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1 疾病名 骨髓增生异常综合征 英文名 myelodysplastic syndromes 缩写 别名 骨髓增生异常综合症 ICD 号 D46.9 概述 骨髓增生异常综合征 (myelodysplastic syndromes,mds) 是一组异质性后天性克隆性疾患, 其基本病变是克隆性造血干 祖细胞发育异常 (dysplasia), 导致无效造血以及恶性转化危险性增高 表现为骨髓中各系造血细胞数量增多或正常, 但看明显发育异常的形态改变 ; 外周血中各系血细胞明显减少 而且演变为急性髓系白血病 (acute myeloid leukemia,aml) 的危险性很高 对本综合征的认识经历了一个较长的过程, 从 20 世纪 40 年代开始, 文献中报道的白血病前期 (preleukemia) 难治性贫血(refractory anemia) 难治性贫血伴有原始粒细胞过多 (refractory anemia with excess of myeloblasts) 白血病前期综合征(preleukemia syndromes) 潜袭型白血病 (smoldering leukemia) 少白血病细胞性白血病(oligoleukemia) 低百分比性白血病 (low-percentage leukemia) 亚急性或慢性粒单细胞白血病 (subacute/chronic myelomonocytic leukemia) 骨髓造血异常综合征 (dysmyelopoietic syndrome) 造血组织增生异常(hemopoietic dysplasia) 等等, 基本上全部或大部分是 MDS 已报道的难治性铁粒幼细胞性贫血 (refractory sideroblastic anemia) 和 DiGuglielmos 综合征中, 也有一部分是 MDS 流行病学 MDS 为一种好发于老年人的恶性血液病 在欧美国家其发病率在大于 50 岁人群中与年龄呈直线关系,50~59 岁人群为 5.3/10 万,60~69 岁为 15/10 万,70~79 岁为 49/10 万, 大于 80 岁为 89/10 万, 一般发病年龄为 60~75 岁,50 岁以下患者仅占 20% 男女比例基本相等, 国内关于 MDS 发病率缺乏广泛统计资料 中国医学科学院血液学研究所调查了天津市 1986~1988 年 MDS 的年发病率 0.23/10 万, 远低于欧美国家

2 北京协和医院近 10 年确诊 219 例 MDS 患者, 占 10 年血液病总人数的 11.16%, 近 2~3 年确诊例数有逐渐增多趋势, 大约与每年确诊的 AML 患者例数相等, 提示 MDS 的发病率可能比以往所认识的要高 国内 MDS 患者发病年龄似比国外轻, 大多在 40~60 岁 MDS 在儿童中发病较少, 其中较罕见的伴有染色体畸变的 MDS 与遗传有关 病因 MDS 发病原因尚未明了, 但从细胞培养 细胞遗传学 分子生物学及临床研究均证实,MDS 是一种源于造血干 / 祖细胞水平的克隆性疾病 其发病原因与白血病类似 目前已经证明, 至少 2 种淋巴细胞恶性增生性疾病 成人 T 细胞白血病及皮肤 T 细胞型淋巴瘤是由反转录病毒感染所致 亦有实验证明,MDS 发病可能与反转录病毒作用或 ( 和 ) 细胞原癌基因突变 抑癌基因缺失或表达异常等因素有关 涉及 MDS 患者发病的常见原癌基因为 N-ras 基因 Ras 基因家族分为 H N K 三种,MDS 患者中最常见的为 N-ras 基因突变, 发生在 外显子处, 突变后 N-ras 基因编码蛋白表达异常, 干扰了细胞正常增生和分化信号, 导致细胞增生和分化异常 亦有报告 MDS 患者 p53 Rb 抑癌基因表达异常, 但上述基因改变多在 MDS 较晚期 RAEB RAEB-T 型患者中发生, 在 MDS 早期 RA RAS 中较少, 提示用基因突变尚难解释全部 MDS 患者发病原因 继发性 MDS 患者常有明显发病诱因, 苯类芳香烃化合物 化疗药物尤其是烷化剂 放射线均可诱导细胞基因突变而导致 MDS 或其他肿瘤发生 此外,MDS 多发生于中老年, 是否年龄可降低细胞内修复基因突变功能亦可能是致病因素之一 发病机制 MDS 患者在致病因素作用下, 引起患者造血干细胞损伤, 用 G6PD 同工酶类型,X 染色体伴限制性长度片段多态性甲基化,X 染色体失活分析等方法已确定大部分 MDS 是病变发生在造血干细胞水平的克罗恩病, 因而不但髓系 红系 巨核系细胞受累, 淋巴细胞系亦受影响, 导致 T B 细胞数量和功能异常, 临床表现为免疫缺陷或自身免疫性疾病 但在部分患者中其发病可仅局限在粒 红 巨核 巨噬祖细胞水平, 仅有粒 红 巨核 巨噬细胞等受累而无淋巴细胞受累

3 MDS 发病具有阶段特性, 可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关 原癌基因活化包括基因过量表达 扩张 重排 易位 点突变等, 抑癌基因变化包括等位基因丢失 缺失 重排 突变 表达下降等 造血干细胞在不同的增生分化阶段受不同的原癌基因和抑癌基因调控, 这种调控是通过其表达产物如生长因子 细胞表面受体 酪氨酸激酶类 ATP 胞质苏氨酸/ 丝氨酸类 核蛋白类等完成 这些表达产物按严格的程序直接参与细胞增生分化的各个生理步骤, 如某一生理环节由于原癌基因或抑癌基因调控失常, 会引起细胞增生分化的紊乱, 导致 MDS 或其他疾病 在 MDS 发病初期某些有原癌基因或抑癌基因变化的造血干细胞虽然伴有自身增生分化功能的某种异常, 但仍可长期处于相对稳定阶段, 此时患者临床病情稳定, 仅有轻度贫血, 白细胞 血小板减少, 但当这一异常克隆进一步进展恶化时, 此克隆衍生而来的另一种伴有染色体畸变的亚克隆干细胞作为主要造血干细胞来代替造血, 染色体畸变使这一干细胞有更明显的增生分化异常, 生成的各系不同阶段血细胞常常不能分化成熟, 中途凋亡比例增加, 使外周血 3 系血细胞进一步减少, 反馈刺激骨髓异常造血干细胞加强增生, 形成骨髓过度增生伴有病态造血表现 过度增生的异常克隆造血干细胞常有两种演变途径 : 一为由于过度增生逐渐演变为造血能力衰亡, 骨髓可转为增生低下, 临床表现为造血功能衰竭, 为半数以上 MDS 患者死亡原因 另一种演变为急性白血病 由 MDS 转变为急性白血病大多为急性髓系细胞性白血病, 仅极少数为急性淋巴细胞白血病, 化疗效果差, 常不易缓解, 即使缓解, 缓解期也短 临床表现 1. 症状 MDS 临床表现无特殊性, 最常见的为缓慢进行性贫血症状 包括面色苍白 乏力 活动后心悸 气短, 老年人贫血常使原有的慢性心 肺疾病加重 严重的粒细胞缺乏可降低患者的抵抗力, 表现为反复发生的感染及发热 严重的血小板降低可致皮肤淤斑 鼻出血 牙龈出血及内脏出血 少数患者可有关节肿痛, 发热 皮肤血管炎等症状, 多伴有自身抗体, 类似风湿病 2. 体征 MDS 患者体征不典型 常为贫血所致面色苍白, 血小板减少所致皮肤淤点 淤斑 肝脾肿大者约占 10% 左右 极少数患者可有淋巴结肿大和皮肤浸润, 多为慢性粒单核细胞白血病 (CMMoL) 型患者 3. 特殊类型临床表现

4 (1)5q- 综合征 : 患者第 5 号染色体长臂缺失而不伴有其他染色体畸变 多发生在老年女性, 临床表现为难治性巨细胞贫血, 除偶需输血外临床病情长期稳定, 很少转变为急性白血病 50% 患者可有脾大, 血小板正常或偶尔增加, 骨髓中最突出的表现为有低分叶或无分叶的巨核细胞, 常合并中等程度病态造血, 但粒系造血正常 第 5 号染色体长臂有 5 种重要造血生长因子基因, 即 IL-3 IL-4 IL-5 GM-CSF G-CSF 同时还有 GM-CSF 受体基因 5q- 综合征如何影响造血生长因子对造血的调控尚不十分清楚 (2) 单体 7 综合征 : 第 7 号染色体呈单体样改变, 多发生在以前接受过化疗的患者 单体 7 很少单独出现, 常合并其他染色体畸变 孤立的单体 7 染色体畸变常见于儿童, 可出现在 FAB 分型各亚型, 大多数有肝脾肿大, 贫血及不同程度白细胞和血小板减少,25% 患者合并有单核细胞增多, 中性粒细胞表面主要糖蛋白减少, 粒 单核细胞趋化功能减弱, 常易发生感染 单体 7 为一个预后不良指标, 部分患者可发展为急性白血病 (3)11q- 综合征 : 第 11 号染色体长臂丢失, 大多伴有其他染色体畸变 大部分为环形铁粒幼细胞性难治性贫血 (RAS) 型, 有环形铁粒幼细胞增多和铁贮存增加 一部分为难治性贫血伴原始细胞增多 (RAEB) 型 临床上 RAS 型患者 20% 有 11q- 第 11 号染色体长臂断裂点部位报告不一, 在 q14~q23 之间 q14 断裂点意义不明, 但已知铁蛋白 H 链基因在 q13 邻近 q14 处 二者之间联系尚待研究 (4)5q- 综合征 :5 号染色体长臂缺失 (5q-) 是 MDS 常见的细胞遗传学异常之一, 可见于 MDS 的各个亚型 5q- 有两种情况 : 一种是单一 5q-, 即 5q- 是惟一的核型异常 ; 另一种是复杂 5q-, 即除 5q- 外还同时有其他染色体异常改变 由于有单一 5q- 的 RA 和 RARS 有其特殊临床表现和预后, 故 MDS 的 5q- 综合征是专指这种情况 5q- 综合征主要发生于老年女性, 外周血表现为大细胞贫血, 白细胞数轻度减少或正常, 血小板数正常或增高 骨髓中最突出的改变是巨核细胞发育异常, 分叶减少的小巨核细胞明显增多 红系细胞发育异常的表现有时可不明显, 可有环状铁粒幼细胞 患者呈慢性临床过程, 主要是顽固性贫血, 出血和

5 感染少见 一般抗贫血治疗无效, 但仅靠定期输血可较长时间存活, 中位存活时间可达 81 个月, 转白率极低 (5) 铁粒幼细胞性贫血 (sideroblastic anemia,sa):sa 是一组异质性疾病, 其共同特征是由于不同原因引致幼红细胞中亚铁血红素 (heme) 生物合成障碍, 致使线粒体内铁负荷过多, 形成绕细胞核排列的铁粒, 即环状铁粒幼细胞 SA 可分为三大类 :1 遗传性和先天性 SA;2 后天性 SA;3 由酒精中毒和某些药物引起的可逆性 SA MDS 的 RARS 属于后天性 SA 后天性 SA 中的一个主要亚型是原发性后天性 SA(idiopathic acquired sideroblastic anemia, IASA) Kushner 等曾就文献中和自己的 IASA 病例进行分析, 发现 :1 幼红细胞 PAS 染色阴性 ;2 病程长, 中位活存时间长达 10 年 ;3 患者的活存曲线与正常人群相同, 而不呈恶性疾患模式 ;4 转白率很低 (7.4%) MDS 的 RARS 是否等同于 IASA,FAB 分型和 WHO 分型中都未做特别说明 但已有作者提出 RARS 中有两类情况, 一类应诊断为 MDS, 另一类仍应诊断为 SA 这两类的鉴别点如表 1 所示 (6)17p- 综合征 :17 号染色体短臂缺失 (17p-) 可发生于 5% 左右的 MDS 患者 多数由于涉及 17p 的非平衡易位, 亦可由于 -17 iso(17q) 或单纯 17p- 17p- 常合并其他染色体异常 抑癌基因 p53 定位于 17p13 上述各种核型异常所造成的 17p-, 缺失区带可不完全相同, 但都包括 p53 基因区带 而且 70% 左

6 右的 17p- 综合征患者有 p53 基因失活, 说明另一个等位 p53 基因也发生了突变 17p- 综合征的血液学突出表现为粒系细胞发育异常, 外周血中性粒细胞有假性 Pelger-Huet 核异常和胞质中小空泡 这种改变也可见于骨髓中不成熟粒细胞 患者临床上对治疗反应差, 预后不良 (7)CMML:20 世纪 70 年代初,Hurdle 等和 Meischer 等首先报道 CMML, 认为它是一种慢性骨髓增殖性疾病 (MPD), 其特征为外周血白细胞数正常或增高, 偶可有幼粒或幼红细胞, 单核细胞 > /L 骨髓有核细胞增多, 可有发育异常的形态表现, 以粒系增殖为主, 单核细胞亦增多 Ph 染色体阴性, 可有脾脏肿大 后来 FAB 协作组因其有血细胞发育异常的形态表现, 将之纳入 MDS 作为一个亚型 但由于本病有明显的 MPD 特征, 这种归类一直受到质疑 现在 WHO 分类方案中, 将 CMML 改划人新增的 MDS/MPD 大类中, 解决了这一长时间以来的争议 但确有一些 MDS 患者, 外周血白细胞数无明显升高 (<13 10 /L), 而单核细胞 >1 10 /L, 临床上亦无肝脾肿大 骨髓中血细胞发育异常的形态表现十分明显 完全符合 MDS 特征 这类患者并不具备 MPD 的特征, 显然不应作为 CMML 归入 MDS/MPD 中, 而仍应诊断为 MDS 至于是否需在 MDS 单列亚型, 则有待商榷 (8)aCML: 本病表现类似 Ph(+)CML, 外周血白细胞数明显升高, 有 >10% 的各阶段不成熟粒细胞 但与 Ph(+)CML 不同的是嗜碱粒细胞无明显增多, 外周血和骨髓中血细胞发育异常的形态表现十分明显, 而且常为三系发育异常 Ph 染色体和 bcr-abl 融合基因均阴性 临床上对治疗 CML 的药物反应较差, 病程进展较快, 中位存活时间一般 <2 年 过去本病被诊断为 Ph(+)CML, 作为 CML 的一个变异型 WHO 分类方案制订指导委员会和临床顾问委员会讨论后认为, 本病临床过程并非慢性, 使用 acml 的病名容易引起误解, 以为它是与 Ph(+)CML 有关系的慢性疾病, 但又未能就改换一个新的病名达成一致 最后决定沿用 acml 的病名, 将之归入 MDS/MPD 大类之中 关于 Ph(+)CML acml CMML 的血液学表现鉴别要点如表 2 所示

7 并发症 1. 合并骨髓纤维化近 50% 的 MDS 患者骨髓中有轻 ~ 中度网状纤维增多, 其中 :10%~15% 的患者有明显纤维化 与原发性骨髓纤维化症不同的是,MDS 合并骨髓纤维化者外周血常全血细胞减少, 异形和破碎红细胞较少见 ; 骨髓常示明显三系发育异常, 胶原纤维形成十分少见 而且常无肝脾肿大 MDS 合并骨髓纤维化可见于各个亚型, 有作者认为是提示不良预后的因素之一 另有一种罕见的情况, 称为急性骨髓增生异常伴有骨髓纤维化 (acutemyelodysplasia with myelofibrosis,ammf) 患者急性起病, 有贫血 出血 感染等症状和体征, 无肝脾肿大 外周血中全血细胞减少, 成熟红细胞形态改变较轻, 仅有少数破碎红细胞, 偶可见到原始细胞 不成熟粒细胞或有核红细胞 骨髓组织切片造血组织面积增大, 三系造血细胞发育异常, 明显纤维化 巨核细胞增多而且形态异常十分突出 原始细胞中度增多, 但不形成大的片 簇 少数情况下有局灶性粗胶原纤维沉积和局灶性成骨活动增加 患者病情凶险, 常于数月内死于骨髓衰竭或转化为白血病 2. 合并骨髓增生低下约 10%~15% 的 MDS 患者在诊断时骨髓涂片示有核细胞明显减少, 骨髓组织切片中造血组织面积缩小 (60 岁以下患者造血组织面积 <30%,60 岁以上患者 <20%) 有一些作者将这种情况称为增生低下型 MDS (hypoplastic 或 hypocellular MDS), 并认为是 MDS 的一个特殊亚型 事实上这种情况很难与再生障碍性贫血鉴别 以下各种发现有助于成立 MDS 合并骨髓增生低下的诊断 :1 血片中能见到发育异常的中性粒细胞或 Ⅰ Ⅱ 型原始细胞 ;2 骨髓涂片中能见到发育异常的粒 红系细胞, 能见到 Ⅰ Ⅱ 型原始细胞, 特别是小巨核细胞 ;3 骨髓切片中能见到小巨核细胞, 早期粒系细胞相对

8 多见或 ALIP( ), 网状纤维增多 ;4 骨髓细胞有 MDS 常见的克隆性染色体异常 ;5 能证明单克隆造血 有作者认为 MDS 合并骨髓增生低下与重型再生障碍性贫血两者都是免疫性骨髓抑制的结果, 只是程度有所不同 都可采用免疫抑制治疗 3. 并发免疫性疾病近年来关于 MDS 并发免疫性疾病的报道日渐增多 免疫性疾病可发生于 MDS 诊断之前 之后或同时 Enright 等分析 221 例 MDS 患者, 并发免疫性疾病者 30 例, 占 13.6% 另有 10 例临床无免疫性疾病表现, 但有免疫性疾病的血清学异常 已报道并发于 MDS 的免疫性疾病有皮肤性或系统性血管炎 风湿性骨关节炎 炎性肠病 复发性多软骨炎 急性发热性中性粒细胞性皮炎 (AFND, 或称 Sweet s 综合征 ) 坏死性脂膜炎 桥本甲状腺炎 干燥综合征 ( 舍格伦综合征 ) 风湿性多肌痛, 等等 免疫性疾病可并发于 MDS 各个亚型, 但较多并发于有克隆性和复杂染色体异常者 MDS 并发某些免疫性疾病 ( 如 Sweet s 综合征 ) 时, 病情常迅速恶化或在短期内转白 免疫抑制治疗对部分患者可控制病情, 改善血液学异常 4. 最常见的并发症为感染 发热主要是肺部感染 贫血 严重者可并发贫血性心脏病 出血主要见于皮肤 黏膜及内脏出血 关节疼痛等 实验室检查 1. 外周血全血细胞减少是 MDS 患者最普遍也是最基本的表现 少数患者在病程早期可表现为贫血和白细胞或血小板减少 极少数患者可无贫血而只有白细胞和 ( 或 ) 血小板减少 但随着病程进展, 绝大多数都发展为全血细胞减少 MDS 患者各类细胞可有发育异常的形态改变 外周血可出现少数原始细胞 不成熟粒细胞或有核红细胞 2. 骨髓象有核细胞增生程度增高或正常, 原始细胞百分比正常或增高, 红系细胞百分比明显增高, 巨核细胞数目正常或增多, 淋巴细胞百分比减低 红 粒 巨核系细胞至少一系有明确的上述发育异常的形态改变, 常至少累及二系 (1) 红细胞生成异常 (dyserythropoiesis): 外周血中大红细胞增多, 红细胞大小不匀, 可见到巨大红细胞 ( 直径 >2 个红细胞 ) 异形红细胞 点彩红细胞, 可出现有核红细胞 骨髓中幼红细胞巨幼样变, 幼红细胞多核 核形不规

9 则 核分叶 核出芽 核碎裂 核间桥 胞质小突起 Howell-Jolly 小体, 可出现环状铁粒幼细胞 成熟红细胞形态改变同外周血 (2) 粒细胞生成异常 (dysgranulopoiesis): 外周血中中性粒细胞颗粒减少或缺如, 胞质持续嗜碱, 假性 Pelger-Hǜet 样核异常 骨髓中出现异型原粒细胞 (Ⅰ 型 Ⅱ 型 ), 幼粒细胞核浆发育不平行, 嗜天青颗粒粗大, 消退延迟, 中性颗粒减少或缺如, 幼粒细胞巨型变, 可见环形核幼粒细胞 成熟粒细胞形态改变同外周血 异型原粒细胞形态特征如下 :Ⅰ 型的形态特征与正常原粒细胞基本相同, 但大小可有较大差异, 核型可稍不规则, 核仁明显, 细胞质中无颗粒 Ⅱ 型的形态特征同 Ⅰ 型, 但细胞质中有少数 (<20 个 ) 嗜天青颗粒 (3) 巨核细胞生成异常 (dysmegalokaryocytopoiesis): 外周血中可见到巨大血小板 骨髓中出现小巨核细胞 ( 细胞面积 <800μm ), 包括淋巴细胞样小巨核细胞, 小圆核 (1~3 个核 ) 小巨核细胞, 或有多个小核的大巨核细胞 一般的巨核细胞也常有核分叶明显和细胞质颗粒减少的改变 淋巴细胞样小巨核细胞形态特征如下 : 大小及外观与成熟小淋巴细胞相似, 核浆比大, 胞质极少 核圆形或稍有凹陷, 核染色质浓密, 结构不清, 无核仁 胞质强嗜碱, 周边有不规则的毛状撕扯缘或泡状突起 3. 染色体核型分析 1 核型异常 : 已报道的 MDS 患者骨髓细胞核型异常, 其中以 q- 7q- 11q- 12q- 20q- 较为多见 2 姊妹染色单体分化 (sister chromatid differentiation,scd) 延迟 : 用 Brdu SCD 检测法, 骨髓细胞在体外培养 56h 不出现 SCD 现象为 SCD- 这是细胞周期延长的反映 经过很多作者反复证实,MDS 患者有无染色体异常以及异常的类型对于诊断分型 评估预后和治疗决策都具有极为重要的意义 因此, 细胞遗传学检查必须列为 MDS 常规检测项目之一 另外, 根据我们的经验,MDS 患者 SCD- 对于预示转化为白血病有肯定价值 4. 骨髓细胞体外培养大多数 MDS 患者骨髓细胞 BFU-E CFU-E CFU-MK CFU-GEMM 集落均明显减少或全无生长 CFU-GM 的生长有以下几种情况 :1 集落产率正常 ;2 集落减少或全无生长 ;3 集落减少而集簇明显增多 ;4 集落产率正常甚或增多, 伴有集落内细胞分化成熟障碍, 成为原始细胞集落 有作者认为前两种生长模式提示非白血病性生长 ; 后两种模式提示白血病性生长, 常预示转化为白血病 以红系受累为主的 RARS 其 CFU-GM 生长可正常

10 5. 生化检查 MDS 患者可有血清铁 转铁蛋白和铁蛋白水平增高, 血清乳酸脱氢酶活力增高, 血清尿酸水平增高, 血清免疫球蛋白异常, 红细胞血红蛋白 F 含量增高等 这些都属非特异性改变, 对于诊断无重要价值 但对于评估患者病情有参考价值 6. 其他还有作者提出一些 MDS 的特殊亚型, 如 MDS 伴有嗜酸粒细胞增多 (MDS-Eo) 白细胞染色质异常凝聚综合征(abnormal chromatin clumping in leukocytes syndrome,accls) 等 这类报道多是个别病例报道, 是否能构成特殊亚型, 尚待更多观察 其他辅助检查 1. 病理检查 1 造血组织面积增大 (>50%) 或正常 (30%~50%) 2 造血细胞定位紊乱 : 红系细胞和巨核细胞不分布在中央窦周围, 而分布在骨小梁旁区或小梁表面 ; 粒系细胞不分布于骨小梁表面而分布在小梁间中心区, 并有聚集成簇的现象 3( 粒系 ) 不成熟前体细胞异常定位 (abnormal localization of immature precursors,alip) 现象 : 原粒细胞和早幼粒细胞在小梁间中心区形成集丛 (3~5 个细胞 ) 或集簇 (>5 个细胞 ) 每张骨髓切片上都能看到至少 3 个集丛和 ( 或 ) 集簇为 ALIP( ) 4 基质改变 : 血窦壁变性 破裂, 间质水肿, 骨改建活动增强, 网状纤维增多等 2. 根据病情, 临床表现, 症状 体征选择做 B 超 X 线 心电图等检查 诊断 1. 诊断在不能解释的难治性贫血应考虑到 MDS 骨髓象细胞增生正常或增生活跃并伴病态造血的形态学特征, 原始细胞比例 <30% 可诊断为 MDS 对某些呈现巨幼红细胞的病例, 应检查血清叶酸和维生素 B 的水平 克隆性核型异常可进一步支持诊断 然后, 仔细检查血象与骨髓象以做出 MDS 的亚型诊断 2. 诊断标准 (1) 法 美 英等国协作组分类 (FAB 分型 ) 诊断标准 : 1 难治性贫血 (RA): 血象 : 贫血, 偶有粒细胞减少 血小板减少而无贫血, 网织红细胞减少 红细胞和粒细胞形态可有异常, 原始细胞无或 <1%; 骨髓象 : 增生活跃或明显活跃 红系增生并有病态造血现象 很少见粒系及巨核系病态造血现象 原始细胞 <5%

11 2 环状铁粒幼细胞增多性难治性贫血 (RAS): 铁染色显示骨髓中环形铁粒幼细胞占所有有核细胞数的 15% 以上, 其他同 RA 3 难治性贫血伴原始细胞增多 (RAEB): 血象 : 二系或全血细胞减少, 多见粒系病态造血现象, 原始细胞 <5% 骨髓增生明显活跃, 粒系及红系均增生 三系都有病态造血现象 原始细胞 Ⅰ Ⅱ 型为 5%~20% 4 慢性粒单核细胞白血病 (CMMoL): 骨髓和外周血中的原始粒细胞及病态造血现象与 RAEB 相同, 原始单核细胞 <5%, 血中以成熟单核细胞为主且数量 > 1 10 /L 5 转变中的 RAEB(RAEB-T): 骨髓中原始细胞 20%~30%, 余同 RAEB 原始细胞包括 Ⅰ 型和 Ⅱ 型原始粒细胞 Ⅰ 型 : 大小不等, 胞质无颗粒, 核染色质疏松, 核仁明显, 核 / 质比例大 Ⅱ 型 : 细胞质中有少许嗜天青颗粒, 核 / 质比例较小, 核中位, 其他同 Ⅰ 型 (2) 国内诊断标准 : 1 骨髓中至少有二系病态造血表现 2 外周血有一系 二系或全血细胞减少, 偶可白细胞增多, 可见有核红或巨大红细胞及其他病态造血表现 3 除外其他引起病态造血的疾病如红白血病 骨髓纤维化 慢性粒细胞白血病, 原发性血小板减少性紫癜 巨幼细胞性贫血, 再生障碍性贫血 诊断 MDS 后再按骨髓及外周血原粒 + 早幼粒细胞的百分比进一步分 RA RAS RAEB RAEB-T FAB 亚型中 CMMoL 已为白血病, 不再归入 MDS 从近年北京协和医院临床应用看,MDS 诊断仍以应用 FAB 分型为宜 国内标准将原始粒及早幼粒细胞替代原始细胞 Ⅰ Ⅱ 型, 易使诊断中 RAEB RAEB-T 所占的比例增加 (3)WHO 诊断标准 : WHO 基于一些病理学家的协助研究提出了 MDS 的诊断分型标准 : 1 难治性贫血 (RA) 2 环形铁粒幼细胞增多性难治性贫血 (RAS) 3 难治性贫血伴原始细胞增多 (RAEB); 此三型与 FAB 诊断标准相同, 删除 FABA 中 RAEB-T 和 CMMoL 二型 此外又增加如下几型 4 伴多系病态造血的难治性细胞减少, 即指那些不伴贫血的具有二系以上病态造血的血细胞减少

12 55q- 综合征 6 不能分类, 指不能归纳入上述各型的 MDS 3. 诊断标准评析 (1)FAB 诊断标准 : 形态诊断易于掌握普及与预后和治疗相关性较密切 缺点是有些临床特殊型别, 如低增生 MDS 单系减少为主的 MDS 等未能包涵在内 因而应用 FAB 标准时尚需注意以下几点 1 病态造血不单纯细胞形态, 亦包括细胞比例 2 周围血原粒比例在 FAB 分型中, 不如骨髓原粒比例重要, 诊断 MDS 需至少 2 次以上, 不同部位骨髓穿刺结果综合判断 3 单纯仅凭少数原粒中有 Auer 小体即定为 RAEB-T 不够严密 4 对于少数相对少见 MDS 要注意其各自特点, 并应连续观察患者变化再做诊断 (2) 国内诊断标准 : 把原粒 + 早幼粒作为判定分型标准为其不足之处, 早幼粒与预后无相关, 这样不适当地把患者病情估计过重 (3)WHO 标准 :WH0 标准把 RAEB-T 归入白血病, 但其与老年白血病在临床 细胞生物学特点及治疗反应明显不同, 两者不能等同 难治性多系伴有病态造血的细胞减少, 不能分类 MDS 两型, 缺乏生物学 遗传学和临床基础, 不能作为独立型别 (4)IPSS 分型标准 : 综合细胞遗传学 血象 骨髓原粒细胞数三方面判断患者临床病程和预后, 较全面反映了 MDS 临床病程, 与预后相关最紧密, 是目前分型标准中最好者, 但限于染色体技术在许多单位尚未普及, 且需要较熟练的掌握染色体技术的实验室人员, 其应用受到限制 在目前条件下, 仍以 FAB 分型较易掌握和普及, 推荐基层采用此分型方法, 便于资料交流和比较 当然, 随着对 MDS 认识的进一步深化, 将来会出现综合分子生物学和遗传学 临床多种角度制度的新的分类标准 鉴别诊断 MDS 的典型特征是外周血三系血细胞减少, 骨髓增生活跃, 骨髓中有一系以上的病态造血表现 具备上述 3 个特点时容易作出诊断 但 10% 左右 MDS 患者就诊时可表现为骨髓增生低下, 约 1/4 患者无明显病态造血表现, 此时需与

13 巨幼细胞性贫血 再生障碍性贫血 溶血性贫血及其他骨髓增生性疾患鉴别 临床上应用的鉴别诊断方法有以下 3 类 : 1. 综合判断鉴别诊断的指标包括血清叶酸 Vit B ;Coombs,Ham, 糖水, 蛇毒溶血试验,CD55 和 CD59 阴性细胞的检测等有关溶血性贫血的检查 ; 骨髓核素显像 ; 细胞免疫表型 ; 染色体 ;N-ras 基因突变 ;axl 基因表达 ; 造血祖细胞培养等 如血清叶酸 Vit B 正常, 溶血试验阴性, 而伴有以下指标 1 项或多项 : 染色体畸变, 造血祖细胞集落生成减少, 集簇 / 集落增加, 骨髓核素显像外周及中心造血组织正常或虽减低但伴有多个灶性造血灶, 骨髓单个核细胞 CD34 比例明显增多,N-ras 基因突变,axl 基因表达增加,erb-A,erb-B 表达增加等均支持 MDS 的诊断 2. 连续观察临床病情改变营养性巨幼细胞贫血 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH) 可有病态造血但在治疗后可消失 MDS 患者病程中 FAB 亚型可以相互转化 大多数情况下按 RA 或 RAS-RAEB RAEB-T 顺序转化, 但亦可由于治疗或其他未知因素作用 F 由 RAEB 转为 RA 或 RAS, 由 RAEB-T 转为 RAEB 或 RA 骨髓增生程度亦可以由增生活跃转为增生低下, 由增生低下转为增生活跃 骨髓中病态造血亦可由无到有, 由有到无 临床上通过连续观察患者病情改变, 在除外了其他疾病后, 在某一阶段出现典型 MDS 的特征可确诊 3. 试验治疗经 1 个月按正规剂量补充叶酸 Vit B 而患者无明显贫血改善可基本排除巨幼细胞性贫血 应用雄性激素 + 免疫抑制剂治疗半年以上病情无改善大多不支持再生障碍性贫血诊断 应用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂有效可能支持溶血性贫血或原发性血小板减少性紫癜 应用上述试验治疗并结合其他本病特点, 可排除临床上易于与 MDS 混淆的有关疾病, 从而有助于 MDS 的诊断 但少数病例鉴别困难, 需临床长期随访 治疗 由于病因和发病机制尚未完全阐明, 迄今为止 MDS 还没有统一的特异治疗方案 但对于 MDS 治疗原则的认识已逐渐趋于一致 虽然 MDS 就其实质来说是一组恶性克隆性疾患, 转变为白血病的危险性很高, 但患者的自然临床过程和转归差异极大, 真正转变为 AML 的患者不超过总体的 30% 多数患者终其一生并未发生白血病转化, 而是一直处于顽固性血细胞减少状态 这些患者生活和生命所受到的实际威胁是血细胞减少所引致的生

14 活质量劣化和并发症, 如感染 出血 贫血性心脏改变等 加之, 根据现行诊断标准和检测手段所诊断的早期低危 MDS, 并不能百分之百地肯定其恶性性质 因此,MDS 的治疗必须个体化地分别决策 对于有明确白血病基本表征的患者, 如 RAEB-Ⅱ RAEBT, 可考虑采用与 AML 基本相同的治疗选择, 目标是杀灭恶性克隆, 恢复正常造血功能 对于大多数病程平稳 主要表现顽固性血细胞减少, 而基本上没有恶性表征的患者, 如 RA RARS 以及某些 RAEB-Ⅰ, 则治疗目标应是提高血细胞数量和保持较好的生活质量 对这类患者不宜过早地使用风险很大的强烈化疗手段 经验证明,IPSS 危度评估 患者年龄以及包括染色体核型在内的血细胞生物学特性检测, 对于 MDS 治疗决策有重要指导意义 现将已经用于 MDS 的各种治疗手段分述如下 1. 支持治疗贫血严重者定期输用浓集红细胞以保持较好的生活质量 血小板 < ~30 10 /L 且出血倾向明显者可输用浓集血小板 合并感染者有指征地使用抗感染治疗, 必要时辅用静脉丙种球蛋白输注 因反复输血而有铁负荷过多表征者可予驱铁治疗, 等等 对于低危 MDS 支持治疗应作为基本治疗手段 2. 促进血细胞生成和分化成熟, 减少无效造血, 属于这一类的药物主要适用于低危 MDS 患者, 但疗效均不够满意 (1) 雄激素类 : 司坦唑 ( 康力龙 )2mg,3 次 /d; 达那唑 200mg,3 次 /d; 十一酸睾酮 ( 安雄 )80mg,3 次 /d, 接受治疗的患者中约 30% 左右可有血红蛋白不同程度的升高 (2) 细胞因子 : 已经较多用于治疗 MDS 的有以下几个重组造血因子 但各报道中治疗例数均较少, 而且使用剂量 疗程以及疗效等相差很大, 还不能得出比较成熟的结论 1 红细胞生成素 (EPO): 使用的剂量 50~300U/(kg d), 多数作者认为需 >200U/(kg d) 每周给药 2~7 次不等, 连用 6~12 周, 直至半年 20% 左右的患者可脱离或减少输血, 或红细胞和血红蛋白有所升高 白细胞和血小板数基本上无改变 未发现明显毒副作用 骨髓细胞体外培养有红系集落生长而且 EPO 能刺激集落增多者, 血浆中内源性 EPO<200U/L 者, 疗效较好 见表 3

15 2 非格司亭 ( 粒细胞集落刺激因子 ): 使用剂量有大剂量 (50~500μg/m ) 和小剂量 (0.1~10μg/m ) 两种方案, 每天 1~2 次, 连用 4~8 周或更长 80%~ 90% 的病例白细胞数和中性粒细胞绝对数升高 少数患者还有红细胞和 ( 或 ) 血小板升高 停药后白细胞常在 1 月之内回落至治疗前水平 持续用药可维持疗效 副作用有恶心 厌食 骨痛 高尿酸血症等 非格司亭治疗有效病例原有的染色体核型异常维持不变, 造血仍为单克隆性 一项国际多单位合作的临床实验, 研究高危 MDS 患者 (RAEB/RAEBT) 长期使用非格司亭的影响, 结论认为与对照相比转白率和存活时间均无明显差别 EPO+G-CSF 治疗 MDS 的临床试验见表 4

16 3 莫拉司亭 ( 粒单细胞集落刺激因子 ): 使用剂量从 5~10μg/(m d) 到 750μg/(m d), 连用 7~14 天 50%~80% 的患者有白细胞和中性粒细胞升高, 而且呈剂量依赖性 少数病例可有输血需求减少或血小板升高 但骨髓中原始细胞 >10%~15% 者用药后原始细胞常进一步增多 毒副作用有发热 流感样症状 白细胞过度增高 骨痛 嗜睡等 4 白细胞介素 -3(IL-3): 使用剂量 30~100μg/(m d), 连用 4~28 天或更长 30%~60% 的患者中性粒细胞升高,10%~30% 的患者血小板升高, 未见到对贫血的疗效 毒副作用有发热 骨痛 头痛等 (3) 诱导分化剂 :

17 1 维甲类药物 :A.13- 顺式 - 维 A 酸 (13-CRA) 治疗 MDS 的报道较多 剂量 20~120mg/(m d), 或 2~4mg/(kg d), 连用 6~8 周直至数月 10%~30% 的患者有程度不等的疗效 但随机对照研究表明疗效并不明显优于支持治疗组或安慰剂组, 甚至有迹象显示转白率增加 B. 维 A 酸 ( 全反式维 A 酸 ) 治疗 MDS 的报道较少 上海瑞金医院治疗 50 例, 使用的剂量为 30~90mg/d, 疗程 1~9 个月 疗效 43%, 其中 16% 疗效显著 但 Aul 等用同样剂量治疗 15 例 MDS, 未取得明显效果 总的说来, 维甲类药物治疗 MDS 的效果并不理想, 而且黏膜干燥 皮肤皲裂 骨关节痛 肝脏损害等毒副作用普遍 只可对少数患者选择试用 2 维生素 D 类 : 已试用于治疗 MDS 的有 1- 羟维生素 D (1-OHD ) 和 1,25- 二羟维生素 D [1,25-(OH) D ], 基本上无效 (4) 其他 : 近几年来有作者试用阿扎胞苷 ( 氮杂胞苷 ) 地西他滨(5- 氮 -2- 脱氧胞苷 ) 氨磷汀(amifostine) 己酮可可碱 pentoxifilline) 等治疗 MDS, 且报道有一定疗效 均属于探索试用阶段, 尚有待更多临床验证 3. 免疫抑制治疗由于有证据表明某些 MDS 患者有免疫功能异常, 近几年有作者试用免疫抑制剂治疗 MDS 并取得一定疗效 : (1) 皮质类固醇 : Motoji 等试用大剂量甲泼尼龙 (1000mg/d 3 天 ) 治疗 5 例 RA 和 6 例 RAEB, 有 2 例 RA 获明显疗效, 而 RAEB 均无效 (2) 环孢素 ( 环孢素 A):Jonasova 试用环孢素治疗 16 例 RA 和 1 例 RAEB, 疗程 5~31 个月 所有 12 例原依赖输血者均脱离输血, 且白细胞和血小板均明显升高 一般疗程 3 个月左右即开始显效 (3) 抗胸腺细胞球蛋白 (ATG):Molldrem 等用 ATG[40mg/(kg d) 4 天 ] 治疗 25 例依赖输血的 RA 和 RAEB 患者,11 例治疗后脱离输血,8 例有明显血液学进步 中位持效时间 10(3~38) 月 ; 随诊至治疗后 38 个月 84% 的患者尚存活 (4) 沙利度胺 ( 反应停 ):Raza 等用沙利度胺治疗 83 例 MDS 患者 开始剂量 100mg/d, 渐增量至 400mg/d 26 例于 12 周内因不能耐受而停药,57 例坚持用药者中 21 例有效, 中位显效时间为 10 周 有作者分析与免疫抑制治疗疗效相关的因素有年龄轻 依赖输血的时间较短和 HLA-DRB1( )

18 4. 小剂量单药化疗主要用于老年高危 MDS 患者, 以小剂量阿糖胞苷使用最多, 经验也较成熟 剂量为 10~20mg/(m d), 分 2 次皮下注射或持续静滴, 疗程 7~21 天, 一般为 20 天 有效率 40% 左右, 但明显有效和完全缓解者仅为 20%, 持续时间较短, 多数不超过半年 副作用主要是骨髓抑制, 治疗相关死亡率 10%~25% 然而, 目前尚无肯定证据表明此项治疗能比单纯支持治疗延长生存期或降低转白率 初期报道曾认为此项治疗是通过在体内诱导病变细胞分化而取得疗效 但后来更多的观察表明疗效机制还是通过阿糖胞苷的细胞毒作用 除阿糖胞苷以外, 有的作者还曾试用其他小剂量单药化疗治疗 MDS 如阿柔比星 ( 阿克拉霉素 )[3~14mg/(m d), 持续 2h 静脉滴注,7~10 天为一疗程 ], 鬼臼乙叉甙 (VPl6,50mg/d, 持续 2h 静脉滴注, 每周给药 2~7 天, 至少 4 周 ), 三尖杉碱 ( 三尖杉酯碱 )0.5~1.0mg/d, 静脉滴注, 每天或隔天 1 次, 10~15 次为一疗程 ), 伊达比星 (4- 去甲氧柔红霉素 )[25~50mg/(m d),14~ 21 天为一疗程 ], 美法仑 (2mg/d, 连服 2~4 个月 ) 等等 这些治疗方法, 均报道取得一定疗效 因这类报道以及治疗例数尚少, 还无法作出确切评价 5. 强烈联合化疗 MDS 强烈联合化疗的指征, 应综合患者的年龄 体能状况 (performance status,ps) 和 IPSS 危度加以确定 现今多数作者倾向于年龄 60~65 岁, 确诊后时间不长,PS 良好,IPSS 中危 -Ⅱ 和高危的 MDS 患者可选择强烈联合化疗 由于 MDS 与 AML 的相关性, 一般采用治疗 AML 的化疗方案 有作者配对分析 58 对分别接受联合化疗或支持治疗的高危 MDS 患者, 结果中位存活时间为 18 月 8 月,5 年活存率为 18% 7% 可见联合化疗对高危 MDS 有肯定的近期和远期疗效 但总的看来, 与 AML 相比,MDS 联合化疗的 CR 率较低 CR 持续时间较短 复发率较高 ; 而且由于 MDS 患者的正常造血储备能力很差, 对强烈化疗的承受能力很低, 容易发生化疗后骨髓造血功能严重而持久的抑制, 导致治疗相关死亡 关于 MDS 强烈化疗疗效的报道彼此间差异很大,CR 率低至 15%, 高至 65%, 个别报道 CR 率甚至高达 80% 这可能主要与病例选择差异有关 治疗相关死亡率 15%~35%, 中位活存率时间为 10~18 个月 年龄 <50 岁, 染色体核型正常,RAEBT 亚型, 骨髓中原始细胞短期内迅速增多,Auer 小体 ( 阳性 ) 等, 疗效较好 但也有作者认为 MDS 联合化疗的疗效并不比 AML 差, 如 Bemstein 等

19 回顾性分析 1984~1992 年间接受联合化疗的 915 例 AML, 发现其中 38 例按 FAB 标准应诊断为 MDS 对比这 38 例与其余 877 例 AML 的疗效与转归 : 完全缓解率为 83% 77%, 治疗相关死亡率为 8% 12%, 中位完全缓解持续时间为 11.9 月 15.4 月, 中位存活时间为 14 月 16.5 月 两者之间均无明显差异 近几年来试用 VP16/ 弗达拉滨 (fludarabine)/ 阿糖胞苷或 VPl6/ 拓扑替康 ( 拓扑肽肯 )/ 阿糖胞苷三药联合方案治疗高危 MDS 取得了较高的 CR 率 (> 60%), 值得进一步试用, 加以验证 6. 造血干细胞移植 (1) 异基因造血干细胞移植 (Allo-HSCT):Allo-HSCT 是目前惟一可能治愈 MDS 的手段 和强烈化疗的情况相似, 各作者的报道结果之间差异很大, 也是主要与病例选择有关 以下几个大系列报道可以反映近年来这项治疗结果的概况 国际骨髓移植登记处 (IBMTR)1989~1994 年共登记接受 HLA 相合供者 Allo- BMT 的 MDS 患者 449 例 移植后 4 年无病生存 (DES) RA/RARS 49%,RAEB 31%,CMML 28%,RAEBT 25%; 移植相关死亡率 (TRM)48% 美国西雅图 BMT 中心 1981~1996 年实施 MDS 患者 Allo-BMT 251 例 6 年 DFS 40%, 其中年龄 <20 岁者 DFS 60%, 而 >50 岁者 DFS 仅 20% 复发率(Rip)18%, 非复发死亡率 42% 欧洲 BMT(EBMT) 组 1997 年实施 MDS 患者 Allo-BMT 1378 例 3 年 DFS 36%,RIp 36% 其中 885 例是接受 HLA 相合同胞骨髓 ;RA/RARS DFS 55%,Rip 13%, 而高危 MDS 分别为 28% 和 43% 影响 MDS 患者 Allo-BMT 结果的因素有患者年龄 确诊至 BMT 时间 BMT 前骨髓中原始细胞百分比 BMT 前有无提示不良预后的染色体核型异常 FAB 亚型 IPSS 危度 亲缘或非亲缘供者等等 当前对于 MDS 患者 Allo-HSCT 的倾向性意见 : 年龄 <50 岁, 有 HLA 相合供者的 IPSS 高危和中危 -Ⅰ Ⅱ 患者, 应争取尽早施行 Allo-HSCT; 而有同样条件的 IPSS 低危患者, 由于其相对良性的自然病程, 则应慎重权衡利弊, 严格掌握治疗指征 (2) 自体造血干细胞移植 (Auto-HSCT): 已经证明 MDS 患者经强烈化疗获得完全缓解 (CR) 后, 其外周血中可以收获到多克隆性可能是正常的干祖细胞 这一发现为 MDS 患者施行 Auto-HSCT 提供了理论依据 但迄今为止, 这方面的报道尚少 De Witte 等 1997 年报道 EBMT 组 79 例高危 MDS 和 MDS 后 AML(SAML) 患者 CR 后 Auto-HSCT 治疗结果 : 其中 19 例 MDS 的 2 年总活存率 46%,RIp 58%,

20 TRM 5% 同一作者近日报道,35 例 MDS 和 SAML 患者第一次 CR 后施行 Auto- HSCT,17 例取自骨髓,13 例取自外周血,5 例取自两者 结果 3 例 TRM,19 例复发,13 例持续 CR 活存 可见, 与 Allo-HSCT 相比,Auto-HSCT 的 TRM 很低, 但 RIp 明显增高 目前对于 MDS 患者 Auto-HSCT 的意见是 : 无合适供者或不适于做 Allo-HSCT 的高危 MDS 患者,Auto-HSCT 可以选择作为强烈化疗缓解后的强化治疗手段 治疗相关 MDS(therapy-related MDS,t-MDS) 也称为继发性 MDS(secondary MDS,sMDS) 是细胞毒药物 ( 特别是烷化剂 ) 治疗和 ( 或 ) 放射治疗后的远期继发病之一, 主要发生于经过成功的化学治疗和 ( 或 ) 放射治疗后获得长期生存的恶性疾患患者, 少数接受过这类治疗的非恶性疾患 ( 如类风湿关节炎 系统性红斑狼疮等 ) 患者也偶有发生 t-mds 发生后多数将继续演变为 t-aml 少数有上述治疗史的患者可不经过明显的 t-mds 阶段而直接发生 t-aml 由于 t-mds 在发生发展上的紧密关系, 一些作者常将这两者合并报道 关于 t-mds/t-aml 的发病情况, 可从鹈池直邦对文献中 417 例的综合分析看出概貌 417 例中男性 180 例, 女性 237 例 平均年龄 59(1~86) 岁 原本疾患中血液病占 48%, 实体瘤占 48%, 良性疾患占 1% 血液病中以霍奇金病(HD) 最多 (43%), 其后为非霍奇金淋巴瘤 (NHL,26%) 多发性骨髓瘤(MM,15%) 真性红细胞增多症 (PV,11%) 其他血液病(5%) 实体瘤中的乳癌(24%) 和卵巢癌 (23%) 最多, 其后为肺癌 (10%) 胃和大肠癌(10%) 其他肿瘤(33%) 曾接受的治疗中单独化疗占 31.0%. 单独放疗占 17.7%, 联合放化疗占 33.1% 从第一次化疗和 ( 或 ) 放射开始到 t-mds/t-aml 诊断的平均潜伏期 57(7~331) 月 417 例中 115 例为 t-mds, 诊断时各亚型的比率为 RA 30%,RAPS 14%,RAEB 27%, RAEBT 16%,CMML13% t-mds/t-aml 发病的危险因素有 :1 治疗时年龄 HD 患者治疗后 7 年 t- MDS/t- AML 的发生率, 治疗时年龄 >40 岁组为 20.7%,<40 岁组为 6.6% 2 治疗方法 HD 治疗后 7~10 年 t-mds/t-aml 发生率, 联合放化疗组 6.2%, 单独化疗组 MDS/t-AML 发生率,<6 疗程组 6.4%,7~12 疗程组 11.3%,>12 疗程组 37.5% 2.5%, 单独放疗组 0 3 治疗强度 HD 患者接受 MOPP 方案化疗, 化疗后 10 年 t-4 原本疾患种类 治疗后 10 年 t-mds/t-aml 发生率,HD5.4%,

21 NHL6%~8%,PV 9%, 而 MM 可高达 20%~25% 实体瘤的情况, 乳癌和睾丸癌均 <2%, 卵巢癌 10%, 而肺癌可高达 25% t-mds 血液学表现不同于原发性 MDS 之处有 :1 约 25% 的患者可有血液和 ( 或 ) 骨髓涂片中嗜碱粒细胞增多 2 诊断时约 25% 的患者骨髓组织切片显示有核细胞增生低下 325%~50% 的患者骨髓网状纤维增多 4 血细胞发育异常的形态改变十分显著 t-mds 的造血细胞染色体异常的发生率极高, 可达 80%~ 98% 多数为复杂核型异常, 少数可为单一核型异常 单一核型异常主要呈 -5, 5q- -7 和 7q-, 有时为 12p- 或 t(1;7) 复杂核型异常也往往累及 5 号和 7 号染色体 此外, 累及较多的有 3 号和 17 号染色体 总的看来,-5/5q- 和 -7/7q- 的单一或复杂核型异常占 t-mds/t-aml 核型异常的 70%~95% 第 3 次 MIC 协作研究组 (1987) 在讨论 t-mds 时认为, 与原发性 MDS 不同, t-mds 不易按照 :FAB 形态学分型标准作出确切分型和预后估计 这是由于 t- MDS 在初起阶段骨髓中原始细胞百分比一般很低 (<5%), 而发育异常的形态改变同时累及三系造血细胞的情况却很常见, 因而看不出以哪一系受累为主 这类病例按照 FAB 诊断标准相当于 RA/RARS 亚型, 但实际上与原发性 MDS 的 RA/RARS 不同 前者骨髓三系细胞发育异常的严重程度更为突出 这类貌似低危 MDS 的 t-mds 病例往往经历一个类似于高危,MDS 的迅速演进的临床过程 t-mds 的预后较原发性 MDS 为差 一旦发生后往往进行性地向 AML 演变 转白率高达 60%~80% 很多患者在不足 AML 诊断标准 ( 骨髓中原始细胞 30%) 之前即死于感染和出血 t-mds 无论是在转白前或转白后, 对现有的各种治疗反应差 中位生存时间 3~9(0.5~43) 月 儿童 MDS, 儿童 MDS 较成人少见 Hasle 等报道丹麦 Fyn 和 Jutland 地区 1980~1990 年, 年龄 <15 岁的儿童中,MDS 年发病率为 3.4/100 万 婴幼儿的年发病率显著高于年长儿童, 在上述报道中 0~2 岁婴幼儿的 MDS 年发病率为 11.3/100 万, 而 3~14 岁儿童为 2.2/100 万 婴幼儿中的 MDS 主要是 CMML 亚型, 儿童 MDS 最小发病年龄为生后 1 天 男性患儿多见于女性患儿 我国尚无儿童 MDS 发病情况的统计资料 儿童 MDS, 尤其是婴幼儿 MDS, 与成人有很大不同 首先在 FAB 亚型方面以 CMML 最多, 几乎占 50% 左右, 其次为 RAEB 和 RAEBT,RA 约占 10%, 而 RARS 罕见 其次儿童 MDS 可合并其他先天性异常, 如 Down 综合征 Fanconi 贫血 Ⅰ

22 型神经纤维瘤病 精神发育不全 指发育不全等 再者, 个别患儿可自发缓解 近年来的研究发现, 大多数的儿童 MDS, 尤其是在年长患儿, 其血液学特征与成人 MDS 基本相同 但一部分 CMML 患儿以及少数其他亚型患儿则实际上是幼年型慢性粒单细胞白血病 (juvenile chronic myelomonocytic leukemia, JMML) 或 -7 综合征 因此有的作者认为 FAB MDS 分型建议不完全适用于儿童, 建议儿童 MDS 应在 FAB 的 5 个亚型之外增加 JMML 和婴幼儿型 -7 综合征 (infantile monosome 7 syndrome,imo7s)2 个亚型 但近年来的研究已倾向于 IMo7S 不是一个独立疾病, 而是 JMML 的一个变型 JMML 多发生于婴儿和 4 岁以下幼儿, 脾脏肿大, 也可有肝脏和淋巴结肿大 50% 以上的患儿有皮肤损害 血象显示贫血, 白细胞增高 ( 一般 < /L), 单核细胞增多, 可有不成熟粒细胞和有核红细胞 骨髓有核细胞增生程度增高, 粒系百分比增高, 红系百分比和巨核细胞减少, 单核细胞增多 红细胞 HbF 水平增高 ( 常 >10%) 30%~40% 患儿有染色体核型异常, 主要为 -7,Ph 染色体阴性 外周血 N-ALP 活性可减低 正常甚或增高 外周血 CFU- GM 可自发生长, 而且对外源性 GM~CSF 高度敏感, 这两者对确诊 JMML 有重要价值 JMML 临床过程呈进袭性发展 诊断后中位存活时间 <10 月, 大多数患儿在 2 年内死亡 还有作者提出 FAB 协作组以骨髓中原始细胞是否超过 30% 作为 AML 与 MDS 的分界线, 也不完全适用于儿童 Chan 等 (1997) 分析 49 例骨髓中原始细胞 < 30% 的患儿, 认为其中有 8 例是低原始细胞 AML(AML with a low blast count,aml-lbc) 而不是 MDS AML-LBC 不同于 MDS 之处有 :1 有原发性 AML 特有的染色体异常, 如 t(8;21),t(15;17),inv(16),t(9;11),t(1l;17) 等 2 可发生原始粒细胞瘤 3 无血细胞发育异常的形态改变或改变轻微 4 对 AML 治疗方案反应良好 (CR 率 88%, 而同期 MDS 的 CR 率仅 30%), 活存期长 (4 年活存率 50%, 而 MDS 仅 23%) 此外, 儿童中还可见到一种急性淋巴细胞白血病的白血病前期 (Pre-ALL) 有这种前期的 ALL 约占儿童 ALL 的 2% 其特点是患儿年龄一般 <6 岁, 女性多于男性, 以短暂性骨髓有核细胞增生低下起病 外周血象显示全血细胞减少, 但血小板减少常相对较轻, 血片中无不成熟细胞 骨髓涂片与再生障碍性贫血相

23 似, 偶可见到个别原始细胞 骨髓组织切片中造血细胞减少, 有时可正常, 巨核细胞相对多见, 网状纤维增多 这种状态持续 6~30 天, 不经任何治疗或仅接受支持和皮质类固醇激素治疗, 血象和骨髓完全恢复正常 再经过 3 周 ~9 个月后, 突然转变为 ALL, 常是 CALLA( ) 的前 B 细胞 ALL 对 ALL 治疗方案反应良好,CR 率与原发性 ALL 基本相同 因此在诊断儿童再生障碍性贫血时, 应想到 Pri-ALL 的可能性 英国 MDS 指南制定小组提出 MDS 患者有症状贫血及干细胞移植的治疗选择, 可供临床实践中参考 ( 图 1,2,3)

24 7. 疗效标准见表 5

25 预后 MDS 的病程大致有以下三种主要演变模式 : 第一种模式, 患者病情稳定, 骨髓中原始细胞不增多或轻微增多, 但不超过 5% 随诊中从未发生白血病转变, 仅靠一般支持治疗可存活数年甚至十多年 第二种模式, 患者初期病情稳定, 与第一种相似, 骨髓中原始细胞不增多或轻度增多, 但一般 <10% 经过一段时间以后, 骨髓中原始细胞突然迅速增多, 转变为 AML 第三种模式, 患者骨髓中原始细胞缓渐地进行性增多, 临床病情随之进展, 直至转变为 AML

26 MDS 患者骨髓细胞生物学特性的异常改变常提示发生白血病转变的可能性, 如出现新的染色体异常或癌基因异常 细胞周期延长 体外培养呈现白血病样生长模式等 MDS 发生白血病转变时几乎全是转变为急性髓系白血病 (AML) 以 M M M M 亚型为多 也有报道说个别病例转变为急性淋巴细胞白血病或髓淋混合型白血病 Sanz 等综合文献中 1914 例 MDS 的生存时间和转白情况, 可以从总体上反映 MDS 的转归 ( 表 6): 各亚型中以 RARS 预后最好, 其后依次是 RA CMML RAEB 而 RAEBT 的预后最差 由此证明,MDS 各亚型本身就能反映预后 现已据此将 MDS 区分为低危 (RA/RARS) 和高危 (RAEB/RAEBT) 两类 对 MDS 诸多参数的预后意义进行分析的结果表明, 最主要的预后因素是骨髓中原始细胞百分数, 百分数愈高, 预后愈差 染色体异常 ( 尤其是 -7/7q- 8 或复杂核型异常 ) 也具有非常重要的意义 其他具有独立不良预后意义的因素尚有 : 外周血细胞显著减少, 尤其是血小板减少和全血细胞减少, 高龄 (>60 岁 ),ALIP( ), 巨核细胞异常 ( 特别是有淋巴细胞样小巨核细胞 ), 伴有骨髓纤维化,SCD(-) 等 一些作者选取预后意义较强而又较易得到的几个参数, 设计了 MDS 预后的积分系统 并通过较大病例系列的回顾性分析, 证明积分高组的预后较积分低组为差 认为应用这些积分系统计算患者就诊时积分, 对估计预后和决定治疗方针有一定帮助 表 7 为 MDS 预后积分系统举例

27 1997 年国际 MDS 危险分析专题讨论会综合一些大系列的 MDS 预后资料, 经过对各个重要预后因素的逐个分析, 确定骨髓原始细胞 % 骨髓造血细胞染色体核型和外周血细胞减少系列数最具有预后意义 据此提出一个 MDS 国际预后积分系统 (International Prognostic Scoring System,IPSS) 将 MDS 分为低危 中危 Ⅰ 中危 Ⅱ 和高危四个危度组 ( 表 8), 对提示患者的生存期及白血病转变具有肯定意义 ( 表 9) IPSS 提出后, 很快得到一些作者的验证和认同, 现已取代其他的预后积分系统, 而被广泛接受 不少作者已将它视为一个提示预后和指导治疗的临床 MDS 分型方案

28 MDS 患者的死亡原因, 约半数左右是由于骨髓无效造血加重, 外周血中血细胞进行性减少而招致的出血和感染 30~40% 是由于发生白血病转变 10%~ 20% 是由于与 MDS 无直接关系的其他疾病 预防 继发性 MDS 常有明显的发病诱因, 所以应避免或减少有害物质 如 : 放射线 化学物质 化学药物的接触