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眼瑛贺
7 years ago
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1 疾病名妊娠合并再生障碍性贫血英文名 pregnancy complicating aplastic anemia 缩写别名 pregnancy complicating aregenerative anemia ICD 号 O99.0 概述再生障碍性贫血 (aplastic anemia) 是由于多种原因引起的骨髓造血干细胞或造血微环境受损, 而造成的以全血细胞减少为主要表现的一组综合病症妊娠合并再生障碍性贫血较为少见, 妊娠合并再生障碍性贫血是妊娠期严重的合并症, 临床上表现为贫血出血感染等, 但在妊娠和分娩过程中可因贫血出血和感染对母儿造成不利的影响是妊娠期应该大力防治的一种严重的血液病近 10 多年以来, 随着再生障碍性贫血治疗手段的进展, 再生障碍性贫血病人妊娠以后或妊娠以后发病的再生障碍性贫血病人, 如能及时得到治疗, 使症状有效缓解, 而且未发生严重的妊娠并发症者, 多能安全渡过妊娠和分娩期使再生障碍性贫血不再是妊娠的禁忌证, 孕产妇病死率也明显减少流行病学黑龙江和河南省 (1975) 调查资料显示 : 患病率为 1.87~2.1/10 万, 年发病率为 0.72/10 万, 急性再生障碍性贫血为 0.11/10 万, 慢性再生障碍性贫血为 0.60/10 万近年来, 其发病率有逐渐增加的趋势, 而且急性型和继发型有所增加国内报道, 妊娠合并再生障碍性贫血占分娩总数的 0.029%~0.08% 病因再生障碍性贫血的病因较为复杂, 半数病人系原因不明的原发性再生障碍性贫血好发于青壮年, 占全部病例的 70% 以上, 少数女性再生障碍性贫血病人在妊娠期发病, 分娩后缓解, 再次妊娠时再发动物实验证明, 大剂量雌激素可抑制骨髓造血功能, 因此, 有人认为再生障碍性贫血与妊娠有关但是多数学者认为妊娠和再生障碍性贫血两者之间并无必然的联系而是偶然巧合继发性再生障碍性贫血常与以下因素有关 : 1. 物理化学因素长期接触苯及其衍生物有机磷农药汽油砷汞以及各种电离辐射, 如 X 线放射性核素核污染核泄漏等均可影响骨髓的造血功能, 受损的程度取决于该物质的剂量种类强度和造血组织受损的范围

2 时间长短和机体本身的状态, 妊娠妇女对这些物理化学因素往往表现出较强的敏感性 2. 药物因素据报道几乎 50% 的再生障碍性贫血病人发病与药物有关, 在药物引起的血液病中以再生障碍性贫血发病率最高, 病情最为严重, 病死率在 50% 左右, 而且停药后常需几个月, 甚至数年才能恢复药物可能直接抑制了骨髓的造血功能, 也可能由于敏感而发生了意外的特应性反应年 WHO 调查结果显示, 引起再生障碍性贫血的主要药物有 9 种 : 即保泰松羟基保泰松氯霉素吲哚美辛 ( 消炎痛 ) sodiumoaurothiomate 甲氧苄啶( 甲氧苄氨嘧啶 ) 磺胺甲唑苯妥英钠别嘌醇和氯磺丙脲等这些药物使妊娠妇女发病的资料, 尚缺乏详细报道 3. 感染因素各种急慢性感染包括细菌性寄生虫及病毒感染等关于肝炎后再生障碍性贫血的问题, 自 1955 年首次报道以来, 不断有文献论及研究资料表明, 再生障碍性贫血多发生在肝炎好转或痊愈阶段, 常见于甲肝, 也可见于乙肝或丙肝妊娠期间的生理变化也可能使再生障碍性贫血病情加重, 造成不良的预后 ; 也可能与病毒干扰了肝细胞核蛋白合成, 使之不能分化为成熟细胞有关 4. 其他因素部分再生障碍性贫血病人与免疫机制存在一定关系有的与遗传因素有关如遗传性再生不良性贫血 (fanconi anemia) 是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病, 除骨髓增生不良而外, 可伴有多种先天性畸形和染色体异常发病机制再障的主要发病环节在于异常免疫反应, 造血干细胞数量减少和 ( 或 ) 功能异常, 支持造血的微环境缺陷亦介入了再障的发生发展过程 1. 异常免疫反应损伤造血干 / 祖细胞多种研究表明,T 淋巴细胞数量及功能的异常及其所造成细胞因子的分泌失调与再障, 尤其重型再障发病密切相关, 表现临床上有些患者为做骨髓移植, 先用药物抑制免疫, 用药后, 未输骨髓前患者的造血功能即恢复 ; 急性再障可对多种免疫抑制剂如抗淋巴细胞球蛋白环孢素等的治疗有效在再障患者尤其 SAA 骨髓和外周血的 CD8T 淋巴细胞集落增高, T 淋巴细胞数增加, 其亚群 CD3 CDT 淋巴细胞比例增高, 而 CD4T 淋巴细胞减少, CD4/CD8 比值降低,T 淋巴细胞处于激活状态, 免疫介导的再障患者有特异的, 针对某些特定抗原的寡克隆 T 淋巴细胞的增殖, 结果异常的 T 淋巴细胞可直接抑制骨髓细胞的生长 ; 或分泌多种造血负调控因子, 如 IL-2 巨噬细胞炎症蛋白

3 (MIP)-1a 肿瘤坏死因子 α γ 干扰素可抑制造血干 / 祖细胞造血 ; 另外, 负性造血调控因子如肿瘤坏死因子 α γ 干扰素产生过多可上调 Fas 及 Fas-L 途径的凋亡, 使骨髓 CD34 细胞大量凋亡也是导致造血功能衰竭的重要原因 2. 造血干细胞减少或缺陷大量实验研究证实造血干细胞缺乏或有缺陷是再障的主要发病机制之一再障患者骨髓 CD34 细胞明显减少 ; 用培养的方法证明其骨髓和血中粒 - 单核细胞集落生成单位 (CFU-GM) 红细胞集落生成单位 (CFU-E) 巨核细胞集落生成单位(CFU-Meg) 都减少同基因造血干细胞移植成功, 正常造血功能很快恢复, 均证实再障时干细胞的缺乏 3. 造血微环境的缺陷造血微环境是指造血组织中支持造血的结构成分, 造血细胞是在基质细胞形成的网状支架中增殖和分化体外实验显示再障患者骨髓基质细胞培养成纤维细胞集落生成单位 (CFU-F) 也减少 ; 临床上也有因输入同基因骨髓不能恢复造血功能的患者, 也说明这些患者的病变不在干细胞临床表现 1. 贫血一般为进行性贫血, 主要是骨髓造血功能衰竭所致, 少数病人可能存在无效性红细胞生成现象, 即骨髓尚有一定的造血功能, 但生成的幼红细胞从骨髓释放到周围血之前已被破坏 2. 出血主要因血小板生成障碍所致, 可发生在皮肤牙龈鼻胎盘消化道等各内脏器官和颅脑部 3. 感染产后的出血和创伤很容易发生产道或全身性感染主要因粒细胞和单核细胞减少, 机体的防御功能下降所致, 此外也和 γ- 球蛋白减少和淋巴组织萎缩有关产后感染是造成再生障碍性贫血孕产妇死亡的主要原因并发症 1. 孕妇血液相对稀释, 使贫血加重, 易发生贫血性心脏病, 甚至发生心力衰竭 2. 由于血小板数量减少和质的异常, 以及血管壁脆性及通透性增加, 可引起鼻胃肠道黏膜等出血 3. 由于周围血中粒细胞单核细胞及丙种球蛋白减少, 淋巴组织萎缩, 使患者防御功能低下, 易合并感染 4. 再障孕妇易发生妊高征, 使病情进一步加重分娩后宫腔内胎盘剥离创面易发生感染, 甚至引起败血症

4 实验室检查 1. 外周血几乎所有患者有全血细胞减少, 重型者白细胞降至 /L, 淋巴细胞比例增多,60% 以上, 中性粒细胞极度减少, 极度重型再障, 中性粒细胞少于 /L, 血小板可少于 /L, 网织红细胞少于 1%, 甚至为 0 慢性型, 白细胞多数在 /L, 中性粒细胞 25% 左右, 血小板在 (10~ 20) 10 9 /L, 网织红细胞多 >1% 血红蛋白多在 60g/L 左右 2. 骨髓象和骨髓活检是诊断再障的主要依据, 重型再障, 肉眼观察骨髓液有较多的油滴多数病例多部位骨髓增生低下, 粒红细胞减少不易找到巨核细胞, 非造血细胞如浆细胞组织嗜碱性细胞网状细胞淋巴细胞增多骨髓小粒造血细胞所占面积比率少于 20% 慢性再障, 胸骨和脊突增生活跃, 髂骨多增生减低增生减低部位同重型再障, 增生活跃的部位红细胞系增多, 且晚幼红细胞增多, 但巨核细胞减少, 淋巴细胞比例增多, 骨髓活检造血面积少于 50% 其他辅助检查根据临床表现选择心电图 B 超生化肝肾功能检查诊断根据病人的临床表现及外周血全血细胞减少, 骨髓像中 3 系增生减低即可诊断诊断标准与依据如下 : 1. 外周血呈现全血细胞减少 2. 骨髓象示增生减低或重度减低, 非造血细胞增多, 骨髓活检示造血组织减少, 脂肪组织增加 3. 无肝脾大能除外其他全血细胞减少的疾病 ( 如阵发性睡眠性血红蛋白尿症骨髓增生异常综合征急性造血停滞骨髓纤维化低增生性白血病及恶性组织细胞病等 ) 4. 重型再生障碍性贫血除临床表现急进外, 还需中性粒细胞绝对值 < /L, 血小板 < /L 及网织红细胞绝对值 < /L 鉴别诊断 1. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH) PNH 是以慢性血管内溶血为主的贫血, 主要表现为贫血出血及感染较少血象可呈全贫, 但网织红细胞增多, 骨髓增生活跃, 以红系增生为主尿含铁血黄素试验 (Rous 试验 ) 酸溶血试验(Ham

5 试验 ) 及蛇毒因子溶血试验均呈阳性,CD55 及 CD59 阴性细胞明显增多 (>10%) 可确诊 2. 骨髓增生异常综合征 (MDS) 中的难治性贫血 (RA) 可有全血细胞减少 ( 或 1 系或 2 系细胞减少 ) 但骨髓增生活跃, 呈现典型的病态造血及染色体改变, 巨核细胞不减少 3. 低增生性急性白血病可表现为全血细胞减少, 外周血涂片中见不到原始细胞, 骨髓有时亦会增生减低, 很易诊断为再生障碍性贫血但经多部位穿刺及骨髓中找到原始细胞可资鉴别 4. 急性造血停滞可表现为血象全贫发病较急, 往往有明确的诱因, 骨髓可呈增生活跃, 仅 2 系或 2 系减少, 巨核细胞不缺, 病因去除后可自行缓解治疗对再生障碍性贫血妇女, 应劝其避孕, 使了解妊娠与分娩带来的危险对合并妊娠者, 应由产科医生和血液科医生共同管理 1. 妊娠期妊娠 3 个月内, 如血红蛋白 <40g/L, 可在输新鲜血及给予抗生素条件下进行人工流产 ; 如血红蛋白 >60g/L 可继续妊娠如就诊时已在妊娠中晚期, 可在积极治疗条件下继续妊娠, 因终止妊娠的危险性可能大于继续妊娠中期引产出血和感染比自然分娩多, 中期引产不减少再生障碍性贫血的死亡率可考虑输成分血或同种血型的脐血干细胞, 予高蛋白饮食及足够的维生素, 尽量使临产前血红蛋白能达到 80g/L 以上, 以增加母体对产后出血的适应能力妊娠期贫血治疗见图 1 2. 特殊治疗

6 (1) 雄性激素 : 丙酸睾丸酮 50~100mg, 每日或隔日 1 次肌内注射 ; 或美雄酮 (matandieone, 去氢甲基睾丸酮 )10mg, 每日 3 次口服能促使肾脏释放红细胞生成素, 并能激发休止期骨髓祖细胞转入红细胞生成素反应期, 从而促进造血细胞分化增殖, 恢复骨髓造血功能注意肝功能损害, 可引起胎儿男性化, 所以孕期不宜长期应用 (2) 糖皮质激素 : 改善造血微环境及免疫抑制作用可用泼尼松 (prednison, 强的松 )30~60mg/d, 抑制免疫反应和暂时止血作用, 可使皮肤黏膜出血好转可通过胎盘抑制胎儿的肾上腺皮质功能, 易致感染, 应同时给以抗生素, 一般用于孕晚期 3. 分娩期及产褥期处理尽可能使血红蛋白达到 80g/L 以上, 血小板至 /L 以上备好新鲜血或血小板悬液, 予抗生素预防感染一股应以阴道分娩为宜, 除非属重症患者或伴产科指征需行剖宫产术阴道试产者应尽量缩短第二产程, 防止第 2 产程因屏气用力过度, 引起心力衰竭, 造成脑等重要脏器出血或胎儿颅内出血第三产程给予子宫收缩剂, 可适当助产, 防止产伤, 产后仔细检查软产道, 认真缝合伤口, 防止产道血肿形成仔细检查胎盘和胎膜, 防止胎盘或胎膜残留造成产后出血及感染有产科手术指征者行剖宫产术时一并将子宫切除为宜, 以免引起产后出血及产褥感染产褥期 : 继续支持疗法 ; 应用宫缩剂加强宫缩及广谱抗生素预防感染 ; 随访血象变化, 及时纠正贫血对妊娠合并贫血的总结见图 2

7 预后关于再生障碍性贫血和妊娠的关系, 目前大多数学者认为 : 妊娠不是再生障碍性贫血的病因, 不诱发或促进再生障碍性贫血的发生, 妊娠合并再生障碍性贫血往往是两者在妊娠时的偶合, 或者有的病人妊娠前就已发病, 妊娠以后病情加重才被认识而诊断因此, 不是所有再生障碍性贫血病人必须终止妊娠但是, 大量临床资料表明 : 再生障碍性贫血对妊娠可造成种种不利影响 ; 妊娠合并再生障碍性贫血时, 妊娠期高血压疾病发生率高且发病早, 病情重, 容易发生心衰和胎盘早剥, 容易发生流产早产胎死宫内胎儿生长受限等产后出血和感染率发生率高, 是妊娠合并再生障碍性贫血孕产妇死亡的主要原因如果妊娠后血红蛋白 <60g/L, 妊娠早期应在充分准备的条件下住院人工流产如果已到妊娠中期, 由于引产的出血和感染的危险比自然分娩要大, 且终止妊娠并不能减少再生障碍性贫血孕产妇的死亡率, 因此可在积极支持疗法的同时继续妊娠但是对于急性再生障碍性贫血治疗效果不佳, 尤其造血细胞严重减少,

8 出现母儿并发症, 严重威胁母儿生命者, 亦应考虑终止妊娠对于继续妊娠的病人应和血液科医师密切配合制订周密的治疗方案必要时住院详细观察和治疗接受严格系统的围生期保健积极防治妊娠并发症妊娠足月以后, 如无产科指征, 应尽量阴道分娩, 减少手术产, 最好实行计划分娩 ; 在宫颈成熟以后, 经过输全血或成分血, 血红蛋白达到 80g/L 左右, 血小板达到 /L(2 万 ) 以上, 在准备足够新鲜血的情况下促分娩发动分娩时尽量避免组织损伤, 仔细检查并完善缝合伤口产后及时地使用宫缩剂, 加速胎盘剥离和排出有效地促进子宫收缩, 减少产后出血临床产后常规使用抗生素预防感染在产褥期更应密切观察有无感染的临床表现, 继续以抗生素, 辅以适当的促进子宫复旧的中药治疗有人主张, 如有产科指征必须行剖宫产时, 可将子宫切除, 以免术后出现严重的出血和感染吴静等 (1996) 年报道, 对妊娠合并再生障碍性贫血的病人, 严格把好围生期保健关, 妊娠分娩关和新生儿护理关, 可明显改善母儿预后一般认为, 孕期血红蛋白 >60g/L 对胎儿影响不大分娩后能存活的新生儿, 一般血象正常, 极少发生再障血红蛋白 60g/L 者可导致流产早产胎儿生长受限死胎及死产再障的预后与其类型有关重型和非常重型 AA 治疗困难, 死亡率高, 急性再障多于发病 1 年内死亡, 颅内出血和严重感染是最常见死因慢性再障经积极治疗后有 30%~50% 的患者可以治愈预防虽然再生障碍性贫血不是妊娠的禁忌证, 但在妊娠时的危险性比非妊娠时大得多, 对于再生障碍性贫血病人的妊娠和分娩问题, 必须给予足够的重视和认真考虑一般认为, 再生障碍性贫血病人病情未缓解者应严格避孕, 不宜妊娠

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ÈÑÉïºÏ²¢ÔÙÉúÕÏ°�ÐÔÆ¶Ñª 疾病名妊娠合并再生障碍性贫血英文名 pregnancy complicating aplastic anemia 缩写别名 pregnancy complicating aregenerative anemia ICD 号 O99.0 概述再生障碍性贫血 (aplastic anemia) 是由于多种原因引起的骨髓造血干细胞或造血微环境受损, 而造成的以全血细胞减少为主要表现的一组综合病症