(3) 辅助标准 : 用于符合必要标准, 未达确定标准, 而且表现其他方面的典型临床特征的患者 1 流式细胞术检查结果显示骨髓细胞表型异常, 提示红细胞系和 ( 或 ) 髓系存在单克隆细胞群 ;2 单克隆细胞群存在明确的分子学标志 : 人类雄激素受体 ( HUMARA) 分析, 基因芯片谱型或点突变

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钗印
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1 骨髓增生异常综合征诊断与治疗专家共识中华医学会血液学分会第一部分诊断与分型骨髓增生异常综合征 ( MDS) 是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病, 特点是髓系细胞发育异常, 表现为无效造血难治性血细胞减少造血功能衰竭, 高风险向急性髓系白血病 (AML) 转化一 MDS 的诊断建议 1. 诊断流程 : 见表 1 2. 诊断标准 : 建议参照维也纳诊断标准 MDS 诊断需要满足 2 个必要条件和 1 个确定标准 (1) 必要条件 :1 持续 ( 6 个月 ) 一系或多系血细胞减少 : 红细胞 ( HGB<110 g/l) 中性粒细胞 [ 中性粒细胞计数 (ANC)<1.5 l0 9 /L] 血小板(PLT<100 l0 9 /L);2 排除其他可以导致血细胞减少和病态造血的造血及非造血系统疾患 (2) 确定标准 :1 骨髓涂片中红细胞系中性粒细胞系巨核细胞系中任一系至少 10% 有发育异常 ;2 环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例 15%;3 原始细胞 : 骨髓涂片中达 5%~ 19%;4 染色体异常 ( 表 2)

2 (3) 辅助标准 : 用于符合必要标准, 未达确定标准, 而且表现其他方面的典型临床特征的患者 1 流式细胞术检查结果显示骨髓细胞表型异常, 提示红细胞系和 ( 或 ) 髓系存在单克隆细胞群 ;2 单克隆细胞群存在明确的分子学标志 : 人类雄激素受体 ( HUMARA) 分析, 基因芯片谱型或点突变 ( 如 RAS 突变 );3 骨髓和 ( 或 ) 外周血中祖细胞的 CFU 集落 (± 集簇 ) 形成显著和持久减少当患者未达到确定标准, 如不典型的染色体异常, 发育异常细胞 <10%( 发育异常的形态学改变见表 3), 原始细胞比例 4% 等, 而临床表现高度疑似 MDS, 如输血依赖的大细胞性贫血, 应进行 MDS 辅助诊断标准的检测, 符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病, 此类患者诊断为高度疑似 MDS 若辅助检测未能进行, 或结果呈阴性, 则对患者进行随访, 或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症 (idiopathic cytopenia of undetermined significance, ICUS), 定期检查以明确诊断 3.MDS 的形态学异常 : 原始细胞标准 :I 型为无嗜天青颗粒的原始细胞,Ⅱ 型为含有嗜天青颗粒但未出现核旁高尔基区的原始细胞出现核旁高尔基区者则为早幼粒细胞病理活检是骨髓涂片的必要补充要求在髂后上棘取骨髓组织长度不得少于 1.5 cm 所有怀疑为 MDS 的患者均应进行免疫组化检测 ( 表 4) 4. 细胞遗传学检测 : 对所有怀疑 MDS 的患者均应进行染色体核型检测, 需检测 20~25 个骨髓细胞的中期分裂相 ( 表 2) 对疑似 MDS 者, 染色体检查失败时, 进行 FISH 检测, 至少包括 5q31 CEP7 7q31 CEP8 20q CEPY 和 p53 对怀疑 MDS 疾病进展者, 在随访中应检测染色体核型, 一般 6~12 个月检查 1 次

3 5. 基因表达谱和点突变检测 : 在 MDS 中, 基于 CD34+ 细胞或 CD133+ 细胞的基因表达谱 (gene expression profiling,gep) 的检测, 能发现特异的, 有预后意义的, 并与 FAB WHO 或 IPSS 亚型存在一定相关性的基因标志但是在高危 MDS 与继发性 AML, 低危 MDS 与正常人间, 这些 GEP 异常存在重叠对于怀疑有肥大细胞增多症或伴有血小板增多症者, 检测 KIT 基因 D816V 突变或 JAK2 基因 V617F 突变有助于鉴别诊断 6. 流式细胞术在 MDS 中应用 : 目前尚未发现 MDS 患者特异性的抗原标志或标志组合, 但流式细胞术在反应性骨髓改变与克隆性髓系肿瘤患者的鉴别诊断中有意义三鉴别诊断诊断 MDS 的主要问题是要确定骨髓发育异常是否由克隆性疾病或其他因素所致 1. 营养性因素 : 中毒或其他原因可以引起发育异常的改变, 包括 VitB12 和 FA 缺乏, 人体必需元素的缺乏以及接触重金属, 尤其是砷剂和其他一些常用的药物生物试剂等 2. 先天性血液系统疾病 : 如先天性红细胞生成异常性贫血 (CDA) 可引起红系发育异常微小病毒 B19 感染可以引起幼稚红细胞减少, 并伴有巨大巨幼样的幼稚红细胞免疫抑制剂麦考酚酸酯也可以导致幼稚红细胞减少 3. 药物因素 : 复方新诺明可以导致中性粒细胞核分叶减少, 易与 MDS 中的发育异常相混淆化疗可引起显著的髓系细胞发育异常 G-CSF 会导致中性粒细胞形态学的改变, 如胞质颗粒显著增多, 核分叶减少 ; 外周血中可见原始细胞, 但很少超过 10%, 骨髓中原始细胞比例一般正常, 但是也可以升高了解临床病史包括药物和化学试剂的接触史很重要, 鉴别骨髓增生异常时, 尤其是原始细胞不高的病例, 要考虑非克隆性疾病若诊断困难, 可在几个月后再行骨髓及细胞遗传学检查 4. 其他血液系统疾病 : 再生障碍性贫血 (AA) 与 MDS 鉴别难治性贫血 (RA) 的网织红细胞可正常或升高, 外周血可见到有核红细胞, 骨髓发育异常明显, 早期细胞比例不低或增加, 染色体异常, 而 AA 一般无上述异常 PNH 也可出现全血细胞减少和发育异常, 但 PNH 检测可发现 CD55+ CD59+ 细胞减少, 嗜水气单胞菌溶素变异体 (Flaer) 可发现粒细胞和单核细胞的 GPI 锚连蛋白缺失,Ham 试验阳性及血管内溶血的改变自身抗体导致的全血组胞减少, 也能见到发育异常,Coombs 试验阳性和流式细胞术能检测到造血细胞相关自身抗体, 而且应用糖皮质激素免疫抑制剂常于短期的出现较好的治疗反应 5. 甲状腺疾病也可出现全血细胞减少和发育异常, 甲状腺功能检查结果异常 6. 实体肿瘤也可出现全血细胞减少和发育异常, 可行相关检查排除四诊断分型 1982 年 FAB 协作组提出以形态学为基础的 FAB 分型标准 ( 表 5), 主要根据 MDS 患者外周血和骨髓细胞发育异常, 特别是原始细胞比例环形铁粒幼细胞数 Auer 小体及外周血单核细胞数量, 将 MDS 分为 5 型 :RA 环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAS) 难治性贫血伴原始细胞增多 (RAEB) 难治性贫血伴原始细胞增多转化型 (RAEB in transformation,raeb-t) 慢性粒一单核细胞白血病 (CMML)

4 1997 年 WHO 开始修订 FAB 的分型方案, 于 2001 年发表 WHO 分类已被广泛接受, 并得到多个独立研究组的证实最新的 2008 年 WHO 分类包括以下变化 :1 对标本采集原始细胞和原始细胞系的分析遗传学改变的分析都进行了明确指导 ;2MDS/MPN 的诊断和区分 ; 3 将具有 MDS 主要的特异性改变, 如血细胞减少, 但是骨髓中没有明确的形态学证据, 称为待定 MDS;4 增加了难治性血细胞减少伴单系发育异常的亚型 ;5 将伴有多系发育异常的环形铁粒幼红细胞 (RCMD-RS) 归人难治性血细胞减少伴多系发育异常 ( RCMD) ( 表 6) 附录 : 一 MDS 病理活检的意义 1. 与 AML 鉴别 [ 骨髓涂片被血液稀释时 (CD34-IHC)]; 2. 与低增生性 AML 鉴别 (CD34-IHC); 3. 与再生障碍性贫血鉴别 ; 4.CD34 + 祖细胞多灶性集聚 (CD34-IHC);

5 5.CD34 + 祖细胞的异常分布 / 定位 (ALIP)( CD34-IHC); 6. 巨核细胞的形态学和集聚异常 (IHC: CD31 CD42 或 CD61); 7. 明确骨髓纤维化 (Gomori 银染 ); 8. 明确血管新生增加 (CD34-IHC); 9. 明确第 2( 伴发 ) 髓系肿瘤 ; 10. 诊断低增生性 MDS; 11. 诊断 MDS-U 和系统性肥大细胞增多症伴 MDS(SM-MDS); 12. FISH 进行细胞遗传学检测 ( 常规染色体核型检查失败时 ) 二流式细胞术检测的 MDS 表型异常 1.CD34+ 髓系祖细胞 : 在 CD34 + 细胞群中绝对和相对增加 ; 表达 CDllb 和 ( 或 )CD15; CD13 CD33 或 HLA-DR 表达缺失 ; 表达淋系抗原 :CD5 CD7 CD19 或 CD56;CD45 表达下降 ; CD34 密度异常增高或下降 ;CD38 表达下降 2.CD34 + B 系祖细胞 (CD34 +/CD10 + ):CD34 + /CD10+ 细胞在 CD34 + 细胞群中绝对和相对下降 3. 成熟髓系细胞 ( 中性粒细胞 ): 无颗粒中性粒细胞 ( 中性粒细胞散射角降低 ); 髓系抗原间表达关系模式异常 ; 成熟不同步 ; 表达 CD34; 表达淋系抗原 ;CD45 表达下降 4. 单核细胞 :HLA-DR CDllb CD13 CD14 CD33 抗原间表达关系模式异常 ;CD13 CD14 CD64 或 CD33 表达缺失 ; 表达 CD34; 表达淋系抗原 ( 不包括 CD4) 5. 红系前体细胞 :CD45 表达异常 ; 表达 CD34;CD71 CD117 CD235a 表达异常第二部分预后分组与治疗一预后分组 1. 国际预后评分系统 ( IPSS):IPSS 基于 FAB 分型, 可评估患者的自然病程危险度的分级根据以下 3 个因素确定 : 原始细胞百分比血细胞减少的系别数和骨髓的细胞遗传学特征分组如下 : 低危 ( Low)0 分 ; 中危 -1(Int-l)0.5~1.0 分 ; 中危 -2(Int-2)1.5~2.O 分 ; 高危 (High) 2.5 分 ( 表 7) 目前对 MDS 的治疗多依据 IPSS 预后分组 2. 基于 WHO 分类的预后评分系统 (WPSS): 红细胞输注依赖及铁超负荷不仅导致器官损害, 也可直接损害造血系统功能, 从而可能影响 MDS 患者的自然病程因此形成了 WPSS, 包括 WHO 分型 IPSS 细胞遗传学分组以及红细胞输注依赖分组如下 : 极低危组 (0 分 ) 低危组 (1 分 ) 中危组(2 分 ) 高危组(3~4 分 ) 极高危组(5~6 分 ) WPSS 作为一个时

6 间连续性的评价系统, 可用于患者生命中任何阶段对预后进行评估因输血的标准不易统一, 且发现血红蛋白水平在男性 <90g/L, 女性 <80g/L, 对预后有显著影响故 2011 年对 WPSS 又作乐新的修订 ( 表 8), 其亚组评分不变二 MDS 的治疗 MDS 治疗主要解决两大问题 : 骨髓衰竭及并发症 AML 转化就患者群体而言,MDS 患者自然病程和预后的差异很大, 治疗宜个体化根据 MDS 患者的预后积分, 同时结合患者年龄体能状况依从性等进行综合评定, 选择治疗方案低危组 MDS 患者治疗包括成分血输注造血因子治疗免疫调节剂表观遗传学药物治疗低危组患者一般不推荐化疗及造血干细胞移植, 但年轻低危组患者能耐受高强度治疗, 有望产生更好的效果 / 风险比和无进展生存及总生存率高危组 MDS 患者预后较差, 易转化为 AML, 需要高强度治疗, 包括化疗和造血干细胞移植高强度治疗有较高的治疗相关并发症和病死率, 不适合所有患者 1. 支持治疗 : 包括输血 EPO G-CSF 或 GM-CSF 为大多数高龄 MDS 低危 MDS 患者所采用支持治疗的主要目的是改善症状预防感染出血和提高生活质量 (1) 输血 : 除 MDS 自身疾病原因导致贫血以外, 其他多种因素可加重贫血, 如营养不良出血溶血和感染等在改善贫血中, 这些因素均应得到处理一般在 HGB<60 g/l, 或伴有明显贫血症状时输注红细胞老年代偿反应能力受限需氧量增加, 可放宽输注, 不必 HGB<60 g/l (2) 去铁治疗 : 接受输血治疗, 特别是红细胞输注依赖的 MDS 患者的铁超负荷若未采取治疗或治疗不当, 可导致总生存期缩短血清铁蛋白 (SF) 测定能间接反映机体铁负荷, 但 SF 水平波动较大, 易受感染炎症肿瘤肝病及酗酒等影响对于红细胞输注依赖患者, 应每年监测 3 4 次 SF 接受去铁治疗的患者, 应依所选药物的使用指南进行铁负荷监测, 并定期评价受累器官功能去铁治疗可以降低 SF 水平及肝脏和心脏中铁含量, 疗效与药物使用时间剂量患者耐受性及同时的输血量有关 SF 降至 500 μ g/l 以下且患者不再需要输血时可终止去铁治疗, 若去铁治疗不再是患者的最大收益点时也可终止去铁治疗常用药物有去铁胺去铁酮地拉罗司 (3) 血小板输注 : 建议存在血小板消耗危险因素者 [ 感染出血使用抗生素或抗人胸腺细胞球蛋白 (ATG) 等 ] 输注点为 PLT 20 l0 9 /L, 而病情稳定者输注点为 PLT /L (4) 促中性粒细胞治疗 : 中性粒细胞缺乏患者, 可给予 G-CSF 和 ( 或 )GM-CSF, 以使中性粒细胞 >1.0 l0 9 /L 不推荐 MDS 患者常规使用抗生素预防感染治疗 (5) 促红细胞生成治疗 :EPO 是低危 MDS 输血依赖者主要的初始治疗, 加用 G-CSF 可以增加红系反应, 持续 6 周对无反应者, 可加量应用 EPO, 继续治疗 6 周对治疗有反应者, 一旦取得最大疗效, 逐渐减少 G-CSF EPO 剂量, 直至用最小的剂量维持原疗效

7 2. 免疫抑制治疗 ( IST):ATG 单药或联合环孢素进行 IST 选择以下患者可能有效 : 无克隆性证据 60 岁的低危或中危 -l 患者, 或者骨髓增生低下,HLA-DR15 或伴有小的 PNH 克隆不推荐原始细胞 >5%, 伴染色体 -7 或者复杂核型者使用 IST 采用抑制 T 细胞功能的治疗需慎重 3. 免疫调节治疗 : 常用的免疫调节药物包括沙利度胺 (thalidomide) 和来那度胺 (lenalidomide) 等沙利度胺治疗患者后血液学改善以红系为主, 疗效持久, 但中性粒细胞和血小板改善罕见尚未能证实剂量与反应率间的关系, 长期应用耐受性差来那度胺对染色体 5q- 异常者效果很好, 但是标准剂量 ( 来那度胺 10 mg/d, 共 21 d) 骨髓抑制比例较高对于复杂染色体异常和伴 p53 基因突变者, 使用来那度胺会导致疾病进展建议 Sq - 综合征患者先使用 EPO, 无效后换用来那度胺在使用来那度胺前和使用过程中检测染色体和 p53 基因的突变情况 4. 表观遗传学修饰治疗 :5- 阿扎胞苷 ( Azacitidine,AZA) 和 5- 阿扎 -2 - 脱氧胞苷 (Decitabine, 地西他滨 ) 可降低细胞内 DNA 总体甲基化程度, 并引发基因表达改变两种药物低剂量时有去甲基化作用, 高剂量时有细胞毒作用 AZA 和地西他滨在 MDS 治疗中的具体剂量方案仍在优化中高危 MDS 患者是应用去甲基化药物的适宜对象 ; 低危并发严重血细胞减少和 ( 或 ) 输血依赖患者也是去甲基化药物治疗的适宜对象疗程增加可提高 AZA 或地西他滨治疗的有效率 (1) AZA:MDS 中高危患者应用 AZA 75 mg/m 2 皮下注射或静脉输注共 7d,28 d 为 1 个疗程为目前推荐方案 AZA 可明显改善患者生活质量, 减少输血需求, 明显延迟高危 MDS 患者向 AML 转化或死亡的时间即使患者未达完全缓解,AZA 也能改善生存在毒性能耐受及外周血常规提示病情无进展的前提下,AZA 治疗 6 个疗程无改善者, 换用其他药物 (2) 地西他滨 : 地西他滨推荐方案为 20 mg m -2 d -1 静脉输注, 共 5d,4 周为 1 个疗程多数患者在第 2 个疗程结束起效, 并且在同一时间点达到最佳效果通常足量应用地西他滨 3~4 个疗程无效再考虑终止治疗 5. 细胞毒性化疗 : 高危组尤其是原始细胞增高亚型的 MDS 患者预后相对较差, 开始宜行类同于 AML 的治疗, 完全缓解率为 40% 60%, 但是缓解时间短暂高龄患者常难以耐受 < 65 岁核型正常者化疗后 5 年总生存率约 27% 预激方案为小剂量阿糖胞苷 ( Ara-C)(10 mg/m 2, 每 12 h 1 次, 14 d) 基础上加用 G-CSF, 并联合阿克拉霉素 (ACR) 或高三尖杉酯碱 (HHT) 或去甲氧柔红霉素 (Ida) 国内多使用预激方案, 由于 MDS 多见于老年人群, 机体状况较差或常伴有诸如慢性肺病心血管病及糖尿病等不适于强化疗的因素, 因此小剂量化疗为这些患者延长生存期改善生活质量提供了一种治疗选择治疗 MDS 的完全缓解率为 40%~60%, 有效率为 60%~70% 年龄对于疗效无显著影响, 但年龄 60 岁的患者对化疗耐受较差 6. 造血干细胞移植 : 异基因造血干细胞移植 (allo-hsct) 可能治愈 MDS, 但随年龄增加移植相关并发症也有所增加适应证为 1FAB 分类中的难治性贫血伴原始细胞增多 (RAEB) RAEB 转化型 (RAEB-t) 慢性粒一单核细胞白血病(CMML) 及 MDS 转化的 AML 患者 ;2IPSS 系统中的中危 -2 及高危 MDS 患者,IPSS 高危染色体核型韵患者 ;3 严重输血依赖, 且有明确克隆证据的低危组患者, 应该在器官功能受损前进行 allo-hsct;4 有强烈移植意愿者 7. 疗效和随访 :MDS 国际工作组 (International Working Group,IWG) 于 2000 年提出国际统一疗效标准,2006 年又作了进一步修订, 使不同临床治疗方案结果间具有可比性 MDS 治疗的主要目的 : 改变自然病程和改善生存质量 ( 表 9), 以此评价疗效

8 参加共识讨论的专家 ( 按姓氏笔画排列 ): 解放军总医院 ( 于力 ); 哈尔滨市血液肿瘤研究所 ( 马军 ); 大连医科大学附属第一医院 ( 方美云 ); 复旦大学附属华山医院 ( 许小平 ); 四川大学华西医院 ( 刘霆 ); 苏州大学附属第一医院 ( 阮长耿吴德沛何广胜 ); 中国医学科学院血液学研究所血液病医院 ( 肖志坚 ); 上海第二医科大学附属瑞金医院 ( 沈志祥 ); 广东省人民医院 ( 杜欣 ); 苏州大学附属第一医院 ( 陈子兴 ); 东南大学中大医院 ( 陈宝安 ); 山西医科大学第二医院 ( 杨林花 ); 南京医科大学附属第一医院 ( 李建勇 ); 天津医科大学总医院 ( 邵宗鸿 ); 上海市第六人民医院 ( 李晓 ); 华中科技大学同济医学院附属协和医院 ( 邹萍 ); 浙江大学医学院附属第一医院 ( 金洁 ); 哈尔滨医科大学第一临床医学院 ( 周晋 ); 北京大学人民医院北京大学血液病研究所 ( 黄晓军赖悦云 )

国内高等医学院校基础医学二级学科评价结果（1）

国内高等医学院校基础医学二级学科评价结果（1）国内高等校基础医学二级学科竞争力评价简介北京大学医学图书馆参考国内外各项评价指标体系, 建立了一套基础医学二级学科竞争力评价指标体系分别从人才队伍科学研究和教学成果三方面一共涉及 34 项指标, 对全国 39 家校的 12 个基础医学二级学科进行了评价我们已经连续做了 4 年的评价,2012 年度的评价结果见下表或 http://library.bjmu.edu.cn/ 名次 2012 年度国内高等校基础医学二级学科评价结果