 角色功能(role function,rf) 情感功能(emotional function,ef) 和认知功能 (cognitive function,cf) 提高率分别为 6.8% 13.6% 8.5% 和 5.3%; 静脉吗啡滴定组评分提高率分别为 8.5% 13.0% 11.5% 和 7.7%; 口服滴定时不良反应的发生率高于静脉滴定组 (P < 0.05) 口服吗啡滴定完成时间 3.7 ± 2.9 天, 静脉吗啡滴定完成时间 2.9 ± 2.3 天 (P < 0.01), 平均偏移程度分别是 12% 和 19.2% 结论: 口服滴定反应的吗啡消耗量准确, 不良反应稍多, 完成时间长, 提高生活质量稍逊 ; 而静脉滴定则相反两种滴定方法各有优缺点, 可根据患者实际情况选择使用关键词吗啡 ; 滴定 ; 癌性疼痛 AN EVALUATION ON the EFFECTS OF MORPHINE DOSAGE TITRATION VIA ORAL AND intravenous routes FOR THE TREATMENT OF CANCER PAIN YANG Yang, FAN Bi-Fa, Yang Ke-Qin (Department of Pain Medicine, China-Japan Friendship Hospital, Beijing ) Abstract Objective:To evaluate effects of morphine dosage titration via oral and vein for the treatment of cancer-induced pain. Methods:60 patients with cancer pain were divided into two groups: dosage titration of oral morphine (n 1 = 30), dosage titration of intravenous morphine (n 2 = 30). The degree of pain relief, global quality of life, adverse reactions, completion time and degree of deviation were recorded and studied. Results:Two methods relieved pain well. Pain remission rate of oral morphine dosage titration was 96.7% while intravenous morphine dosage titration was 93.3%. The remission rate of titration of oral morphine in physical function (PF), role function (RF), emotional function (EF) and cognitive function (CF) increased 6.8%, 13.6%, 8.5% and 5.3%. The remission rate of titration of intravenous morphine increased 8.5%, 13.0%, 11.5% and 7.7% respectively. The higher incidence of adverse effects in the oral titration was observed. Completion time and degree of deviation of oral morphine titration was 3.7 ± 2.9 d and 12%, while intravenous morphine titration was 2.9 ± 2.3 d and 19.2%. Conclusion: Contrast to the intravenous titration, oral morphine titration accurately reflects the degree of pain, has more adverse reactions and takes longer time to complete. Both methods have advantages and disadvantages. A favorable treatment method should be choosed according to the actual situation. Key words Morphine;Dosage titration;cancer pain 全球每天至少有 500 万癌症患者遭受疼痛的折磨, 癌症患者中 50% 有中至重度疼痛,30% 是难以忍受的重度疼痛 [1] 癌性疼痛是肿瘤姑息治疗的一个重要方面强阿片类药物是治疗癌性疼痛的主要药物在使用强阿片类镇痛药物之前,NCCN 指南推荐使用吗啡进行快速滴定 [2], 吗啡滴定有口服即通讯作者 fbf1616@yeah. net

2 719 释吗啡片滴定及静脉吗啡滴定两种方法卫生部在全国进行癌痛规范化治疗示范病房评定工作, 其中主张口服吗啡滴定 [3] 临床上还常用静脉吗啡滴定我院在卫生部开展癌痛规范化治疗示范病房评定工作前后, 随机采用静脉吗啡滴定和口服吗啡滴定, 滴定后转换成盐酸羟考酮缓释剂型本文对两种方法进行观察和总结方 1. 一般资料本组病历共计 60 例, 均为 2011 年 2 月至 2012 年 3 月收治的患者, 其中男性 34 例, 女性 26 例, 年龄从 42 ~ 87 岁, 平均年龄 62.8 岁, 均有病理或者影响学检查明确为恶性肿瘤患者其中肺癌 10 例, 胰腺癌 8 例, 胃癌 9 例, 乳腺癌 6 例, 前列腺癌 4 例, 鼻咽癌 3 例, 结肠癌 3 例, 恶性淋巴瘤 2 例, 膀胱癌 2 例, 食管癌 3 例, 口腔癌 2 例, 肾癌 1 例, 原发性肝癌 3 例, 转移性骨肿瘤 ( 原发病灶未明 )2 例, 原发性恶性骨肿瘤 1 例, 腹膜后恶性肿瘤 1 例这些患者中以原发灶及邻近区域的疼痛为主要疼痛区域的 29 例, 转移病灶及邻近区域的疼痛为主要疼痛区域的 22 例, 化疗后肢端疼痛及关节疼痛患者 4 例, 放疗后臂丛神经支配区或者坐骨神经支配区域疼痛 2 例, 全身疼痛无特定疼痛部位患者 3 例 2. 治疗方案将上述患者用随机抽签方法分成两组 (n = 30) 口服吗啡滴定组 : 对于初次使用阿片类药物止痛的患者, 使用吗啡即释片进行治疗 ; 根据疼痛程度, 拟定初始固定剂量 5 ~ 15 mg,q 4 h; 用药后疼痛不缓解或缓解不满意, 于 1 h 后根据疼痛程度给予滴定剂量 ( 见表 1) [3] ; 密切观察疼痛程度及不良反应第 1 天治疗结束后, 计算第 2 天药物剂量 : 次日总固定量 = 前 24 小时总固定量 + 前日总滴定量第 2 天治疗时, 将计算所得次日总固定量分 6 次口服, 次日滴定量为前 24 小时总固定量的 10% ~ 20% 依法逐日调整剂量, 直到疼痛评分稳定在 0 ~ 3 分如果出现不可控制的不良反应, 法疼痛强度< 4, 应该考虑将滴定剂量下调 25%, 并重新评价病情对于已使用缓释阿片类药物治疗疼痛的患者, 继续使用阿片类药物缓释剂作为背景给药, 在此基础上加用即释吗啡滴定, 根据患者疼痛强度, 按照表 1 要求进行滴定滴定完成后根据等效剂量关系转换成盐酸羟考酮缓释片, 不能口服的患者以盐酸羟考酮缓释片纳肛或者换用芬太尼贴剂 ( 见表 2) [3] 静脉吗啡滴定组 : 采用珠海福尼亚医疗设备有限公司生产的 CPE-101 型电子泵, 根据患者疼痛情况, 计算患者吗啡需要量, 预充相应浓度的水溶吗啡, 电子泵与患者的静脉留置针相连对于初次使用阿片类药物止痛的患者, 静脉吗啡剂量设定为 10 ~ 30 mg/24 h, 持续匀速输注, 并设定爆发痛或者疼痛控制不佳时可使用电子泵上的 PCA 键增加剂量, 每摁压 1 次可增加静脉剂量 1 ~ 10 mg( 根据患者滴定剂量确定 PCA 摁压 1 次的吗啡剂量 ),5 min 后可重复有效摁压第 2 天及以后的静脉吗啡剂量增加原则同口服静脉吗啡的增加原则滴定前已使用强阿片缓释剂型或者芬太尼贴剂的继续使用, 在此基础上加用静脉吗啡滴定表 1 剂量滴定增加幅度标准 Table 1 Standards of dosage addition in morphine titration 疼痛强度 NRS 剂量滴定增加幅度 Increasing degree of morphine dosage titration 7 ~ 10 51% ~ 100% 4 ~ 6 25% ~ 50% 2 ~ 3 25% 3. 评定指标及疗效观察 ( 1 ) 疼痛强度评定疼痛强度采用数字分级法 (numerical rating scale, NRS) 评定, 将疼痛程度分为 0 ~ 10 分 0 分 : 无痛,1 ~ 3 分 : 为轻度疼痛, 即虽有疼痛感仍能正常工作, 睡眠不受干扰 ;4 ~ 6 分 : 为中度疼痛, 疼痛明显不能忍受, 要求服用止痛剂, 睡眠受干扰 ;7 ~ 10 分 : 为重度疼痛, 疼痛剧烈, 可伴植物神经功能紊乱, 睡眠受到严重干扰, 须服用止痛剂 [4] 采取患者口述进行 NRS 评定本组患者的 NRS 评分从平静时 2 分, 爆发痛 5 分, 表 2 阿片类药物剂量换算表 Table 2 Dosage conversion table of the drugs of opioid 药物 Drugs 非胃肠给药 Parenteral administration 口服 Oral administration 等效剂量 Equivalent dose 吗啡 Morphine 10 mg 30 mg 非胃肠道 : 口服 = 1:3 羟考酮 Oxycodone 10 mg 吗啡 ( 口服 ): 羟考酮 ( 口服 )= l.5 ~ 2:1 芬太尼透皮贴剂 Duragesic 25μg/h ( 透皮吸收 ) 芬太尼透皮贴剂 μg/h,q72 h 剂量 = 1/2 口服吗啡 mg/d 剂量

3 720 到平静时 7 分, 爆发痛 10 分 ; 爆发痛每 24 小时发作频度从 0 次到 12 次不等其中轻度疼痛患者 3 例, 中度疼痛患者 46 例, 重度疼痛患者 11 例 ( 2 ) 疼痛缓解程度评定按 WHO 标准评定疗效, 完全缓解 (complete remission,cr): 治疗后完全无痛 ; 部分缓解 (partial remission,pr): 疼痛较给药前明显减轻, 睡眠不受干扰, 大致正常生活 ; 轻度缓解 (mild relief, MR): 疼痛较给药前减轻, 但仍有明显疼痛, 睡眠受明显干扰 ; 无效 (no relief, NR): 与治疗前比较无缓解 [5] ( 3 ) 疼痛对生活质量影响的评定参照癌症患者生活质量问卷 [EORTC QLQ-C30(v3.0)] [6] 的功能子量表, 于用药前和结束后对患者的躯体功能 (physical function,pf) 角色功能(role function, RF) 认知功能 (cognitive function,cf) 情绪功能 (emotional function,ef) 社会功能 (social function, SF) 等进行自我评价 ( 4 ) 观察强阿片类药物相关副作用观察口服吗啡滴定及静脉吗啡滴定的副作用差别, 观察项目包括, 嗜睡, 恶心呕吐, 头晕, 皮肤瘙痒, 便秘, 尿潴留, 呼吸抑制 ( 5 ) 完成滴定的时间及滴定的偏移程度观察口服吗啡滴定组及静脉吗啡滴定组完成滴定的时间, 并进行比较滴定完成后转换成相应剂量的羟考酮缓释剂型, 往往比滴定时疼痛缓解程度稍差 ; 要达到同样的疼痛缓解程度, 往往需要根据滴定剂量计算出理论量, 并根据实际疼痛缓解程度进行增减滴定的偏移度 =( 实际缓释剂型需要量 - 滴定剂量的理论换算量 )/ 实际缓释剂型需要量 ; 若为正值, 说明最终缓释剂型需要量比滴定的理论换算量要大, 负值则相反 4. 统计处理表 3 两组滴定后疼痛缓解程度 Table 3 Pain relief rate in two groups after treatment with morphine dosage titration 疼痛缓解程度 Pain relief 口服吗啡组 Group of oral morphine 静脉吗啡组 Group of intravenous morphine 完全缓解 Complete remission, CR 63.3% (19/30) 66.7% (20/30) 部分缓解 Partial remission, PR 33.3% (10/30) 26.7% (8/30) 轻度缓解 Mild relief, MR 3.3% (1/30) 6.7% (2/30) 无效 No relief, NR 0.0% (0/30) 0.0% (0/30) 滴定后两组疼痛缓解程度相同 (P > 0.05) Pain relief has no difference between two groups after the titration (P > 0.05). 表 4 两种滴定方法的生活质量改善程度 Table 4 Comparison of improvement of quality of life after treatment with morphine dosage between two groups 口服吗啡滴定组 Group of oral morphine 静脉吗啡滴定组 Group of intravenous morphine EORTC QLQ-C30 滴定前滴定后滴定前滴定后 P Before the titration After the titration Before the titration After the titration P 生活质量 Quality of life 63.8± ± ± ± 躯体功能 Somatic function 62.6± ± ± ± 角色功能 Role and function 58.5± ± ± ± 认知功能 Cognitive function 64.7± ± ± ± 情感功能 Emotional function 61.2± ± ± ± 社会功能 Social function 64.2± ± ± ± 表 5 两种滴定方法后不良反应发生情况 Table 5 Incidence of adverse effect in two groups after treatment with morphine dosage titration via oral and vein 不良反应 Adverse reations 口服吗啡滴定组 (n=30) Group of oral morphine (n=30) 滴定后 After the titration 转换成缓释剂型后 After using slow release formulations 静脉吗啡滴定组 (n=30) Group of intravenous morphine (n=30) 滴定后 After the titration 转换成缓释剂型后 After using slow release formulations 便秘 Constipation 恶心呕吐 Nausea and vomiting 嗜睡 Hypersomnia 尿潴留 Uroschesis 皮肤瘙痒 Pruitus 呼吸抑制 Respiratory depression 滴定后两组总的不良反应有统计学差异 (P < 0.05) 转换成缓释剂型后两组总的不良反应无统计学差异(P > 0.05). Total adverse reactions was different between two groups after the titration (P < 0.05). Total adverse reactions have no difference between two groups after using slow release formulations (P > 0.05).

4 721 应用 SPSS 16.0 统计软件统计计量资料采用均数 ± 标准差 (X ± SD) 表示对计数资料采用 χ 2 检验, 计量资料采用 t 检验, 以 P< 0.05 为差异有统计学意义结 1. 口服吗啡滴定组吗啡 24 h 消耗量最低 30 mg, 最高 380 mg, 中位数 65 mg; 平均 73.2 ±27.2 mg; 静脉吗啡滴定组 24 小时消耗量最低 12.5 mg, 最高 208 mg, 中位数 23.4 mg, 平均 25.4±4.6 mg 由于口服吗啡存在一定的吸收率, 故口服吗啡的剂量明显高于静脉吗啡, 但平均剂量大致符合口服吗啡 : 静脉吗啡 = 3:1 的规律 2. 口服滴定及静脉滴定的疼痛缓解率两组 CR+PR 缓解率分别达到 96.7% 和 93.3%, 说明按照规范吗啡滴定, 绝大多数患者是可以缓解癌性疼痛的同时, 两组总缓解率差异无显著性 (P > 0.05), 说明口服吗啡及静脉吗啡滴定都能达到同样的疼痛缓解效果 ( 见表 3) 3. 生活质量的改善程度应用 EORTC QLQ C30 功能子量表对两种滴定方法治疗前后患者的生活质量进行评估, 癌痛患者在疼痛缓解以后, 躯体功能 (SF) 角色功能(RF) 情感功能 (EF) 和认知功能 (CF) 上均有显著改善口服吗啡滴定组各项评分提高率分别为 6.8% 13.6% 8.5% 5.3%, 静脉吗啡滴定组各项评分提高率分别为 8.5% 13.0% 11.5% 7.7%, 其中角色功能和情感功能的改善尤为显著虽然社会功能用药前后变化不明显 (P > 0.05), 但在总体生活质量上两组均有改善, 其中静脉吗啡滴定组改善更为明显 ( 见表 4) 4. 吗啡的相关不良反应在本次观察中, 滴定过程中 60 例患者共记录到可能与吗啡相关的不良反应共 57 例次, 最常见的仍然是便秘, 其次是恶心, 嗜睡, 尿潴留及皮肤瘙痒少见, 未见呼吸抑制两组比较, 进行 χ 2 检验,P < 0.05, 静脉吗啡滴定组不良反应发生率低不管采用哪种滴定方法, 转换成缓释剂型后这些不良反应的发生率又趋于相同, 同时恶心呕吐, 嗜睡及尿潴留等不良反应的发生率明显降低 5. 完成吗啡滴定时间本次观察中, 口服吗啡滴定完成时间 3.7±2.9 天, 静脉吗啡滴定完成时间 2.9±2.3 天, 经 t 检验, P < 0.01, 二者差异显著滴定的偏移度, 口服吗果啡滴定的偏移度均值为 12%, 最大偏移 33.3%, 最小偏移 -10%; 静脉滴定吗啡的偏移度均值 19.2%, 最大偏移 45%, 最小偏移 10% 讨吗啡是治疗癌性疼痛的金标准药物, 它的缓释剂型及其衍生物缓释剂型已是治疗中重度癌性疼痛的最重要的治疗药物 WHO 推荐的癌痛三阶梯治疗原则在我国推广已有 22 年, 为普及癌痛治疗知识, 提高疼痛控制水平发挥了巨大的作用遵循此原则操作,7l% ~ 97% 癌痛患者镇痛效果满意 [5] 三阶梯原则推荐口服给药, 这并不与本次观察中的静脉滴定法相矛盾 NCCN 推荐的使用强阿片类药物使用前滴定, 而且是快速滴定 [2] 根据本次观察可以看出静脉滴定法完成一次滴定的时间明显小于口服滴定法, 主要考虑 PCA 自控镇痛可以在疼痛起始前及剧烈时经静脉给药, 迅速起效镇痛而口服滴定时, 药物服用时间与起效时间有时间差, 在爆发痛时疼痛不能很好的控制, 导致完成滴定时间的延长同时, 静脉滴定时, 吗啡不经过胃肠道吸收, 其最常见的便秘副作用较口服滴定发生概率低, 特别是对于初次使用强阿片类药物的患者, 他们更容易耐受药物不良反应应当指出的是, 以吗啡为代表的强阿片类药物, 除了便秘之外, 它们大多数不良反应集中于用药初期, 随着用药时间的延长, 诸如恶心呕吐, 皮肤瘙痒, 尿潴留常常会逐渐缓解本次观察中注意到滴定完成后转换成缓释剂型后不良反应逐渐减轻, 所以滴定中遇见不良反应, 应加强对症处理, 而不是放弃滴定静脉吗啡滴定的偏移度明显较口服滴定要明显, 究其原因如下 ( 1 ) 计算偏差, 静脉吗啡与口服吗啡的等效换算关系 1:3 未必正确及绝对不变, 这里的 1:3 可能是一种经验值, 而没有经过大样本验证 ( 2 ) 静脉滴定时, 患者自控镇痛, 镇痛及时, 且不容易过量, 口服给药时, 尤其是爆发痛控制不佳或者频繁时, 需要增加基础用量来控制间断的爆发痛, 导致实际需要量大于静脉滴定剂量癌性疼痛是肿瘤姑息治疗中最重要的一环, 从表 4 我们可以看出, 疼痛缓解后, 患者相关的生活质量会得到较明显提高当然, 肿瘤镇痛不仅仅局限于使用吗啡放疗化疗, 其他相关辅助用药均会缓解疼痛 ; 但强阿片类镇痛药的使用仍有很大的提升空间 WHO 已将医疗用吗啡的消耗量作为衡论

5 722 量一个国家治疗癌症疼痛水平的标准发达国家人均消耗吗啡量为 22.2 mg, 发展中国家人均消耗量为 mg, 我国人均消耗仅 0.13 mg [7] 合理用药极少产生躯体及心理依赖, 在姑息治疗中应及时向患者及患者家属做好宣教工作羟考酮的生物利用度是常用阿片类药物中最高的, 为 60% ~ 87%, 是吗啡的 2 倍, 且个体差异较小羟考酮的镇痛强度亦为吗啡的 1.5 ~ 2 倍, 适用于中重度癌痛病人其常见不良反应, 如恶心呕吐眩晕便秘等发生率均较其他常用阿片类药物少见 [8], 所以滴定完成后推荐使用对于不能口服的患者, 可考虑直肠置药或者外用芬太尼贴剂总之, 口服滴定反应的吗啡消耗量准确, 不良反应稍多, 完成时间长, 提高生活质量稍逊, 而静脉滴定则相反两种滴定方法各有优缺点, 可根据患者实际情况选择使用参考文献 1 Giovanni A, Oscar B, Augusto C, et al. Pain in cancer. An outcome research project to evaluate the epidemiology,the quality and the effects of pain treatment in cancer patients. Health Qual Life Outcomes, 2006, 4: 1186 ~ pdf/pain.pdf htm. 4 孙燕, 顾慰萍. 癌症三阶梯镇痛指导原则. 第二版. 北京 : 北京医科大学出版社, 2002: 100 ~ Schug SA, Zech D, Dorr U. Cancer pain management according to WHO analgesic guidelines. J Pain Symptom Manage, 1990, 5: 27 ~ Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ C30: a quality of life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer lnst, 1993, 85: 365 ~ 庆欢, 邱海蜂, 梁丹, 等.2007 年我院癌痛患者使用吗啡制剂调查分析. 中国医药导报, 2008, 5: Hanks GW, Reid M. Contribution to variability in response to opioids. Support Care Cancer, 2005, 13: 145 ~ 152. ( 上接 717 页 ) 可以填写 ; 最后滴定完毕再收入病历中 3. 疼痛护理基于我国大多数地区疼痛专科护士的发展水平, 从事癌痛护理管理工作必须是一个团队协助的过程癌痛护理管理工作的关键环节有 4 点 :1 建立疼痛管理的相关制度及流程 ;2 组建疼痛管理护理团队, 制定实施细则, 明确各自的职责及分工 ; 3 全面培训全体参与管理的护理人员, 普及癌痛规范化诊疗相关知识 ;4 建立质控体系, 监管癌痛管理的全过程, 评价管理的效果, 并及时反馈, 以指导和不断改进癌痛护理管理工作 4. 随访患者出院后的随访工作包含以下内容 :1 是否遵医嘱用药 ;2 镇痛状况是否良好 ;3 用药过程是否有不良反应 ;4 是否建议定期检查随访过程面对的主要问题 :1 部分联系方式非患者本人, 家属的疼痛评分可能有所偏差 ;2 患者未按医嘱服药, 如一疼就吃, 不疼不吃 ;3 患者存在用药顾虑, 如成瘾等, 因此忍耐疼痛总之, 癌痛治疗规范化病房的创建活动不但有利于患者, 同时也有利于科室提高癌痛诊疗水平应该要求医护人员 ( 尤其是从事肿瘤科工作的医护人员 ) 从思想上重视, 在技术层面组建多学科合作团队, 建立多项合理制度并持之以恒以上是我们的点滴工作体会, 供同行参考参考文献 1 Swarm R, Abernethy AP, Anghelescu DL, et al. Adult cancer pain. J Natl Compr Canc Netw, 2010, 8: 1046 ~ Jost L, Roila F; ESMO Guidelines Working Group. Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol, 2010, Suppl 5: v257 ~ Wang XS, Mendoza TR, Gao SZ, et al. The Chinese version of the Brief Pain Inventory (BPI-C): its development and use in a study of cancer pain. Pain, 1996, 67: 407 ~ 416.

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲