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糊尤
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1 疾病名原发性骨髓纤维化英文名 primary myelofibrosis 缩写别名 ICD 号 C94.5 概述原发性骨髓纤维化 (primary myelofibrosis,pmf) 是一种原因不明的造血干细胞异常引起的慢性骨髓增殖性疾病, 骨髓纤维组织明显增生及髓外造血是 PMF 的病理基础起病缓慢, 脾显著肿大及幼粒幼红细胞血症为其临床特征, 病程中可和其他骨髓增生性疾病相互转化, 晚期骨髓衰竭, 少数可能转化为急性白血病 IMF 属于克隆性造血干细胞疾病, 骨髓成纤维细胞异常增生是一种继发性反应, 巨核细胞及血小板产生的各种生长因子在 IMF 发病中具有重要意义髓外造血可能由于异常造血细胞从骨髓逃逸, 寄宿于其他脏器所致 IMF 的骨髓病理, 早期三系造血细胞增生, 以巨核细胞最为主, 进而纤维组织同时增生, 后期则造血细胞明显减少, 纤维组织占主导性地位脾肝病理显示各系造, 血细胞及纤维组织增生临床上 PMF 有下列几组表现 :1 髓外造血脾明显肿大,1/2~1/3 患者达脐水平以下半数以上有轻至中度的肝大少数出现特殊的纤维造血性髓外肿瘤以及门静脉高压症 2 代谢亢进症候群 3 骨髓衰竭表现为血细胞减少及引起相应的征候 PMF 的诊断, 除上述几组临床表现可提供线索外, 主要是根据骨髓活检病理显示网状及胶原纤维增生, 同时还需排除继发性骨髓纤维化, 包括其他几种骨髓增生性疾病骨髓痨性贫血骨髓增生异常综合征及急性骨髓纤维化 PMF 至今尚无满意的治疗方法, 各类药物仅能暂时改善病情, 甚至不能显示疗效脾切除术仅适于严格挑选的病人, 否则弊多利少流行病学 PMF 的发病率为 0.6/10 万 ~1.3/10 万人口大多见于 50 岁以后, 诊断时的中数年龄为 60 岁, 但少数病例可见于幼小儿童男女二性发病大体相等病因动物实验中 MF 可被某些化学物质药物及病毒等诱发, 注射抗骨髓血清也可成功地建立 MF 动物模型但人类 PMF 的原因未明, 观察到部分 PMF 患者曾暴

2 露于甲苯苯或电离辐射日本原子弹爆炸辐射区的人群,PMF 的发生率是未遭辐射人群的 18 倍发病机制 1. 原发性骨髓纤维化是起源于单个多能干细胞的克隆性血液病原发性骨髓纤维化患者的造血细胞均表达同一型的 6- 磷酸葡萄糖脱氢酶 (G-6PD) 同工酶, 即 G-6PD A 或 B 型之一用 X 连锁限制性片断长度多态性 (RFLP) 分析, 及随后发现 11 号染色体降钙素基因甲基化, 证实患者外周血细胞为克隆性细胞 ; PMF 进展期患者的血细胞中发现有 N-ras 癌基因 12 密码子突变及 p53 抑癌的失活 ; 在体外干细胞培养体系中, 患者外周血及骨髓的巨核细胞祖细胞 (CFU-MK) 数量明显增多, 其他造血祖细胞, 包括 CFU-GM CFU-E BFU-E 及 CFU-GEMM 的数量均有不同程度的增高, 甚至有报告其外周血造血祖细胞较正常增加 10~20 倍上述各种实验结果, 结合临床上 PMF 可和其他骨髓增殖性疾病发生多种转化, 且即可转化为急性髓性白血病, 也可转化为急性淋巴细胞白血病, 均支持 IMF 为克隆性造血干细胞疾病骨髓纤维组织并非肿瘤性增生, 在成纤维细胞的体外培养体系中, 患者的 CFU-F( 纤维细胞祖细胞 ) 与正常人无异 ; 患者的非造血细胞, 包括成纤维细胞均表达 G-6PD 的二种同工酶, 也无克隆性造血细胞的染色体异常故认为骨髓成纤维细胞的异常增殖是对造血细胞克隆性增生的继发性反应此外, 在异基因骨髓移植长期化疗或 α 干扰素治疗后,MF 可消失, 也支持上述观点原发性时骨髓巨核细胞常明显增生, 在巨核细胞中合成, 贮存于 α 颗粒中的各种生长因子, 如血小板衍生生长因子 (PDGF) 表皮生长因子(EGF) 内皮细胞生长因子 (ECGF) 碱性成纤维细胞生长因子(bFGF) β- 转化生长因子 (β- TGF) 及钙调蛋白均可促进纤维组织增生其中 PDGF 较为重要, 有致有丝分裂活性, 促使成纤维细胞进入细胞周期及刺激其增殖和分泌胶原近研究显示,β- TGF 是 PMF 胶原沉积的主要调节因子, 其也可在内皮细胞及巨噬细胞中合成巨核细胞释放的血小板第 4 因子 (PF4) 通过抑制胶原酶活性, 减少已形成的胶原降解由此可见, 巨核细胞过度增生及其释放的各种细胞因子在 PMF 发病学上有重要意义早期 PMF 的骨髓病理切片中, 几乎无例外地有巨核细胞明显增生, 从形态学也提供了支持另有报告, 骨髓细胞释放的肿瘤坏死因子 (TNFα,TNFβ) 和白细胞介素 -1(IL-l) 也可刺激成纤维细胞增殖上述各种细

3 胞因子也可从其他克隆性造血细胞中释放, 外周血及骨髓中它们的水平均升高免疫异常介导纤维组织增生, 部分 PMF 患者血清中可检出各种自身抗体, 如抗核抗体类风湿性因子抗心磷脂肪体 ;Coombs 试验呈阳性反应 ; 循环免疫复合物补体活性及免疫球蛋白增高 ; 骨髓中浆细胞样淋巴细胞增多 ; 糖类皮质激素治疗有一定疗效另有少数系统性红斑狼疮结节性多动脉炎硬皮病及淀粉样变合并 MF 的报告有人认为免疫复合物可通过 FC 受体与血小板结合, 促使其释放 PDGF 等细胞因子, 导致纤维组织增生故考虑部分 PMF 为与克隆性造血干细胞疾病无关的另一种免疫异常疾病, 称为自家免疫性骨髓纤维化髓外造血的发病机制, 早期文献均强调由于骨髓纤维组织增生, 导致造血细胞逐渐减少, 作为代偿, 在胎儿期造血功能的脏器, 如脾肝淋巴结等担负起部分造血功能, 即髓外造血, 又称髓样化生上述肝器病理上已证实有造血功能, 脾静脉血中 CFU-GM 数明显高于脾动脉血及外周血, 即为脾具造血功能的佐证但代偿造血学说不能解释 PMF 早期造血细胞正常, 甚至过度增殖时, 脾已出现髓样化生故有作者提出髓外造血是由于异常造血细胞从骨髓逃逸, 寄宿于其他脏器所致形态学上也证实患者骨髓血窦内 Ⅳ 型胶原大量沉积及纤维化, 窦壁完整性遭破坏, 使异异常造血细胞得以进入循环此外, 髓外造血即使在 PMF 晚期, 仍不占全身造血的主要地位临床表现 PMF 起病隐袭进展缓慢, 在确诊前往往有一段很长时间的无症状期, 有的长达数年, 甚至 10 余年此期可占整个病程的 2/3 左右, 惟一的临床表现是脾大有人推算肿大的脾脏每 1cm( 肋下 ) 约代表 1 年的病程诊断时约 20% 的患者无任何症状, 往往因常规查体或因其他病症检查时发现本病 PMF 有下列几组病理生理改变所致的临床表现 1. 髓外造血绝大多数累及脾脏, 常明显肿大,40% 的病例以此为首发表现 1/3~1/2 患者脾大不超过脐水平, 另 2/3~1/2 患者脾大达脐下, 并向盆腔延伸, 向右常超过中线脾质地坚硬, 可清楚扪及切迹脾大可致左上腹牵拉感, 压迫胃时出现饱胀感及食纳下降并发脾梗死或脾周围炎少见, 表现为较剧烈的左上腹痛, 甚至左肩痛, 脾区压痛明显, 可触及摩擦感和闻及摩擦

4 音, 并可伴左侧反应性胸膜炎少数患者诊断时体检无脾大, 但 B 型超声检查或 CT 检查时脾已肿大肝大占 50%~80%, 大多为轻至中度肿大, 仅 20% 患者肝大 > 肋下 6cm 但脾切除术后有部分患者肝可进行性增大, 超过脐平面, 甚至进入盆腔淋巴结肿大较少见,10%~20% 的病例呈轻度肿大髓外造血有时出现较特殊的临床表现 : (1) 纤维造血性髓外肿瘤 (fibrohemopoietic extramedullary tumors): 肿瘤由造血组织组成, 可伴明显的纤维化见于皮肤黏膜呼吸道胃肠道肾上腺肾纵隔和胸腺乳腺及前列腺少数可发生于中枢神经系统包括颅内或脊髓硬膜外间隙, 产生严重的神经系统并发征象, 如头痛呕吐视盘水肿等颅内压增高的表现, 也可发生谵妄昏迷等意识障碍此外, 尚有肢体感觉及活动异常, 甚至出现偏瘫截瘫肿瘤可经各种影像诊断检查, 如 CT MRI 脊髓造影及正电子发射断层扫描(PET) 等进行定位定性判断造血细胞也可植入浆膜, 其中主要是巨核细胞, 也可为幼稚粒细胞, 偶尔为幼稚红细胞, 分别造成胸腔腹腔或心包积液积液大多发生于脾切除术后, 渗液中可找到上述幼稚造血细胞髓外造血肿瘤可能为循环中造血祖细胞增加的结果, 脾切除后滤过功能丧失也为诱发因素 (2) 门静脉高压症和腹水 : 见于 6%~8% 的晚期病例巨脾造成门脉血流明显增加, 局部血管容量扩大及血流淤滞, 甚至血栓形成 ; 肝内造血细胞浸润及纤维化使肝内血管的顺应降低上述病理改变导致门脉高压, 表现为腹水食管及胃底静脉曲张破裂出血以及门脉血栓形成少数病例还可并发肝性脑病 2. 代谢亢进综合征主要见于病程早期及中期, 此时骨髓造血细胞过度增殖, 故代谢亢进患者出现乏力盗汗消瘦, 甚至低热等症状, 但临床上仅少部分患者有上述表现 3. 骨髓衰竭大多见于 PMF 晚期, 由于骨髓造血障碍所致贫血最为常见, 骨髓红系受抑及无效造血红细胞寿命缩短红细胞滞留于肿大的脾脏血浆容量扩大以及伴发的出血或溶血均为贫血的原因有一组报告,54% 的患者红细胞存在阵发性睡眠性血红蛋白尿症样缺陷

5 异常克隆的巨核细胞致生成的血小板质量欠佳, 晚期巨核细胞数量下降, 以及脾内滞留均使血小板减少, 引起出血骨髓粒系受抑及脾功能亢进使白细胞, 尤其是中性粒细胞减少, 易并发感染其他临床表现尚有 : (1) 骨痛 : 国外病例多见, 国内病例少见疼痛可能和骨小梁增生, 伴发骨硬化或骨膜炎有关较常见为下肢疼痛罕见的病例由于并发骨粒细胞肉瘤 (Granulocytic sarcoma), 致溶骨性损害, 也可产生骨痛 (2) 皮炎 : 为隆起的痛性斑丘疹, 病理为中性粒细胞浸润, 酷似 Sweet 综合征皮损可进展为大疱或脓皮病及坏疽国内病例皮损较少见, 病理上既不同于白血病, 也和感染及血管炎无关 (3) 痛风 : 国外病例发生率为 6%, 可伴肾绞痛, 为尿酸结晶沉积于泌尿道所致少数病例痛风为 PMF 的首发表现并发症最常见的并发症为感染发热贫血, 贫血性心脏病心衰门脉高压, 腹水, 肝功能衰竭, 肝性脑病脾梗死实验室检查 1. 外周血 (1) 慢性髓纤 :1/2~1/3 患者在初次就诊时已有轻度或中度正细胞正色素性贫血早期少数患者有轻度红细胞数增高髓纤病变严重时, 患者可出现严重的顽固贫血血片中成熟红细胞常呈现大小不一及畸形, 有时见到泪滴状椭圆形靶形或多嗜性红细胞外周血片出现泪滴状红细胞幼红细胞幼粒细胞及巨大的血小板是本病外周血实验室特征之一上海 50 例中有 36 例的外周血片中, 于每数 100 个白细胞的同时可见到有核细胞 1~21 个在脾脏已切除的病例中, 有核红细胞更显著增多网织红细胞轻度增高至 3%~5% 白细胞总数高低不一, 诊断时多在 (4~10) 10 /L, 约有半数病例白细胞可增高到 (10~20) 10 /L, 虽有个别的白细胞总数高达 /L, 但一般极少超过 (60~70) 10 /L, 部分病例 15%~25% 的患者在诊断时白细胞总数正常, 少数白细胞总数减少约 70% 病例外周血发现中幼及晚幼粒细胞, 甚至 1%~5% 的原粒细胞, 我们曾见到 2 例慢性髓纤, 多年来外周血原粒细胞高达 12%~ 24%, 因此本病血象的原粒细胞增高, 并不一定说明本病已转化为急性白血病, 但如短期外周血及骨髓中原粒细胞迅速显著增多, 则应警惕慢性髓纤已转为急

6 性白血病部分患者的血嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞增高, 少数病例的白细胞出现 Pelger-Huět 核异常血小板计数高低不一, 早期病例血小板数可增高, 个别高达 /L, 但随病情发展而减少血小板大而畸形, 偶见到巨核细胞碎片, 患者血小板的功能可能有缺陷 (2) 急性髓纤 : 急性型髓纤的外周血以全血细胞减少或白细胞数偏低伴显著贫血或血小板减少者占多, 网织红细胞数多偏低, 一般见不到泪滴状红细胞, 可不出现幼红细胞, 但也可出现较多的原始细胞早幼粒细胞或幼红细胞酷似急性白血病骨髓多呈增生减低或干抽有报告骨髓活检或超微结构可见到原巨核细胞明显增多 (3) 儿童型髓纤 : 儿童型患者外周血白细胞偏高者占多, 血小板数则大多偏低 2. 组织化学染色约 2/3 慢性病例的粒细胞碱性磷酸酶积分异常增高, 少数正常, 个别减低, 因而有时可以此点和慢粒相鉴别, 而急性型病例的积分大多正常如慢性髓纤已合并或转化为白血病时, 则其粒细胞可呈相应类型白血病的组织化学染色表现如患者骨髓出现的原始细胞呈现血小板过氧化物染色阳性, 抗血小板糖蛋 Ⅱb/Ⅲa 或 Ⅰb 的单克隆抗体阳性, 则说明已转化为巨核细胞白血病的可能 3. 骨髓涂片检查抽吸骨髓液时出现干抽现象是本病典型表现之一所谓干抽是指因患者骨质坚硬, 虽多次改换部位穿刺, 仍不易抽得骨髓液的现象在病变早期, 骨髓的造血细胞特别是巨核细胞仍见到增生, 但随着髓纤病变加重, 骨髓除巨核细胞有时仍可增生外. 其他的造血细胞就趋向增生低下当转为急性白血病时, 骨髓的原始细胞就显著增多 4. 骨髓活检具有典型的骨髓病理变化, 是诊断本病不可缺少的重要依据, 似乎所有病例的骨髓网状纤维及胶原纤维均可见增多, 严重的还可见骨质增生但应注意在病变早期可能仅见到散在梭形纤维细胞而还没有见到明显的胶原纤维组织, 有时连梭形细胞也难找到, 如单用苏木精 - 伊红或吉姆萨染色, 网状纤维就不易显色, 但加用银染色才能显示网状纤维显著增多在髓纤早期骨髓的有核细胞数粒细胞及巨核细胞均增生, 红系细胞则增生正常或减低,

7 除巨核细胞可见到畸形外, 粒细胞的核可能有过多或过少分叶获得性 Pelget-Huět 异常核浆发育不同步等现象 5. 染色体检查除个别的报道认为典型的髓纤曾出现过费城染色体外, 大多数作者认为髓纤病例没有费城染色体或其他对诊断有肯定意义的特征性染色体异常, 只有少数病例有三体型染色体异常 1994 年 Reilly 报告慢性原发性髓纤 63 例中的 29 例 ( 其中 3 例用过免疫抑制剂 ) 有染色体异常的表现, 最常见的为 13 号 20 号染色体长臂的缺失 [del(13 q),del(20q)] 及 1 号部分三体型异常 ; 在本病转为急性白血病时染色体核型的异常就显著增多, 并认为如在诊断时就出现染色体异常, 可提示预后不太好 6. 生化检查血清尿酸血及尿溶菌酶含量可能增高, 血清维生素 B 维生素 B 结合蛋白值亦可见增高, 基础代谢率增高, 红细胞沉降率可轻度增快其他辅助检查 1.X 射线检查 30%~70% 病例行 X 射线检查有骨质硬化的征象 ; 典型的 X 射线表现是骨质致密度呈现不均匀性的增加, 并伴有斑点状透亮区, 形成所谓毛玻璃样现象可见到骨小梁变粗或模糊, 骨髓腔狭窄边缘不规则, 骨膜呈不规则样增厚等 B 超检查, 肝脾肿大 2. 放射性核素骨髓扫描用 Tc- 硫胶体 Tc- 植酸钠能满意显示骨髓的单核巨噬系, 正常人躯干骨长骨远端脾脏及肝脏均能显影, 在髓纤患者可见脾及肝脏等髓外造血部位积聚了大量 3.B 超示肝脾肿大 Tc 4. 祖细胞培养以体外半固体培养基培养, 发现部分髓纤患者外周血中粒 CFU-G CFU-MM CFU-GEMMeg 的生成数可能增高诊断 1. 国内诊断标准 (1) 脾大 (2) 贫血外周血出现幼稚粒红细胞 (3) 骨髓穿刺多次失败或干抽, 或涂片显示增生减低 (4) 肝脾淋巴结病理学检查显示造血灶 (5) 骨髓活检病理显示网状纤维和 ( 或 ) 胶原纤维明显增生

8 上述第 (5) 项为必备条件, 加上其他 4 项中任何 2 项, 并能排除继发性骨髓纤维化, 即可诊断为 IMF 2. 美国真性红细胞增多症 (PV) 协作组于 1983 年制定 IMF 诊断标准 (1) 脾大 (2) 外周血涂片有幼稚粒红细胞 (3) 红细胞数正常,Ph 染色体阴性 (4) 取材良好的骨髓活检病理切片中, 纤维组织占 1/3 以上 (5) 除外其他全身性疾病国外诊断标准中强调要排除 PV, 故要求红细胞数正常, 但实际上部分 PMF 患者在早期红细胞数可轻度升高, 在晚期又可伴贫血国内标准中提出髓外造血较有意义, 但实际临床工作中往往难以执行因此, 仍强调骨髓活检病理显示纤维化为最主要的诊断依据, 其他各项均为参考条件, 并在除外继发性者后才能最后诊断为 PMF 鉴别诊断 1. 继发性骨髓纤维化 (SMF) (1) 骨髓增殖性疾病 (MPD): 慢性髓性白血病 (CML) PV 原发性血小板增多症 (ET) 和 PMF 均属 MPD 范畴前三种 MPD 的病程中, 尤其是晚期均可合并 MF, 故应仔细鉴别 1CML:PMF 和 CML 病程中均可有脾大, 外周血出现幼稚粒红细胞且 CML 晚期许多病例都伴有骨髓纤维化二者的鉴别点为 :CML 在 SMF 之前有较长的白血病病程 Ph 染色体阳性 Bcr-abl 融合基因阳性中性粒细胞 ALP 积分正常或减少以及红细胞形态学正常, 无泪滴状红细胞 2PV: 部分 PMF 病程中红细胞增多, 甚至红细胞容量也升高, 而 PV 晚期, 15%~20% 的病例伴 SMF, 故二者有时易混淆鉴别点为 :PV 在发生 SMF 前有一很长的红细胞增多和红细胞容量升高的病程有多血质的临床征象通常无畸形及泪滴状红细胞外周血幼稚粒红细胞少见此外, 合并 SMF 的 PV, 其病情发展远快于 PMF, 平均 3 年后死亡, 其中 25%~50% 进展为急性白血病 3ET: 部分 PMF 患者病程中血小板明显升高, 而 ET 晚期也常伴 SMF 二者鉴别点为 :ET 在发生 SMF 前有一很长的以血小板升高为主要特征的病程可伴

9 血栓栓塞或出血性并发症通常无畸形红细胞及泪滴状红细胞幼稚粒红细胞血象少见 ET 发展为 SMF 者远少于 CML 及 PV (2) 骨髓痨性贫血 : 骨髓转移癌 ( 其中腺癌最多见 ) 弥漫性不典型分枝杆菌感染可伴发贫血幼稚粒红细胞血象, 骨髓也可伴发纤维化, 故有时需和 PMF 鉴别原发病确诊及骨髓中找到肿瘤细胞和分枝杆菌为鉴别要点另有报告, 肿瘤伴 SMF 者, 尿羟脯氨酸排量增加, 而 PMF 或不伴 SMF 的肿瘤患者则正常 2. 伴骨髓纤维化的骨髓增生异常综合征 (MDS) 及急性白血病 (AL) 几乎所有造血干细胞疾病均可伴骨髓纤维组织增生, 但大多为网状纤维, 很少有胶原纤维增生很多作者认为, 纤维化是一种反应性应答, 在 MDS 或 AL 诊断时, 伴 SMF 者可达 30%~72%, 但严重者仅占 10% 下面仅讨论伴有严重骨髓纤维化的 MDS 和 AL (1)MDS 伴 SMF: 患者具备典型的 MDS 特点, 包括无脏器肿大全血细胞减少及其相应的临床征象外周血及骨髓显示 2 系或 3 系病态造血, 原始细胞 < 30% 骨髓活检:1 呈现纤维化, 以网状纤维为主 2 有异型巨核细胞 3 原始细胞增多, 形态多样, 不成片或成簇, 不足以诊断为白血病组织化学染色及免疫表型检测均难以定型伴骨髓纤维化的 MDS 常进展迅速, 临床过程凶险, 易发展为急性髓性白血病 (AML), 化疗效果差, 大多在 1 年内死亡有人认为这是急性骨髓纤维化的一种特殊类型, 也有作者提出此为 PMF 转化为 AML 过程中的加速期根据 MDS 伴 SMF 者典型的 MDS 临床及血液学特点脾大多不肿大或仅轻度肿大骨髓纤维化程度轻且以网状纤维为主, 大多数情况下不难和 IMF 区别 (2) 急性骨髓纤维化 (AMF):AMF 患者骨髓穿刺常呈干抽, 或涂片显示增生减低, 可伴少量原始细胞或不伴原始细胞 ; 外周血常呈全血细胞减少, 无泪滴状红细胞, 但伴少量原始细胞 ; 骨髓活检则显示类型难以确定的原始细胞浸润, 伴明显纤维化此种原始细胞在电镜下观察, 血小板髓过氧化酶染色阳性 ; 骨髓免疫表型或组化染色检查, 血小板糖蛋白 GP (CD41) 及 GP (CD61) 阳性 ; 患者临床进展迅速, 化疗效果差, 常于短期内死亡文献中先后定名为恶性骨髓纤维化及 AMF 由于上述组织化学染色及免疫表型或组化染色检查已确定该种原始细胞系巨核细胞来源, 故目前已正式定名为急性巨核细胞白血

10 病 FAB 分类属 AML 的 M 型, 约占 AML 的 5% 其淋巴结肝大脾大均少见根据 M 的临床起病急脏器浸润轻以及上述形态学及免疫表型或组化染色等特点, 不难和 PMF 鉴别 3. 伴巨脾的其他疾病 (1) 斑替综合征 : 以巨脾为主要表现的 PMF, 尤其伴外周血细胞减少和 ( 或 ) 门静脉高压症时, 易和斑替综合征混淆仔细检查血涂片, 发现幼稚粒红细胞为鉴别要点, 困难病例需经骨髓活检才能区别 (2) 慢性淋巴系白血病 : 包括慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 慢性幼淋巴细胞白血病 (CPLL) 及毛细胞白血病 (HCL), 均可伴巨脾, 尤其是 HCL 常伴骨髓穿刺干抽易和 PMF 混淆仔细检查血涂片是鉴别的关键,CLL CPLL 均以淋巴细胞为主, 后者还可出现幼稚淋巴细胞 ;HCL 可查见毛细胞, 有困难时需经相差显微镜及电镜鉴别, 而 PMF 则以幼稚粒红细胞为特点, 进一步行骨髓穿刺及活检可明确区分治疗 PMF 是一种进展缓慢病程漫长的疾病, 许多患者不经任何治疗可长期稳定只有出现下列情况时才需治疗 :1 巨脾且引起相应症状者 ;2 单项或多项血细胞数明显上升或减少者 ;3 骨骼疼痛者针对患者具体病情, 可选择下列治疗措施 1. 雄激素及蛋白同化激素适用于以贫血为主的血细胞减少者, 需长期应用, 通过刺激骨髓造血祖细胞, 使之生成更多的血细胞约半数患者经 3 个月以上的治疗, 红细胞可有不同程度的上升, 或停止减少输血, 少数患者白细胞血小板也有所升高雄激素常用口服制剂为司坦唑 (stanzolol)2mg,3 次 /d, 其有肝毒性, 故需定期监测肝功能蛋白同化激素达那唑 (darmzol)200mg,3 次 /d 2. 糖类皮质激素伴溶血者, 或血小板明显减少伴出血者可试用应用 1 个月无效者, 可较快逐渐减量停用, 以避免严重不良反应的发生有效者宜缓慢逐渐减量, 部分患者需长期应用维持量有报告用大剂量甲泼尼龙冲击治疗, 对部分患者取得较好疗效剂量为 20~30mg/(kg d), 连续 3 天静脉滴注, 然后更换口服制剂逐渐减量皮质激素长期应用有诸多不良反应, 应设法采取相应措施避免之

11 3. 细胞毒药物适用于血细胞单项或多项明显升高者该类药物可阻止造血细胞异常增生, 其中通过抑制巨核细胞, 使其产生的各种相关细胞因子减少, 间接抑制成纤维细胞增殖而减轻纤维化常用药物有白消安 (busulfan, BUF) 羟基脲(hydroxyurea,HU) 硫鸟嘌呤(thioguanine,) 苯丁酸氮芥 (chlorambucil,cbl348) 其中以羟基脲(HU) 最为常用,0.5~1.0g/d, 口服或每周 2~3 次, 每次 1.0~2.0g 上述药物除降低血白细胞外, 部分患者肿大的脾可有不同程度的缩小但长期使用, 尤其是烷化剂, 可能有诱发 AL 的危险, 故主张短期间歇应用另有报告羟基脲 (HU) 对早期患者可能有逆转骨髓纤维化作用必须强调, 不少 PMF 患者对化疗甚为敏感, 可发生严重的血细胞, 甚至全血细胞减少, 故宜谨慎使用疗程中应定期追查血常规, 及时调整剂量或停用 4. 抗纤维化药物此类药物通过不同环节抑制胶原合成, 或促进胶原分解骨化三醇 (1,25- 双羟维生素 D 具抑制 CFU-Meg 增殖, 从而降低成纤维细胞活性因子水平, 减少胶原合成 ; 同时促进 CFU-GM 增殖, 使单核巨噬细胞产生更多的胶原酶, 降解胶原及减少其沉积 ; 不良反应为伴发高钙血症 ; 使用剂量为 0.5~2μg/d, 分次口服青霉胺是一种单胺氧化酶抑制剂, 而胶原生成过程中需赖氨酸单胺氧化酶, 故其具抑制胶原合成的作用 ; 不良反应有恶心味觉障碍肝功损害, 以及白细胞血小板减低, 故应慎用 ; 剂量为 0.3~0.6g/d, 分次口服秋水仙碱 (colchicine) 通过破坏细胞微小管, 减少胶原前体的分泌, 同时也增加胶原酶合成, 加速胶原降解 ; 其不良反应较多, 包括恶心纳差腹胀腹泻等胃肠道反应, 以及周围神经炎祖血细胞减少 ; 剂量为 1mg/d, 一次服用抗纤维化药物目前正在临床试用之中, 由于均需长期服用, 难有随机对照的疗效结果, 故是否确有效, 尚有争论 5. 干扰素 α(ifnα) IFNα 具抗细胞增殖作用, 通过抑制巨核细胞增生发挥效应 ;IFNα 同时有降低 TGF-β 活性的功效, 从另一途径抑制纤维化临床应用有效者, 表现为缓解骨痛, 肝脾缩小, 增高或减少的血细胞回复正常剂量为 (3~5) 10 U/d, 每周 3 次, 皮下或肌内注射 IFNα 的治疗价值正在观察之中, 由于需长期应用, 价值又较昂贵, 故难以普遍使用此外, 晚期患者肯定无效另有报告并用静脉注射免疫球蛋白可改善血象及骨质硬化

12 6. 放射治疗适应证 :1 脾大伴脾周围炎或脾梗死引起剧烈疼痛者 2 巨脾伴明显压迫症状, 但又无法耐受脾切除术者 3 因腹膜或胸膜髓样化生引起的腹水或胸腔积液 4 严重的局限性骨痛 5 髓外纤维造血肿瘤按不同适应证进行相应的局部放疗可暂时缓解症状, 但作用往往短暂, 平均仅维持 3.5~6 个月放疗有时尚可加重血细胞减少, 故目前应用较少 7. 脾切除术 PMF 是否行脾切除, 至今仍有争论主张切脾者强调手术有以下益处 :1 缓解和巨脾有关的症状 2 消除脾功能亢进所致的血细胞减少, 以及门脉血容量增加导致的稀释性贫血 3 缓解门脉高压症反对者则提出手术有以下弊端 :1 机体失去主要的代偿性髓外造血器官 2 与保守治疗相比, 未延长生存期 3 术后部分患者血小板显著升高, 可能发生血栓栓塞性并发症 4 部分患者可因肝内造血细胞浸润加重, 造成肝进行性肿大, 甚至肝功衰竭 5 手术并发症可高达 30%, 包括术后出血, 膈下血肿和 ( 或 ) 脓肿, 胰尾损伤和 ( 或 ) 并发胰瘘, 以及门脉残端血栓形成 6 手术死亡率较高, 有经验的术者在 10% 以下, 最高可达 25% 7 有个别文献报道, 脾切除可增加急性白血病的转化尽管有上述争论, 严格掌握手术适应证仍能为一部分患者带来裨益, 尤其是改善生活质量术前必须肯定患者骨髓仍存在部分造血组织及功能, 此为手术的先决条件目前公认的手术指征 :1 有明显症状的巨脾, 或反复脾梗死 2 需靠输血维持生活的严重贫血, 尤其是难治性溶血性贫血 3 顽固性血小板减少, 伴明显出血倾向 4 明确的门脉高压症, 尤其是曾发生过大量上消化道出血者血小板偏高及肝功明显异常, 特别是血白蛋白显著低下者为手术禁忌证此外, 近几年出现的新化疗药, 二氯脱氧腺苷 (cladribine,2-cda) 已可有效控制术后急剧进展的肝大及血小板增多症, 为脾切除增加了安全性必须指出, 由于巨脾者其脾常和周围组织粘连, 局部血管扩张和侧支循环形成及血运丰富, 血小板也常明显减少, 加之肝功障碍者还伴凝血异常故术前需备足量的成分血, 手术应由经验丰富的外科医师操作, 术中注意避免损伤周围器官, 并尽量减少出血, 以保障手术的成功此外, 由肝内梗阻或肝静脉血栓形成的门脉高压患者, 还应同时行分流术, 如脾肾静脉吻合术, 或胃底静脉结扎术

13 8. 骨髓刮除术骨髓刮除术 (bone marrow curettage) 是通过外科手术, 将骨髓腔的部分纤维组织以机械方式刮除, 然后让造血组织进入此空间 20 世纪 70~80 年代有少数病例报告及部分有效的描述, 但此后未再见文献报告这种方法操作复杂, 又缺乏令人信服的理论基础, 故应谨慎对待 9. 异体骨髓移植 (Allo-BMT) 已有少数成功的病例报告, 且不影响供者造血干细胞的植入一组 40 例 PMF 行 Allo-BMT 3 年后存活率为 60%,4 例已存活 10 年以上由于适合于移植的病例毕竟较少, 加之供者受限, 以及较高的移植物抗宿主病 (GVHD) 的发生率, 尚难广泛开展 10. 支持疗法顽固性贫血者, 需定期输注压缩红细胞长期反复输血者同样可因铁负荷过量, 而发生血色病如同时行去铁治疗 ( 如用去铁胺, desferrioxamfine), 通过铁螯合剂的促进幼红细胞转铁蛋白受体的表达, 使部分病人输血量可减少红细胞生成素 (EPO) 对 PMF 的贫血无效顽固性骨痛者, 可试用二磷酸盐制剂预后 PMF 的中数生存期, 各家报道不一, 自 1~15 年不等, 多数报道为 5 年左右,5 年生存率可达 50% 以上临床上存活 10 年以上者也不少见, 将近 20% 诊断时一般状态差严重贫血血小板减少和 ( 或 ) 伴出血倾向不明原因的发热或消瘦骨髓病理属纤维化期, 以及伴染色体核型异常等, 均为不良预后因素 PMF 的死因包括感染出血血栓形成, 及转化为 AL 感染性并发症除细菌所致者外, 结核病也较常见, 且可加重骨髓纤维化, 二者可互为因果 AL 的转化率为 10%~25%, 但有报道真正的转化率仅 8% 绝大多数转化为 AML, 仅极少数转化为急性淋巴细胞白血病 (ALL) 转化为 AL 后常对抗白血病药物耐药, 治疗反应差, 缓解率低, 大多在 3~6 个月内死亡另有少数病例因严重贫血死于贫血性心脏病心力衰竭还有少数死于肾肝功能衰竭的报告预防减少或避免有害物质如电离辐射苯甲醛的接触

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学 2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注 103357000912484 病理学与病理生理学 72 72 242 0 386 103357000912003 病理学与病理生理学 71 72 242 0 385 103357000911503 病理学与病理生理学 77 73 234 0 384 103357000911098