外周 T 细胞淋巴瘤及其治疗现状外周 T 细胞淋巴瘤 (Peripheral T-cell lymphoma,ptcl) 是一组起源于成熟 T 细胞具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤 (non-hodgkin s lymphoma,nhl) 疾病总和 ; 根据疾病临床表现形态学分子标记及预后等特

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仁邰
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1 西达本胺新型亚型选择性口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤的 II 期临床研究石远凯 1, 董梅 1, 洪小南 2, 张伟京 3, 冯继峰 4, 朱军 5, 于力 6, 克晓燕 7, 黄慧强 8, 沈志祥 9, 范云 10, 李薇 11, 赵谢兰 12, 邱录贵 13, 黄河 14, 周道斌 15 1 中国医学科学院肿瘤医院 ;2 复旦大学附属肿瘤医院 ;3 中国人民解放军第 307 医院 ; 4 江苏省肿瘤医院 ;5 北京肿瘤医院 ;6 中国人民解放军总医院 ;7 北京大学第三医院 ; 8 中山大学附属肿瘤医院 ;9 上海交通大学医学院附属瑞金医院 ;10 浙江省肿瘤医院 ; 11 吉林大学第一医院 ;12 中南大学湘雅医院 ;13 中国医学科学院血液病医院 ;14 浙江大学医学院第一附属医院 ; 15 北京协和医院

2 外周 T 细胞淋巴瘤及其治疗现状外周 T 细胞淋巴瘤 (Peripheral T-cell lymphoma,ptcl) 是一组起源于成熟 T 细胞具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤 (non-hodgkin s lymphoma,nhl) 疾病总和 ; 根据疾病临床表现形态学分子标记及预后等特点可分为约 18 种亚型, 绝大部分亚型属于侵袭性淋巴瘤, 预后远比 B 细胞差 ; PTCL 在我国发病率约占所有 NHL 的 29.6~39.1%, 中位生存期大约 2 年,5 年总体生存率仅 25-30% 之间 ; PTCL 生存期较短, 无标准治疗方案现有治疗手段疗效持续时间短且不良反应严重, 难治性复发患者缺乏有效治疗手段 ; 2012 版 NCCN 指南对无论初诊还是复发难治性 PTCL, 纳入临床试验仍是现行治疗方案中重要的一个选择, 也反映了这类疾病的临床治疗效果迫切需要改善针对 PTCL 的新型药物在最近 3 年刚刚出现, 提供了治疗此类疾病的全新机遇 Pralatrexate (FOLOTYN,, 叶酸代谢抑制剂 ) 2009 年 9 月, 被美国 FDA 以罕见病新药审批方式, 批准为全球首个针对复发或难治性 PTCL 的上市新药, 该药临床试验总反应率 (ORR):27% 27%( ( 可评价患者 109 例 ), 持续缓解 3 个月的 ORR 为 12% 目前在美国的治疗费用相当于 RMB28.35 万 / 月 ; Romidepsin( Istodax, FK228,, 非选择性 HDAC 抑制剂 ) 2011 年 6 月, 被美国 FDA 以罕见病新药审批方式, 批准为全球第二个针对复发或难治性 PTCL 的上市新药, 该药临床试验总反应率 (ORR): 25.4%( ( 可评价患者 130 例 ) 目前在美国的治疗费用相当于 RMB14.36 万 / 月

3 PTCL 常见亚型 (22 个国家 / 地区 1314 例患者 ) 国际 T 细胞淋巴瘤研究组统计结果 ( ) Subtype % 北美欧洲亚洲外周 T 细胞淋巴瘤 - 非特指 (PTCL-NOS) 血管免疫母细胞淋巴瘤 (Angioimmunoblastic) ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL, ALK positive) ALK 阴性间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL, ALK negative) NK/T 细胞淋巴瘤 (NKTCL) 成人 T 淋巴母细胞淋巴瘤 (ATLL) 肠病型 T 细胞淋巴瘤 (Enteropathy-type) type) 肝脾 T 细胞淋巴瘤 (Hepatosplenic) 原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤 (Primary cutaneous ALCL) 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤 (Subcutaneous panniculitis-like) like) T 细胞淋巴瘤 - 未分类 (Unclassifiable T-cell) Vose J, Armitage J, Weisenburger D; International T-Cell Lymphoma Project. International peripheral T-cell and natural killer/t-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008; 26(25): 北美及欧洲,PTCL-NOS 最常见东亚地区,NK/T 细胞淋巴瘤和 ATLL 的发病率最高

4 中国 85 家医院上传淋巴瘤病例 2009 年 8 月年 04 月 NHL-T 亚型分类数量比例图肝脾 T 细胞淋巴瘤, 11, 0.47% MF/SS, 29, 1.23% 原发皮肤 CD30+T 淋巴细胞增殖性疾病, 24, 1.02% 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤, 28, 1.19% 其他类型 T 细胞淋巴瘤, 177, 7.52% 肠病性 T 细胞淋巴瘤, 42, 1.78% T-LBL, 333, 14.15% 原发皮肤外周 T 细胞淋巴瘤罕见型, 14, 0.59% 非特殊性 (PTCL- NOS), 406, 17.25% 成人 T 细胞白血病, 5, 0.21% 结外 NK/T 细胞淋巴瘤, 716, 30.43% 间变性大细胞 (ALCL)ALK-, 125, 5.31% 在中国,NK/T 细胞淋巴瘤发病率也明显很高血管免疫母细胞性间变性大细胞 (AILT), 271, (ALCL)ALK+, 172, 11.52% 7.31% Yang QP. et al., Subtype Distribution of Lymphomas in Southwest China: Analysis of 6,382 Cases Using WHO Classification in a Single Institution. Diagnostic Pathology 2011; 6:77

5 PTCL 亚型外周 T 细胞淋巴瘤 - 非特指 PTCL-NOS 血管免疫母细胞淋巴瘤 Angioimmunoblastic 鼻腔 NK/T 细胞淋巴瘤 Nasal NKTCL 鼻外 NK/T 细胞淋巴瘤 Extranasal NKTCL 成人 T 淋巴母细胞淋巴瘤 ATLL ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤 ALCL, ALK+ ALK 阴性间变性大细胞淋巴瘤 ALCL, ALK 肠病型 T 细胞淋巴瘤 Enteropathy-typetype 原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤 Primary cutaneous ALCL 肝脾 T 细胞淋巴瘤 Hepatosplenic 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤 Subcutaneous panniculitis-likelike PTCL 患者预后 5-Year OS % IPI 0/1 IPI 4/ NA PTCL 在现行治疗手段下的预后情况在所有恶性肿瘤中属于较差一类其中鼻外 NK/T 淋巴瘤的预后与 IPI 评分无关, 总体上预后更差 Vose J, Armitage J, Weisenburger D; International T-Cell Lymphoma Project. International peripheral T-cell and natural killer/t-cell lymphoma study: pathology findings and clinical outcomes. J Clin Oncol. 2008; 26(25):

6 我国 PTCL 治疗未能满足的现状对大多数患者采用 CHOP 或 CHOP 类似的方案作为一线治疗对于复发或难治性 PTCL, 缺乏标准药物推荐治疗手段更为激进的化疗方案只增加毒性, 并不提高疗效国际新药的高昂价格远超中国患者所能承受, 且其关键性注册临床试验没有包括中国 PTCL 患者和亚型特点在中国, 尚没有针对 PTCL 的靶向药物得以批准针对与肿瘤发生发展密切相关的表观遗传对肿瘤多条信号通路改变的重新编程 (Reprogramming) 可能提供一种全新的治疗手段, 产生更为持久的治疗效果

7 遗传突变和表观遗传改变是肿瘤耐药复发和转移的生物学基础基因型环境因素遗传突变和变异表观遗传的改变表型肿瘤的关键表型特征 Heterogeneity 异质性 Plasticity 可塑性 Stemness 干细胞样 Immune evading 免疫逃逸耐药复发转移的生物学基础表观遗传的调控方式 DNA 甲基化 - (a) 组蛋白乙酰化组蛋白甲基化 - (b), (c) 组蛋白结合蛋白 - (d) ATP 依赖的染色质重构复合体 (CRCs)- (e) (a) (b) (c) ncrna( 非编码 RNA,microRNA) Rodríguez-Paredes M, Esteller M. Cancer epigenetics reaches mainstream oncology. Nat Med. 2011; 17(3): (d) (e) 7

8 西达本胺 : 新颖的表观遗传调控剂西达本胺通过选择性地抑制组蛋白去乙酰化酶 (Histone Deacetylases, HDAC) ) 亚型和 10 参与肿瘤细胞的表观遗传调控 (Epigenetic Modulation),, 具体针对特定区域染色质进行重塑 (Chromatin Remodeling) 来重新编程重新编程肿瘤细胞中被改变的多条信号传递通路, 并由此实现其靶向抗肿瘤作用 : 重新表达与肿瘤细胞分化生长抑制相关的基因 ( 抑癌基因 ) 诱导淋巴及血液肿瘤细胞分化和凋亡 ( 单药治疗 ) 调控 T reg NK T 及 B 细胞的细胞因子和免疫活性, 选择性抑制剂能够抑制 Treg 从而刺激免疫系统介导的抗肿瘤作用 ( 单药及联合治疗 ) 诱导肿瘤干细胞分化逆转上皮细胞向间充质细胞的表型转化 (EMT), 从而抑制肿瘤细胞产生耐药性复发侵袭和转移 ( 联合治疗 ) 除淋巴及血液细胞外, 对多数正常组织细胞影响弱 ( 靶向特征 )

9 周期 G0/G1 抑制爱谱沙 ( 西达本胺 ) 细胞免疫 Class I HDAC Perforin NKG2D CD16 Granzymes NK Cell Class I HDAC IFN-γ TCR CD8 + CTL MICA/B ULBP2 细胞免疫西达本胺 Tumor Cell Class I HDAC Class I HDAC NF-κB signaling Stromal Cell 细胞凋亡 E-cad EMT 肿瘤耐药肿瘤转移 1. Liu L, et al., Biochem Biophys Res Commun., 2010; 392(2): Dong M, et al., Cancer Chemother Pharmacol., 2012; 69(6): Gong K, et al., Biochem J., 2012; 443(3): Wang H, et al., Mol Med Report, 2012; 5(6): Ning ZQ, et al., Cancer Chemother Pharmacol., 2012; 69(4): 肿瘤生长肿瘤耐药肿瘤干细胞炎症因子 DNA 损伤细胞凋亡西达本胺靶向于多细胞多条信号传递通路的抗肿瘤分子作用机制

10 西达本胺临床研究进展单药治疗 T 细胞非霍奇金淋巴瘤 PTCL: 在中国以罕见病用药身份于 2012 年第二季度完成 NDA 临床试验 (CHIPEL), 第四季度完成 NDA 申报临床试验显示其疗效与其它获批上市的 PTCL 药物具有可比性, 但具有明显更好的耐受性 CTCL: 在中国以罕见病用药身份开展 NDA 试验, 预期 2013 年第三季度完成联合 PC 治疗晚期非小细胞肺癌 Ib 期临床试验于 2012 年第一季度完成 ( 对脑转移患者显示出潜在疗效 ) II 期临床试验于 2012 年第四季度启动 ( 受试者为 EGFR 野生型, 进行 E-cad 分层 ) 国际研究进展在美国进行的 I 期临床试验于 2012 年第四季度完成

11 西达本胺 I 期临床试验概况试验开展时间 2007 年 4 月至 2008 年 5 月入组患者 31 例晚期实体瘤或复发 / 难治淋巴瘤患者给药方案根据其药代特征, 每周 2 次或 3 次, 连续服药 4 周后停药 2 周作为一个周期耐受性每周 2 次的给药方案 :6 个剂量组未见 DLT 出现每周 3 次的给药方案 : 起始剂量为 50mg, 入组的 2 例患者均出现 DLT(3 级腹泻和呕吐 ), 将剂量降低为 32.5mg, 入组的患者无 DLT 出现 MTD 确定为每周 3 次,32.5mg/ 次 ; 或每周 2 次,50mg/ 次初步有效性入组患者 31 例, 其中 22 例每周服药 2 次, 剂量分别为 5, 10, 17.5, 25, 32.5 和 50mg; 9 例患者每周服药 3 次一个疗程结束后, 在 25 例有基线可测量病灶的病人按 RESCIST 标准观察了初步疗效, 有 5 例 PR(4 例 T 细胞型非霍奇金淋巴瘤,1 例颌下腺腺样囊腺癌 ),11 例 SD (B 细胞淋巴瘤及多种实体瘤 ),9 例 PD Dong M, et al.. Cancer Chemother Pharmacol., 2012; 69(6):

12 西达本胺 I 期临床试验安全性结果 17% 11% 72% 1 级 2 级 3 级 31 例患者共发生 75 件不良反应,1 级占 72%,2 级 17%,3 级占 11%, 无 4 级不良事件常见不良反应主要为消化道症状血液毒性和乏力不良反应程度分布剂量限制性毒性为 3 级消化道反应 ( 呕吐和腹泻 ) 百分率(%)消化系统在 25 例可评价疗效的患者中, 每周服药 3 次的不良反应发生率明显高于每周服药 2 次其他 HDAC 抑制剂常见的如导致心电图 QTc 间期延长的情况在西达本胺的 I 期临床试验中未出现 0 血液 / 造血系统神经系统呼吸系统心血管系统泌尿系统不良反应系统分布乏力 Dong M, et al.cancer Chemother Pharmacol., 2012; 69(6):

13 西达本胺 II 期临床试验设计试验设计 : 多中心, 开放给药方案 : 探索性 II 期 : 两个不同剂量组 (30mg,50mg), 每组每周口服 2 次连续服药 2 周后, 停药休息 1 周关键性 II 期 : 1. 西达本胺片治疗复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤的 II 期临床试验 Phase II Study of Chidamide in Patients with Relapsed or Refractory Peripheral T-cell Lymphoma (CHIPEL) 方案号 (TG0902CDM) 2. 30mg 每周口服 2 次无停药休息周 ; 3. CDE 依据美国 FDA 的最新批准药物要求, 进一步要求本注册性临床试验预设参与试验的患者人数 (79) 预设主要疗效指标值 (27%) 及有效性统计阈值及增加统计持续大于 3 个月的客观缓解率 (DOR) 为次要疗效指标 4. 设立独立专家委员会评价临床试验结果主要疗效指标 : 客观缓解率 (ORR) 疗效评价标准 : 国际淋巴瘤协作组的非霍奇金淋巴瘤疗效评价标准 (IWC)

14 患者人数分布探索性 II 期 19 30mg 组 9 50 mg 组 10 全分析集 (FAS) 19 安全分析集 (SAS) 19 关键性 II 期 (CHIPEL) 83 FAS 79 SAS 83

15 患者统计学资料探索性 II 期试验关键性 II 期试验 (CHIPEL) 年龄中位数 ( 岁 ) 51.0 性别 ( 男 : 女 ) 14 : 5 首次诊断距入组的时间 ( 中位数 ) 1.41 复发次数 ( 范围 ) 0~4 PTCL 亚型 PTCL-U 17 其他 2 年龄中位数 ( 岁 ) 53.0 性别 ( 男 : 女 ) 53 : 26 首次诊断距入组的时间 ( 中位数 ) 1.06 复发次数 ( 范围 ) 1~4 PTCL 亚型及百分比 PTCL-U 23 (29.1%) 结外 NK/T 细胞淋巴瘤, 鼻型 16 (20.3%) 间变大细胞淋巴瘤 16 (20.3%) 外周 T 细胞淋巴瘤, 其它类型 10 (12.7%) 血管免疫母细胞淋巴瘤 9 (11.4%) 肠病相关性 T 细胞淋巴瘤 2 (2.5%) CD4 阳性的外周 T 细胞淋巴瘤 1 (1.3%) 外周 T 细胞淋巴瘤 (Lennert 亚型 ) 1 (1.3%) 转化的蕈样霉菌病 1 (1.3%)

16 主要疗效指标结果疗效指标 30 mg (N=9) 探索性 II 期 50mg (N=10) 关键性 II 期 (CHIPEL) 研究者 (N=79) IRC (N=79) CR (%) CRu (%) PR (%) CR+CRu (%) 3 (16) 11 (14) 11 (14) ORR (%) 5 (26) 23 (29) 22 (28) IRC: 独立专家委员会

17 起效时间 (TTR) 和缓解持续时间 (DOR) 终点 TTR 中位数 ( 天 ) 范围探索性 II 期 (N=19) , 81 关键性 II 期 (N=83) (CHIPEL) , 129 DOR 中位数 ( 天 ) 范围 59, , 603+ DOR > 3 月例数 (%) 4 (21) 19 (24)

18 病例报告 (CRF 号 :11002) 性别年龄 : 男,38 岁病理诊断 :PTCL-U 临床分期 :IIA 首次诊断日期 :2007 年 3 月既往治疗 :MHOP 1 周期 CHOP 5 周期 MOEP 5 周期放疗 22 次入组时间 :2009 年 5 月给药方案 :30mg, 每周口服 2 次连续服药 2 周后停药休息 1 周最佳疗效评价 :CR

19 病例报告 (CRF 号 :11002) 主要的评估节点数据 (PET/CT) 淋巴结及器官病灶部位病灶评估检查时间及测量结果 ( 单位 :cm) 基线期疗后 12 周疗后 18 周疗后 23 个月后颈部左侧横突棘肌处右侧颈部淋巴结右下颌小淋巴结右侧腰大肌左侧颈部淋巴结 SPD* (cm 2 ) SPD 变化率 (%) % % -100% 疗效评价结果 PR CRu CR 注 :* SPD: 病灶最大垂直径乘积之和

20 病例报告 (CRF 号 :11002) 病灶 SPD 值对应评价时间变化图基线期 6 周,PR 18 周,CRu 个月,CR 至此时缓解 1091 天

21 病例报告 (CRF 号 :11002) 后颈部皮下基线期服药后 18 周服药后 3 年病灶基本消失病灶消失放射性浓聚消失放射性浓聚消失

22 病例报告 (CRF 号 :11002) 右颈部淋巴结基线期服药后 18 周服药后 3 年病灶变小病灶消失放射性浓聚消失放射性浓聚消失

23 PTCL110 皮肤缓解案例基线期服药后 6 周服药后 12 周

24 不同患者人群疗效关键性试验 (CHIPEL)) 各病理亚型入组比例病理亚型外周 T 细胞淋巴瘤 - 非特指型 (PTCL-U) 西达本胺 (FAS,N=79) 23 (29%) NK/T 细胞淋巴瘤, 鼻型 16 (20%) 间变大细胞淋巴瘤 16 (20%) 血管免疫母细胞淋巴瘤 9 (11%) 肠病相关性 T 细胞淋巴瘤 2 (3%) 转化的蕈样霉菌病 1 (1%) 外周 T 细胞淋巴瘤, 其它类型 10 (13%) 入组比例 >10% 的不同病理亚型疗效缓解情况结果显示, 在入组比例 >10% 的 4 种病理亚型中, 西达本胺对间变性大细胞淋巴瘤 (68.8% ALK - ) 血管免疫母细胞淋巴瘤 PTCL-U 的缓解率均 30%, 仅 NK/T 细胞淋巴瘤的缓解率相对较低统计分析还显示, 既往不同化疗方案数不同性别不同年龄段不同体重这些亚群因素与西达本胺的疗效反应之间, 无明显相关性

25 不良事件 (AE)) 概况事件总数 (N=102) 探索性 II 期 (N=19) 关键性 II 期 (CHIPEL) (N=83) 至少发生一件 AE 的例数 (%) 82 (80) 14 (74) 68 (82) 3 级 AE 例数 (%) 38 (37) 6 (32) 32 (39) 至少发生一个导致停用试验药物 AE 17 (17) 3 (16) 14 (17) 严重不良事件 (SAE) 8 (8) 1 (5) 7 (8)

26 最常见不良事件事件名称合计 (N=102) 3 级 (N=102) 探索性 II 期 (N=19) 关键性 II 期 (CHIPEL) (N=83) 血小板计数降低 51 (50) 24 (24) 9 (47) 42 (51) 白细胞计数降低 38 (37) 13 (13) 5 (26) 33 (40) 嗜中性粒细胞计数降低 19 (19) 10 (10) 1 (5) 18 (22) 乏力 11 (11) 0 (0) 3 (16) 8 (10) 发热 11 (11) 0 (0) 4 (21) 7 (8)

27 严重不良事件 (SAE) 试验事件名称与药物关系探索性 II 期发热和血小板计数降低肯定有关关键性 II 期 (CHIPEL) 心源性猝死血小板计数降低右脚趾坏疽肠穿孔白细胞升高乳酸酸中毒肺炎和右侧腋窝淋巴结肿大研究者 : 可能有关独立专家委员会 (IRC): 无法判定肯定有关无关无关无关无关无关

28 西达本胺与国际两个 PTCL 上市药物的主要对比情况 Pralatrexate (Folotyn) (2009 年上市 ) Romidepsin (FK228) (2011 年上市 ) 西达本胺 (Chidamide) (2013 新药申请 ) 作用机制叶酸代谢抑制剂非选择性 HDAC 抑制剂选择性 HDAC 抑制剂临床分期 II 期 II 期 II 期总体设计多中心单臂非随机开放多中心单臂非随机开放多中心单臂非随机开放给药途径静脉静脉口服主要疗效指标客观缓解率 (ORR) 完全缓解 (CR+CRu) 率 ORR 次要疗效指标入组病例数 ( 关键性试验 ) 缓解持续时间 (DOR) 无进展生存期 (PFS) 总生存期 (OS) ORR DOR>3 个月的百分 DOR 率到达疾病进展时间 (TTP) 起效时间 (TTR) PFS DOR ECOG 体力评分变化 PFS OS

29 人口学资料和基线期一般情况年龄 ( 岁 ) 性别 PTCL 病程 ( 首次诊断距入组的时间 ) 既往 PTCL 治疗次数 ECOG 体力评分 Pralatrexate (N=111) Romidepsin (N=130) 西达本胺 (N=79) 中位数平均数 57.7 / 53.0 男 76 (68%) 88 (68%) 53 (67%) 女 35 (32%) 42 (32%) 26 (33%) 15.6 个月 1.3 年 1.06 年中位数范围 1~13 1~8 1~12 0 / 46 (35%) 28 (35%) 1 / 66 (51%) 50 (63%) 2 / 17 (13%) 1 (1%)

30 入组病例病理亚型分布病理亚型 Pralatrexate (FAS N=109) Romidepsin ( FAS N=130) 西达本胺 (FAS N=79) 外周 T 细胞淋巴瘤 - 非特指型 59 (53%) 69 (53%) 23 (29%) 间变大细胞淋巴瘤 17 (15%) 22 (17%) 16 (20%) 血管免疫母细胞淋巴瘤 13 (12%) 27 (21%) 9 (11%) 转化的蕈样霉菌病 12 (11%) 1 (1%) 1 (1%) 母细胞性 NK 淋巴瘤 4 (4%) 0 0 T/NK 细胞淋巴瘤, 鼻型 2 (2%) 1 (1) 16 (20%) 结外外周 T/NK 细胞淋巴瘤非特指型 1 (<1%) 0 0 成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤 1 (<1%) 0 0 肠病相关性 T 细胞淋巴瘤 0 6 (5%) 2 (3%) 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤 0 1 (1%) 0 皮肤 γ/δ T 细胞淋巴瘤 0 3 (2%) 0 外周 T 细胞淋巴瘤 (Lennert 亚型 ) (1%) CD4 阳性的外周 T 细胞淋巴瘤 (1%) 外周 T 细胞淋巴瘤, 其它类型 (12.7%)

31 主要疗效指标结果疗效指标 Pralatrexate (FAS N=109) Romidepsin (FAS N=130) 西达本胺 (FAS N=79) 研究者 IRC 研究者 IRC 研究者 IRC PR 例数 (%) 23 (21) 20 (18) 17 (13) 14 (11) 12 (15) 11 (14) CRu 例数 (%) 4 (4) 2 (2) 2 (2) 6 (5) 3(4) 4(5) CR 例数 (%) 15 (14) 7 (6) 19 (15) 13 (10) 8 (10) 7 (9) ORR 例数 (%) 42 (39) 29 (27) 38 (29) 33 (25) 23 (29) 22 (28) (CR+CRu) 率 (%) 19 (18) 9 (8) 21 (17) 19 (15) 11 (14) 11 (14) DOR >3m 例数 (%) 13 (12) NA 19(24) NA: 没有此数据

32 常见 PTCL 病理亚型缓解率 50% 缓解率 40% 30% 20% 西达本胺 Pralatrexate Romidepsin 10% 0% 外周 T 细胞淋巴瘤 - 非特指型间变大细胞淋巴瘤 # 血管免疫母细胞淋巴瘤入组比例 >10% 的 PTCL 亚型缓解率对比注 :#, 西达本胺入组 ALK 阴性患者 11 例 (11/16,68.8%) ALK 阳性患者 3 例 (3/16,18.8%) 未知 2 例 (2/16,12.5%), 其缓解率分别为 45.5%(5/11) 和 33.3%(1/3) 50%(1/2), 总体缓解率 50%

33 安全性概况主要安全性指标 Pralatrexate (SAS,N=111) Romidepsin (SAS,N=131) 西达本胺 (SAS,N=83) 至少发生一件 AE 的例数 (%) 111 (100) 126 (96) 68 (82) 1~2 级 AE 例数 (%) 29 (26) 40 (30) 36 (43) 3 级 AE 例数 (%) 82 (74) 86 (66) 32 (39) 至少发生 1 件 SAE 的例数 (%) 49 (44) 60 (46) 7 (8)

34 常见不良事件以上以西达本胺 3 级 AE 例数高低排序, 以下以 Pralatrexate 3 级 AE 例数高低排序不良事件名称 Pralatrexate (SAS N=111) Romidepsin (SAS N=131) 西达本胺 (SAS N=83) 所有级别例数 (%) 3 级例数 (%) 所有级别例数 (%) 3 级例数 (%) 所有级别例数 (%) 3 级例数 (%) 血小板降低 45 (41) 36 (33) 53 (41) 32 (24) 42 (51) 18 (22) 白细胞降低 12 (11) 8 (8) 16 (12) 8 (6) 33 (40) 11 (13) 中性粒细胞降低 28 (25) 24 (22) 39 (30) 26 (20) 18 (22) 9 (11) 血红蛋白降低 38 (34) 20 (18) 32 (24) 14 (11) 7 (8) 4 (5) 食欲下降 / 厌食 18 (16) 3 (3) 37 (28) 2 (2) 7 (8) 2 (2) 呕吐 28 (25) 2 (2) 51 (39) 6 (5) 4 (5) 1 (1) 血钾降低 18 (16) 5 (5) 14 (11) 3 (2) 2 (2) 1 (1) 肝功能异常 14 (13) 6 (5) / / 2 (2) 1 (1) 头痛 13 (12) 0 (0) 19 (15) / 1 (1) 1 (1) 粘膜炎 79 (71) 24 (22) / / 0 (0) 0 (0) 乏力 40 (36) 8 (7) 72 (55) 11 (8) 8 (10) 0 (0) 恶心 46 (41) 4 (4) 77 (59) 3 (2) 7 (8) 0 (0) 腹痛 13 (12) 4 (4) 18 (14) 3 (2) 0 (0) 0 (0) 背痛 14 (13) 3 (3) / / 1 (1) 0 (0) 腹泻 25 (23) 2 (2) 47 (36) 3 (2) 7 (8) 0 (0) 发热 38 (34) 2 (2) 46 (35) 7 (5) 7 (8) 0 (0) 瘙痒 16 (14) 2 (2) / / 1 (1) 0 (0)

35 巨核细胞 Ac-α-tubulin HDAC6-/- 非选择性 HDACi Zolinza Istodax 血小板形成与释放 ( 血小板减少症 ) APC HDAC11-/- IL-10 HDAC6, 7, 9 Sirt1-/- T reg FoxP3 CD4 + Th2 CD4 + Th1 CD8 + CTL NK 细胞免疫抑制非选择性 HDACi ( 抑制细胞免疫 ) vs 亚型选择性 HDACi( 刺激诱导细胞免疫 ) 作用机制及差异化活性示意图 1. Iancu-Rubin C, et al., Exp Hematol., 2012; 40(7): Woan KV, et al., Immunology and Cell Biology, 2012; 90: Beier UH, et al., Sci. Signal., 2012; 5(229): ra Villagra A, et al., Nature Immunology 2008; 10: Georgopoulos K., Nature Immunology 2009; 10(1): Shakespear MR, et al., Trends in Immunology 2011; 32(7): Pan F., et al., Sciences Signaling 2012; 5(235): pe32

36 总结以独立专家委员会评估出的西达本胺主要疗效指标客观缓解率 28%, 与国际相同适应症上市药物 Pralatrexate(27%) 和 Romidepsin(25%) 具有可比性 ; 西达本胺的持续 3 个月缓解率 (24%) 显著高于 Pralatrexate (12%) 总体上说, 西达本胺单药治疗的毒性反应是可耐受的, 并具有可控性西达本胺显示出较好的效益 / 风险比, 其口服方式更便于患者使用对于迫切需要安全有效治疗手段的复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 患者尤其是中国患者来说, 西达本胺是一个有着显著优势的安全有效的治疗选择

37 西达本胺疗效反应特点分析根据我们的临床观察体会, 西达本胺对于有皮肤病灶, 尤其是针对顽固的放化疗难以消除的外周 T 细胞淋巴瘤患者, 有较好的疗效对于肿瘤负荷较小的患者起效时间较快, 对于肿瘤负荷较大的患者为尽快起效可以考虑进行放化疗联合治疗由于本试验所选择评价标准为相对基线期病灶缩小 50% 以上, 而非 RECIST 标准的 30%, 因此虽然有些患者疗效未达到缓解, 而保持长期稳定, 也是一种临床获益对于能够从表观遗传调控剂西达本胺治疗中获益的患者, 其缓解维持时间普遍较长, 显示出长期获益的特征表观遗传调控剂西达本胺为口服给药方式, 使用便利, 安全性好

38 未来临床研究展望肿瘤负荷大小与单药治疗疗效的观察? 侵袭性强肿瘤负荷大的复发难治性 T 淋巴瘤, 与其他疗法联合应用的探索? ( 化疗放疗免疫治疗靶向药物联合 ) 在其他疗法产生耐药进展后, 使用西达本胺是否能改善或恢复对以前治疗方案的疗效? 部分患者可以在非常安全的低剂量起效, 在联合其他治疗时, 合理剂量摸索最佳给药方案给药次序的探索研究?

39 感谢参与本次临床试验研究的所有患者 15 家 GCP 基地各单位的牵头专家及医护人员 39 39

Microsoft Word - 西达本胺说明书 20150130.docx

Microsoft Word - 西达本胺说明书 20150130.docx 核准日期 :2014 年 12 月 23 日修改日期 :2015 年 01 月 19 日西达本胺片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 西达本胺片商品名称 : 爱谱沙 ( 英文 :Epidaza ) 英文名称 :Chidamide Tablets 汉语拼音 :Xidaben

外周 T 细胞淋巴瘤及其治疗现状 外周 T 细胞淋巴瘤 (Peripheral T-cell lymphoma,ptcl) 是一组起源于成熟 T 细胞 具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤 (non-hodgkin s lymphoma,nhl) 疾病总和 ; 根据疾病临床表现 形态学 分子标记及预后等特

外周 T 细胞淋巴瘤及其治疗现状外周 T 细胞淋巴瘤 (Peripheral T-cell lymphoma,ptcl) 是一组起源于成熟 T 细胞具有高度异质性的非霍奇金淋巴瘤 (non-hodgkin s lymphoma,nhl) 疾病总和 ; 根据疾病临床表现形态学分子标记及预后等特