一 概述... 4 二 审评经过... 6 三 新报资料技术审评情况... 7 ( 一 ) 资料审评要点... 7 ( 二 ) 综合意见 ( 三 ) 处理建议 四 专家咨询会议后技术审评情况 ( 一 ) 申办方会议补充说明内容 ( 二 ) 咨询会议主要

Transcription

1 药品注册申请技术审评报告 CXHS 国家食品药品监督管理总局 药品审评中心 第 1 页 / 共 80 页

2 一 概述... 4 二 审评经过... 6 三 新报资料技术审评情况... 7 ( 一 ) 资料审评要点... 7 ( 二 ) 综合意见 ( 三 ) 处理建议 四 专家咨询会议后技术审评情况 ( 一 ) 申办方会议补充说明内容 ( 二 ) 咨询会议主要讨论问题及专家意见 ( 三 ) 药学沟通交流会议情况 ( 四 ) 统计专业审评意见 ( 五 ) 咨询会后临床专业审评会议讨论意见 ( 六 ) 咨询会后合审会议讨论意见 ( 七 ) 处理建议 五 沟通交流会议后技术审评情况 ( 一 ) 会议主要讨论问题 ( 二 ) 申办方会议补充说明内容 ( 三 ) 会后部门讨论意见 ( 四 ) 合审会议讨论意见 ( 五 ) 处理建议 六 现场检查后技术审评情况 第 2 页 / 共 80 页

3 ( 一 ) 资料审评意见 ( 二 ) 处理建议 七 三合一综合审评情况 ( 一 ) 概述 ( 二 ) 评价意见 ( 三 ) 处理建议 八 审评结论 第 3 页 / 共 80 页

4 一 概述西达本胺 (Chidamide,CS055) 属苯酰胺类化合物, 为一种组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂 HDAC 包括 18 种亚型, 西达本胺可选择性抑制亚型 研究表明 HDAC 的数量过多和 / 或活性异常与肿瘤细胞的异常基因表达有关, 通过抑制 HDAC 的活性可以发挥抑制肿瘤细胞增殖 诱导肿瘤细胞凋亡 促进肿瘤细胞分化, 有可能是一条治疗肿瘤的新途径 目前有美国默沙东公司的羟肟酸类 HDAC 抑制剂 Vorinostat(SAHA) 于 2006 年 10 月由 FDA 按孤儿药批准上市, 用于皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL), 商品名 Zolinza R 美国 Celgene 公司的环四肽类 HDAC 抑制剂 Romidepsin(FK228) 分别于 2009 年和 2011 年获得 FDA 批准用于 CTCL 和外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 美国 Spectrum Pharmaceuticals,Inc. 公司的羟肟酸类 HDAC 抑制剂 Blinostat 于 2014 年 7 月获得 FDA 按加快程序批准用于复发难治的 PTCL 其它一些 HDAC 抑制剂也在不同阶段的临床试验中 本品为深圳微芯生物科技有限责任公司自主研发产品, 2006 年 11 月 30 日获得 I 期临床批件 (2006L04596), 于 2009 年 2 月 10 日获得 II/III 期临床批件 (2009L00797) 进行淋巴瘤 (CTCL 和 NHL) 的临床研究 2010 年 12 月申办方和药审中心 (CDE) 召开沟通交流会议,CDE 以书面纪要形式同意本品以单臂 II 期临床试验作为支持 PTCL 为适应症上市的 第 4 页 / 共 80 页

5 关键性试验 2013 年 2 月完成 II 期临床试验, 按化药注册分类 1.1 申报生产 申报的适应症 : 既往治疗后复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL), 规格为 5mg, 片剂 本品属于注册分类 1.1 类, 为 重大专项 资助项目, 按特殊审批程序受理审评 本品提供的通用名为 西达本胺片, 系由国家药典委员会研究确定 ( 国药典化发 号 ) 药品注册研制现场核查报告结论为通过 第 5 页 / 共 80 页

6 二 审评经过本品于 2013 年 7 月 27 日召开了 Pre-NDA 沟通交流会议, 会后列入加快审评计划 经中心初步审评, 考虑到本品为国内自主研发首个组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂, 并具有全新的结构, 既往缺乏审评经验 ; 且本品基于有限病例提出罕见病 PTCL 适应症申请, 疗效评估较为关键, 对于目前的疗效评估方法尚存疑问, 安全性暴露也不够充分, 建议召开专家咨询会议 2013 年 10 月 日在江西大厦召开专家咨询会, 重点就关键 II 期临床试验总体设计 疗效评价方法 统计分析方法等问题进行了讨论 2014 年 1 月 15 日进一步召开了主动沟通交流会议, 就关键 II 期试验中实验室检查数据缺失对安全性评价的影响 临床研究样品和生产化样品不一致问题以及生殖毒性研究要求等问题进行了讨论 之后分别于 2014 年 3 月 18 日和 3 月 19 日召开了临床专业审评会议及合审会议讨论最终处理意见 2014 年 5 月 30 日发生产现场检查通知 2014 年 9 月 25 日收到生产现场检查报告 第 6 页 / 共 80 页

7 三 新报资料技术审评情况 ( 一 ) 资料审评要点 1 疾病背景恶性淋巴瘤是源自淋巴造血系统的恶性肿瘤总称, 分为霍奇金淋巴瘤 (HL) 和非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 两大类, 以 NHL 更为常见 NHL 再分为 T 细胞源性和 B 细胞源性 外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 是一组异质性的淋巴细胞异常增殖性疾病, 发生率具有明显的地域和种族特征, 东方人更为常见 在欧美占 NHL 的 10-15% 美国每年新发病例约 9500 例 在中国, 占所有 NHL 的 %( 淋巴瘤. 石远凯主编北京大学医学出版社 ) 据估算, 中国年发病人数约在 5 万人左右 ( 就诊新发病例约在 1.5 万 ~ 至 2.5 万 ) 根据 WHO 于 2008 年发布的造血与淋巴组织肿瘤分类,PTCL 共包含 13 种独立的或临时分类的病理亚型, 不同亚型具有不同的临床特点, 自然病程和预后差异甚大 不同地区的 PTCL 亚型发病分布有差异, 在北美及欧洲 PTCL- 非特指型 (PTCL-NOS) 是最常见的类型, 东亚地区 NK/T 细胞淋巴瘤和成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤发病率最高 在中国发病率较高的包括 PTCL-NOS 结外 NK/T 细胞淋巴瘤, 鼻型以及血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤, 而间变大细胞淋巴瘤 肠病型 T 细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤等病理类型相对少见 第 7 页 / 共 80 页

8 外周 T 细胞淋巴瘤绝大部分亚型属于侵袭性淋巴瘤, 中位生存期约 2 年,3 年总生存率 (OS 率 ) 为 43%,5 年 OS 率在 26%( 欧洲 香港等 ) 至 37%( 美国 ) 根据国际预后评分 (IPI) 可帮助预测患者生存,IPI 评分计算因素包括年龄 血清乳酸脱氢酶 (LDH) ECOG PS 分数 结外侵润情况 疾病分期等 目前国内尚未批准用于 PTCL 的药物 临床治疗沿袭侵袭性淋巴瘤的处理原则和方案, 有多种化疗方案使用, 也有较多文献报道, 但因为研究入组人群较杂且多为小样本研究, 目前尚无标准的推荐 CHOP 或 CHOP 类似的化疗方案是最常见的一线药物治疗, 可获得 70% 左右的缓解率, 一些高强度的联合化疗方案如 hyper-cvad VIP-ABVD 并未显示出较 CHOP 更佳的疗效且具有较强的不良反应患者难以持续治疗, 缓解状态无法长期维持 对于一线治疗后复发或难治性患者, 选择挽救性化疗及随后的干细胞移植是通常推荐治疗, 但很少患者能持续从中获益 美国国家癌症综合网络 (NCCN) 的非霍奇金淋巴瘤诊疗指南中国版 (2012 年第 3 版 ) 推荐, 对于复发或难治性 PTCL 的治疗首选临床试验 一些药物如喷他司丁 吉西他滨 阿伦单抗 硼替佐米 奈拉滨 来那度胺等在复发难治的 PTCL 患者中开展了 I/II 期研究, 样本量 2-27 例, 反应率 12.5%-75% 美国 FDA 于 2009 年和 2011 年分别批准了普拉曲沙 ( Pralatrexate ) 和罗米地辛 第 8 页 / 共 80 页

9 (Romidepsin) 用于复发或难治性 PTCL, 但国内尚未进口 SAHA 贝沙罗汀等药正在进行皮肤 T 细胞淋巴瘤的临床研究 2 支持本次申请的临床研究资料截至申报时, 本品共完成了 4 项研究, 包括 1 项 I 期单药剂量递增研究 (n=31) 1 项针对 PTCL 的 Ⅱ 期试验 (n=102), 1 项针对 CTCL 的 Ⅱ 期临床试验 (n=52),1 项针对 NSCLC 的 Ib 期联合紫杉醇 / 卡铂的剂量递增试验 (n=10) 支持本次申请的主要依据来自在 PTCL 进行的一项单臂 开放 多中心 Ⅱ 期试验 (TG0902CDM) 自 2009 年 3 月至 2012 年 9 月期间共入组了 102 例既往至少经过一次全身治疗后的复发或难治性 PTCL 患者 研究分为两个阶段, 在探索性阶段共纳入 19 例患者, 考察了两个剂量组 (30mg/ 次或 50mg/ 次 ) 按相同间歇给药方式 ( 每周两次, 连续给药 2 周后停药休息 1 周 ) 的疗效和安全性, 研究结论推荐后期临床试验的给药方案采用每周两次 每次 30mg 连续服药无停药休息周 ( 即每 3 周给药总剂量为 180mg) 在关键性阶段, 入组受试者 83 例, 可用于有效性评价的有 75 例 疗效评估有 26 例患者缓解, 总缓解率为 :32.9%(26/79), 95% CI: 22.7%~44.4%; 其中 CR 8 例 (10.1%), CRu 4 例 (5.1%), PR14 例 (17.7%) 确认缓解的有 23 例, 总缓解率为 :29.1% (23/79),95%CI:19.4%~40.4%; 其中 CR 8 例 (10.1%), 第 9 页 / 共 80 页

10 CRu 3 例 (3.8%), PR 12 例 (15.2%) 3 个月持续缓解率为 24.1%(19/79), 95% CI 为 15.1%-35.0% 安全性方面, 常见不良事件 (>10%) 为实验室检查异常 ( 主要为血液学毒性, 包括血小板下降 白细胞下降 中性粒细胞下降 ) 胃肠道反应( 恶心 呕吐 腹泻 口腔溃疡 消化不良 肠穿孔 ) 全身性疾病反应( 乏力 发热 外周水肿 软组织炎症 ) 代谢和营养性疾病( 食欲下降 低血钾 低血钙 低蛋白血症 乳酸酸中毒 ) 呼吸系统疾病( 上呼吸道感染 憋闷 呼吸急促 咳嗽 咳痰 气道梗阻 ) 等 大多 (52.9%) 不良事件为 1~2 级 因不良事件导致的死亡病例有 3 例,1 例发生心源性猝死与药物关系为无法判定, 1 例发生肠穿孔和 1 例发生乳酸酸中毒均为疾病进展导致, 与试验药物无关 在 PTCL 之外的相关适应症的研究包括了在 CTCL 进行的一项单臂 开放 多中心 Ⅱ 期试验 入组患有蕈样霉菌病 /Sézary 综合征的患者 接受两种不同的给药方案 (30mg/ 次, 每周 2 次, 连续 2 周后停药休息 1 周或连续 4 周后停药休息 2 周 ), 以观察和对比不同方案西达本胺治疗 CTCL 的初步疗效和安全性情况, 推荐后期合适的给药方案 进行阶段分析后, 取消了停药方案, 增加了连续给药组 至研究截止时, 总共入组了 52 例患者, 三个治疗组分别入组病例 : 连二停一组 13 例 ; 连四停二组 13 例 ; 连续给药组 26 例 第 10 页 / 共 80 页

11 有效性结果提示, 西达本胺单药治疗 CTCL 的客观缓解率, 在每周两次, 每次 30mg, 无停药休息期的给药方式下的客观缓解率 (36.0%) 与美国 FDA 批准上市的四个 CTCL 治疗药物 Ontak(29.6%) Targretin(35.1%) Zolinza(29.7%) 以及 Romidepsin(29.2%) 的疗效具有可比性 安全性方面, 最常见 ( 各组发生率 >10%) 的不良事件包括骨髓抑制反应如血小板降低 白细胞降低 ; 胃肠系统反应如腹泻 恶心 呕吐 ; 全身症状如乏力 发热等 毒性以 1~2 级为主 与西达本胺的 I 期临床试验以及 PTCL 的 II 期临床试验观察到的情况基本一致与国外上市同靶点 同适应症药物的比较 : 目前有多个 HDAC 制剂正在研发当中, 包括施贵宝公司的 MS-275, 诺华公司的 LBH589, 加拿大 Methlgene 公司的 MGCD0103 德国 Bayer 公司和美国 Syndax 公司的 MS-275 德国 4SC AG 的 4SC-201, 丹麦 ToPoTargetA/S 的 PXD101 等, 处于 Ⅱ Ⅲ 期研究阶段 研究病种涉及实体瘤 淋巴瘤和多发性骨髓瘤 MDS 等血液病 美国默沙东公司的羟肟酸类 HDAC 抑制剂 Vorinostat(SAHA) 已于 2006 年 10 月由 FDA 按孤儿药批准上市, 用于 CTCL 适应症 目前全球获得批准用于 PTCL 的药物有普拉曲沙 Pralatrexate(FOLOTYN, 叶酸代谢抑制剂 ) 和罗米地辛 Romidepsin(Istodax,FK228, 非选择性 HDAC 抑制剂 ) 基于单臂 无对照的 Ⅱ 期试验获得美国 FDA 批准 第 11 页 / 共 80 页

12 申办方基于文献比较了西达本胺和 Pralatrexate Romidepsin 的安全有效性情况 结果显示, 本品对于 PTCL 的客观缓解率和国外上市的药品 Pralatrexate 和 Romidepsin 有可比性 ( 三项研究独立影像评估有效率分别为 27% 25% 28%), 且持续 3 个月的缓解率更高 对于间变大细胞淋巴瘤 血管免疫母细胞淋巴瘤疗效较为突出, 而再严重不良反应发生率更低 同靶点药物一些特别关注的严重不良事件, 包括 QTc 间期延长 心包积液 深静脉血栓等, 在西达本胺 PTCL 试验中并未观察到 在 CTCL 试验中也是如此 西达本胺结构不同于已经上市的 HDAC 抑制剂, 作用亚型也存在不同, 这可能是导致上述差异的原因 然而, 上述比较主要基于文献资料, 且因为各药关键试验研究入组人群基线特征不完全相同 ( 欧美人群中非特指型 PTCL 比例更高 ), 样本量也较为有限, 审评认为比较结果需谨慎解释 3 药理毒理专业审评意见临床批件中要求申请人在上市申请时完成生殖毒性研究, 但申请人未更新生殖毒性研究, 目前的生殖毒性信息仅为申请 I 期临床试验时提交的生殖毒性试验信息 按照 ICH S9 指导原则, 用于晚期肿瘤患者新药的上市申请时应提供抗肿瘤药物的胚胎 - 胎仔毒性试验资料 建议结合临床试验的有效性信息和安全性和本品适应症人群讨论是否需要补充生殖毒性试验 可考虑认为在晚期肿瘤患者明显获益时可不再 第 12 页 / 共 80 页

13 要求, 但用于辅助治疗或联合用药时可要求进一步提供该生殖毒性资料 目前申请人在大鼠和犬完成了 6 个月重复给药试验, 给药期限, 给药方案均支持上市申请 临床试验中也未见超出动物试验提示的安全性信号 体外肝微粒体试验结果显示, 大鼠为相关种属, 可依据大鼠毒性试验结果预测人体安全性 目前人体代谢试验尚未完成, 建议结合人体代谢试验结果进一步判断非临床结果的支持性, 判断目前的非临床安全性研究是否充分暴露了本品的毒性反应特征 药理毒理专业建议结合临床人体药代信息进一步评价本品动物试验所提示的安全性信号 同时讨论对本品上市的生殖毒性的试验要求 4 药学专业审评意见涉及商业秘密, 省略报告内容 2274 字 ( 二 ) 综合意见组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 是过去十年抗肿瘤药物研发的靶点之一 研究表明 HDAC 的数量过多和 / 或活性异常与肿瘤细胞的异常基因表达有关, 通过抑制 HDAC 的活性可以发挥抑制肿瘤细胞增殖 诱导肿瘤细胞凋亡, 促进肿瘤细胞分化, 有可能是一条治疗肿瘤的新途径 目前已有多个 HDAC 抑制剂在国外获准上市, 还有一些 HDAC 抑制剂在不 同阶段的临床试验中 第 13 页 / 共 80 页

14 西达本胺是选择性的 HDAC 抑制剂, 临床前对多种人源肿瘤在裸鼠体内的生长具有显著的抑制作用, 并且呈明显的剂量依赖关系 在 I 期临床研究中观察到对非霍奇金淋巴瘤疗效明显, 并可保持较长时间缓解 因此, 申办方进一步扩大样本选择 CTCL 和 PTCL 患者进行了 Ⅱ 期研究 在 PTCL 患者中观察到客观缓解率与国外上市的同靶点药物 Romidepsin 相似, 和国外批准的用于 PTCL 的叶酸拮抗剂 Pralatrexate 疗效也具有可比性 且在 3 个月持续缓解率 (DORR) 指标上较 Pralatrexate 更高 安全性方面, 观察到的主要不良反应包括血液学毒性 胃肠道毒性, 也有观察到肝功能的异常 心电图异常, 但大多数不良事件为 1-2 级, 严重不良反应少, 与临床前报道的毒性靶器官较为一致, 总体可控 审评认为,PTCL 是一种发病率较低的恶性淋巴瘤, 目前国内针对复发或难治的 PTCL 疾病缺乏标准的有效治疗, 尽管国外有新产品批准上市, 但在国内尚未申报, 临床存在明确需求 基于本品前期试验中观察到的有效性结果, 同时借鉴国外相同适应症药物审批情况,2010 年 12 月申办方和 CDE 沟通交流会议中,CDE 同意本品以单臂 II 期临床试验作为支持 PTCL 为适应症上市的关键性试验 主要研究终点为 ORR, 要求经确认的 ORR 点估计值 27% 且其 95%CI 下限超过 15%, 同时要求增加次要指标 3 个月持续缓解率 (DORR) 第 14 页 / 共 80 页

15 经计算的样本量不少于 79 例 客观缓解病例数 (CR+CRu+PR) 22 例则可达到有效性的要求 现申办方完成的关键性 II 期临床研究中, 共计入组 83 例, 研究者评估有 23 例缓解, 客观缓解率为 29.1%,95%CI:19.4%-40.4%; 经独立疗效评估确定有 22 例缓解, 客观缓解率为 27.8%, 达到最初设定目标 该品有可能为国内 PTCL 患者提供新的有效治疗 针对本次上市申请, 尚有以下问题需要讨论 : 1 有效性目标值以单臂试验支持注册, 有效性的评价是关键问题 考虑到 PTCL 疾病特点和临床需求, 此前同意以历史数据为对照, 参照国外上市产品设定了客观缓解率目标值, 基于当前国内临床实践, 是否可以接受? PTCL 是一组具有异质性的疾病, 包括多个独立的病理亚型, 不同亚型具有不同的临床特点, 自然病程和预后差异甚大 传统上将蕈样霉菌病 间变大细胞淋巴瘤 成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤等具有独特病因和临床特征的疾病单列 而其他类型包括 PTCL- 非特指型 血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤 结外 T/NK 细胞淋巴瘤 - 鼻型 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤 肠病型 T 细胞淋巴瘤 肝脾 T 细胞淋巴瘤等 为保障合理人群的入选, 本研究最初按 CDE 会议纪要要求设定了中心病理诊断, 尽可能入组具有同质性的病例 第 15 页 / 共 80 页

16 本研究入组标准最初设定为 PTCL- 非特指型, 后扩展至除 PTCL- 非特指型之外的其它类型 实际入组病例包括了间变性大细胞淋巴瘤 16 例 (20.3%), 其中 8 例有效 (50%),1 例转化的蕈样霉菌病, 治疗后 PR 间变性大细胞淋巴瘤和蕈样霉菌病菌属于预后相对较好的类型 对于该类人群, 目前获得的有效率是否可接受? 研究虽设立了中心病理诊断, 但在上海瑞金医院和复旦肿瘤医院 10 例患者未送病理标本做中心病理诊断 另外有江苏省肿瘤医院 医科院血液病医院 浙大第一附属医院 北医三院 中南大学湘雅医院 吉林大学第一医院的 9 例患者未送病例标准进行中心诊断 被评估为缓解病例中有 4 例未获得中心病理结果, 有 1 例 CRF 表中心病理诊断说明尚需除外其它类型 (075, 江苏省肿瘤医院 ), 如何考虑病理诊断的影响? 2 客观缓解率评价方法关键研究中主要终点 ORR 的评价方法, 采用 NCCN 指南 2008 版的淋巴瘤疗效评价国际工作标准 IWC(Cheson), 见下表 因为该标准存在一些局限性, 如 CRu 概念不清, 易造成误解, 标准中未包括结外病变 ( 皮肤 中枢神经 胃肠道 ) 的评价方法 体检主观性大 CT/MRI 不能区分肿瘤与坏死 骨髓形态学不能检出残留肿瘤等 学术界提出了改良的 IWC 标准, 增加了 PET 的诊断, 取消了 CRu 概念等 查 第 16 页 / 共 80 页

17 阅 Pralatrexate 在 FDA 审评报告, 可以看到已经使用了 PET 诊断, 也包括了皮肤病灶 ( 尺量 ) 以及相关的临床症状 ( 如 PE\LDH\ 骨髓检查等 ) 的评估 目前审评中淋巴瘤国际临床试验中也多使用改良的 IWC 标准, 当前国内临床实践如何? 因为多数 PTCL 患者具有皮肤病灶, 申办方本研究中综合疗效评估时以 淋巴结器官病灶 和 皮肤病灶 两套系统进行评价 皮肤病灶按最大垂直直径乘积之和 (SPD) 进行评 估 综合疗效评价方法主要参考 IWC 标准 对于未达到 CR 或 CRu 的病例, 则遵循以下原则 : PR: 淋巴结及器官病灶 和 皮肤病灶 两套系统中任何一个系统的 SPD 较基线期相比减小 50%, 另一个系统稳定或缓解 PD: 淋巴结及器官病灶 和 皮肤病灶 两套系统中任何一个系统的 SPD 较基线期或最低值相比增加 50%, 或任何一个系统出现新发病灶 SD: 淋巴结及器官病灶 和 皮肤病灶 两套系统均未出 第 17 页 / 共 80 页

18 现缓解或进展 本研究 22 例确认缓解病例中有 10 例主要以皮肤病灶确认疗效 但是方案中并未详细说明 皮肤病灶 具体评价方法, 选择可测量的多个目标病灶, 还是某个区域病灶或所有病灶面积总和? 在 Romidepsin 和 SAHA 研究中采用了 SWAT 评分方法 ( 分区域计算 ) 申办方所采用的方法是否为公认方法? 3 缓解持续时间对于 PTCL 疗效的评估, 当前认为客观缓解率并不能完全反映长期临床获益和患者结局, 因此完全缓解持续时间更受关注 这也是当初 CDE 会议纪要中要求超过 3 个月持续缓解率指标的原因 在 Pre-NDA 会议后, 申办方按照 CDE 要求提供了进一步的长期缓解随访数据 ( 见下表 ) 提示本品有持久缓解作用 研究规定最后一例病人入组完成 6 周的治疗, 并随访 1 个月后作为数据的截尾日 后续合并用药情况? 第 18 页 / 共 80 页

19 表 1: 截至目前探索性 II 期 + 关键性 II 期临床试验中长期缓解病例 中心 CRF 号 缓解持续时间 ( 月 ) 解放军 307 医院 江苏省肿瘤医院 吉大一院 北医三院 解放军 301 医院 给药剂量/ 方案本品在 I 期剂量探索研究中根据剂量限制性毒性观察结果推荐后续给药剂量为 50mg 每周 2 次, 或 32.5mg 每周 3 次, 用药 4 周, 休 2 周 在 Ⅱ 期探索性阶段却考察了 30mg 和 50mg 每周 2 次给药, 用药 2 周, 休 1 周的给药方案, 而在关键性阶段又修订为 30mg, 每周 2 次连续给药, 无停药休息的方案 缺乏不同给药频率 间断给药与连续给药的比较, 也缺乏相应的药代数据支持, 目前推荐的给药剂量 / 方案依据不充分 在 Pre-NDA 沟通交流会议后, 申办方进一步补充了推荐用法用量的依据, 主要有如下考虑 : 第 19 页 / 共 80 页

20 (1) I 期剂量探索试验中考察了每周 2 次和每周 3 次给药的耐受性, 结果显示不良事件的频率和程度随着药物剂量和给药频率的增加而增加 ; (2) PK/PD 研究显示, 以外周血白细胞 (WBC) 组蛋白 H3 乙酰化的变化情况为 PD 指标, 单次给药后乙酰化升高持续时间超过 72 小时, 而多次给药后 WBC 组蛋白乙酰化程度显著高于首次服药, 提示药物的体内蓄积趋势 (3) 考虑到本品将来可能联合用药, 目前常用化疗方案多为 3 周一次给药方案, 因此调整为用药 2 周休 1 周方案 ; (4) Ⅱ 期探索性阶段观察到停药休息可能影响药物疗效, 故改为连续给药 (5) 对 Ⅱ 期试验中早期入组的不同给药方案的患者疗效和安全性比较结果提示 30mg 每周 2 次连续给药可能具有更好的综合获益 见下表 : 第 20 页 / 共 80 页

21 表 2-1 不同给药方案下的疗效情况 * 给药方案 CR PR SD PD N/E** 合计 ORR(FAS) 30mg/ 连 2 停 1(n=9) (11.1%) 50mg/ 连 2 停 1(n=10) (40.0%) 30mg/ 连续给药 (n=24) (37.5%) 合计 (32.6%) * 表中疗效结果以最佳疗效统计 ;** 无法获得疗效评价 表 2-2 不同给药方案下的不良反应情况 ADR* 30mg/ 连 2 停 1(n=9) 50mg/ 连 2 停 1(n=10)** 30mg/ 连续给药 (n=24) 总发生率 3 级总发生率 3 级总发生率 3 级 至少发生一个 ADR 4(44.4%) 2(22.2%) 7(70.0%) 4(40.0%) 17(70.8%) 6(25.0%) 血小板计数降低 3(33.3%) 2(22.2%) 6(60.0%) 4(40.0%) * 8(33.3%) 5(20.8%) 白细胞计数降低 1(11.1%) 1(11.1%) 4(40.0%) 1(10.0%) 7(29.2%) 2(8.3%) 血红蛋白降低 - - 1(10.0%) - 3(12.5%) 1(4.2%) * 三组合计排列前三位 ADR 列表 ;**50mg 剂量组出现 1 例 2 件 SAE( 同一患者分别出现 4 级血小板降低和发热住院, 均判定与研究药物 肯 定有关 ) 第 21 页 / 共 80 页

22 从以上数据看, 目前推荐剂量 / 方案有一定合理性 从申办方后续在 33 例 CTCL 和 PTCL 患者中进行群体药代 PK/PD 分析看, 本品疗效与给药剂量 给药间隔的相关性不大, 而不良事件的发生率和程度与给药剂量和频率有一定相关性 药物暴露量个体间差异明显 不确定是由于样本量有限的缘故还是确实如此 申办方解释本品疗效和毒性出现分离的情况, 可能与本品作为表观遗传调控剂的特点有关 推测本品在低剂量使用时, 发挥染色质重构和基因转录的表观遗传调控作用, 对正常细胞组织 ( 除血液及淋巴细胞外 ) 影响很小 而在高剂量时则产生直接细胞毒作用和脱靶效应, 导致不良反应 建议后续继续此类药物最佳剂量和优化给药时间和给药周期 5 安全性数据库本品迄今仅获得 102 例 PTCL 患者的安全性数据, 这与国外批准的 Romidepsin 和 Pralatrexate 关键 Ⅱ 期试验样本量相似 但国外产品在申办上市时已经获得来自其它多个适应症的较大样本的安全性数据,Romidepsin 申报 CTCL 适应症时安全性数据库包括了 785 例,Pralatrexate 申报 PTCL 时也包括了 300 余例 本品共完成 4 项研究仅获得来自 195 例不同适应症患者的安全性数据, 目前的安全性暴露是否充分? 截至目前长期用药暴露的安全性情况? 第 22 页 / 共 80 页

23 从目前申报数据看, 总体耐受性尚可 相较于同类药物关注的心脏 QTc 延长 心肌酶升高 心包积液 深静脉血栓等不良事件, 本品发生率和严重程度都较轻, 不排除样本量少的缘故 在关键性 II 期临床试验中, 有 1 例心源性猝死, 尚不能排除与试验药物关系 部分患者也出现了心包积液 心肌酶谱 心电图和心脏 B 超检查异常或 QTc 间期延长 考虑到在初治的淋巴瘤患者中可能使用蒽环类药物, 可能对心脏有一定影响, 因此, 本品仍需关注心脏毒性 非临床方面, 建议上市后根据本品用药周期和适应症人群开展必要的致癌性试验研究 6 说明书: 申办方拟定说明书中 适应症 : 适用于既往经治疗后复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 研究中包括了多种病理亚型, 不同亚型治疗效果不同, 如何考虑? 说明书中 用法用量 : 本品为口服用药, 每周服药两次 ( 如周一和周四 周二和周五 周三和周六等 ), 每次服药 30 mg(6 片 ), 早餐后 30 分钟服用 严重肝肾功能异常应考虑剂量调整 无需对不同年龄的患者进行剂量调整 本品 II 期伴随的药代动力学分析中 (n=33), 发现随着年龄的增加, 有药物达峰时间缩短 峰浓度升高 暴露量增 第 23 页 / 共 80 页

24 加的趋势, 提示在临床应用中, 应考虑到这些因素对患者疗效和耐受性方面的潜在影响 尚缺乏肝肾功能损伤患者的研究 餐后给药可一定程度提高药物暴露量, 尚不清楚其临床意义 基于现有药代数据, 上述 用法用量 描述是否合适? 7 上市后研究在 2013 年 7 月 27 日 Pre-NDA 沟通交流会议之后, 申办方提交了上市后研究计划以及风险管理计划 申办方承诺上市后开展以安全性观察为主要目的的单臂试验, 样本量待定 可能开展 PTCL 一线治疗的对照研究以及剂量探索研究 尽管 PTCL 目前缺乏标准治疗, 但临床有多个方案在使用, 不清楚本品相对现有治疗的优劣, 是否应明确随机对照试验的要求? 样本量? 考虑到本品为国内自主研发首个组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂, 并具有全新的结构, 既往缺乏审评经验 ; 且本品基于有限病例提出罕见病 PTCL 适应症申请, 疗效评估较为关键 建议召开专家咨询会议, 讨论本品上述存在的问题后再做最终处理 ( 三 ) 处理建议建议召开专家咨询会议 第 24 页 / 共 80 页

25 四 专家咨询会议后技术审评情况 2013 年 10 月 日在江西大厦召开专家咨询会, 中心邀请参会专家 :( 临床 ) 江滨 姜文奇 张伯龙 朱军 克晓燕 孙应实 ( 影像 ) 刘尚梅( 病理 ) 夏结来 陈平雁 ( 统计 ) 宋海峰( 药代 ), 申办方邀请临床专家代表 : 石远凯 冯奉仪 张伟京 中心参会人员 : 杨志敏 陈晓媛 白明 会议中 CDE 和申办方分别做陈述, 参会专家重点就关键 II 期临床试验总体设计 疗效评价方法 统计分析方法等问题进行了讨论 参会专家最终投票, 以 10 vs 0( 包括 3 名参加试验专家 ) 结果同意批准 用于既往经治疗后复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL), 同时提出上市后进一步研究要求 具体见下 ( 一 ) 申办方会议补充说明内容 1 请详细介绍本品关键试验中主要疗效终点 ORR 的评价方法, 包括独立疗效评估方法和章程, 尤其是皮肤病灶评价具体方法 答复 : (1) 疗效评价方法当前对于非何杰金淋巴瘤 (NHL) 的疗效评估采用国际淋巴瘤工作组 (IWG) 发布的疗效评估标准 IWC,1999 年开始采用,2007 年发布了改良版 该标准主要是通过影像学手段对淋巴结 内脏器官结节病灶及肝脾大小进行评估 2007 第 25 页 / 共 80 页

26 改良版因为检测条件要求高, 目前在中国尚未推广 PTCL 是一种高度异质性的疾病, 其中多个亚型伴有皮肤病灶或仅表现为皮肤病灶, 但现行的 IWC 标准均未包括针对皮肤病灶的疗效评估方法, 不能全面客观地评价这些 PTCL 亚型的疗效 因此, 申办方参考 IWC 对淋巴结 / 器官结节的评价方法, 与国内淋巴瘤专家讨论后设定了针对皮肤病灶的疗效评价标准如下 : 病灶的选择 : 选择 6 个最大病灶, 病灶至少有 2 条可清楚测量的垂直径线, 病灶尽可能分布在不同的身体区域 病灶变化的测量 : 测量每个病灶的最大垂直径, 计算面积, 然后相加得到最大垂直径乘积之和 (SPD) 疗效等级定义 :CR 皮肤病灶全部消失 ;CRu SPD 较基线值减小 >75% ;PR SPD 较基线值减小 50% 而 75% ; SD SPD 较基线值减小 <50% 或增大 <50%;PD SPD 较基线值或最低值增大 >50% 或出现新病灶 如果患者只有淋巴结 / 器官结节病灶或皮肤病灶的一种, 则按照该系统的标准进行疗效评价, 整体疗效判定为该系统的疗效结果 如果同时具有淋巴结 / 器官结节病灶和皮肤病灶, 则两类病灶分别按照相应系统的标准进行评价, 再综合两者结果根据以下标准得出整理疗效评判结果 : CR: 两套系统均评价为 CR; CRu: 一套系统评价为 CR, 另一套系统评价为 CR 或 第 26 页 / 共 80 页

27 CRu; PR : 一套系统评价为 PR, 另一套系统评价为 SD/PR/CRu/CR 中的任何一个 SD: 两套系统均评价为 SD; PD: 任何一套系统评价为 PD; (2) 独立疗效评价流程独立疗效评价工作分为独立影像学评估阶段和综合评价阶段 在独立影像学评估阶段, 由申办方提供研究者评定为缓解病例的所有影像学资料, 独立影像学评估人指定 1 名与本试验无关的影像专业人员 ( 医科院肿瘤医院唐威 ) 进行初步阅片和评定, 选择除基线病灶 与基线期比较缓解最为显著的两次治疗期影像学照片, 记录病灶测量数值, 之后将测量结果提交独立影像学专家会议 ( 加上北京协和医院宋伟 卫生部北京医院陈起航 ) 对所提供的影像学资料进行评估确认, 讨论所选目标病灶及其测量的合理性, 最终 3 人确认签字确定评估结果 之后, 再进入综合评价阶段 由独立专家委员会主席 ( 医科院肿瘤医院冯奉仪 ) 独立的影像学评估负责人( 医科院肿瘤医院吴宁 ) 和另外两位淋巴瘤专家 ( 北京医院周美珍和北京肿瘤医院勇威本 ), 对评估为有效病例的影像资料和临床综合信息进行综合评价并签字确认, 最终确定综合疗效评 价结果 第 27 页 / 共 80 页

28 23 例经研究者评价为缓解的病例综合疗效评价结果为 : CR 7 例 CRu4 例 PR11 例 SD1 例, 确认缓解病例总数为 22 例 1 例研究者评价为 PR(093) 的病例经独立专家委员会评估后改判为 SD 2 请总结说明本品截至目前长期用药安全性数据 研究规定最后一例病人入组完成 6 周的治疗, 并随访 1 个月后作为数据的截尾日 请说明后续合并用药情况 答复 : 申办方总结了 PTCL 和 CTCL 两项单药临床试验中长期用药数据进行了分析 两项试验中共入组 154 例 PTCL 试验数据收集截至 2012 年 9 月,CTCL 试验数据收集截至 2013 年 4 月 两项试验至截止时间共有 23 例接受过超过 6 个月的西达本胺治疗, 有 11 例 (47.8%) 在服药 6 个月后出现 2 级不良反应, 以血液学毒性反应为主, 包括血小板降低 白细胞 / 中性粒细胞降低 红细胞降低 血红蛋白降低, 也有个例患者出现尿红细胞 总胆红素升高和腹胀 严重程度方面, 2 级有 6 例,3 级 4 例 ( 白细胞降低和血小板降低 ),4 级 1 例 ( 贫血 ) 在 PTCL 关键试验截止时间 (2012 年 9 月 ) 有 52 例患者仍存活 2013 年 9 月随访结果显示, 有 14 例患者死亡, 11 例失访,27 例 (51.9%) 仍存活 对 52 例仍存活患者生存随访结果分析, 中位 OS 为 1290 天 (38 例为删失数据 ) 第 28 页 / 共 80 页

29 有 7 例 ( 在研究期间疗效评价为 :CR4 例 CRu1 例 PR2 例 ) 在试验截止后继续服用西达本胺, 有 2 例分别于 2013 年 5 月和 6 月结束西达本胺治疗, 其他仍在服用, 未服用其他抗肿瘤药 7 例继续服药患者中, 有 5 例记录了不良反应, 其中 3 例采用药物进行了干预, 包括血液学毒性 ( 白细胞减少或血小板减少 ) 和消化道毒性反应 ( 恶心 呕吐 腹泻 ) 乏力及头晕 除出现 1 例 3 级血小板减少和 1 例 3 级的白细胞减少外, 其余均为 1-2 级 在 II 期探索性阶段入组的 19 例患者中, 至 2013 年 9 月, 有 2 例 ( 研究期间评为 CR 病例 ) 持续接受西达本胺单药治疗, 并仍处于缓解状态, 缓解持续时间已经分别达到 1487 天和 1539 天, 治疗期间未接受其它抗肿瘤药物治疗, 也无不良反应发生 3 请详细介绍本品上市后研究计划 答复 : 申办方计划上市后继续开展单药的 IV 期临床研究, 进一步观察在复发难治的 PTCL 患者的安全有效性 同时也计划开展联合用药临床试验, 包括 Ⅰb 期和 Ⅱ/Ⅲ 期, 观察西达本胺片联合 CHOP 方案治疗初治的 PTCL 患者的疗效和安全性 此次提交了初步的研究大纲 : (1) 单药研究采用多中心 开放性设计, 选择既往至少接受过一次系 第 29 页 / 共 80 页

30 统治疗的 PTCL 患者, 计划在 个中心入组 200 例患者 安全性评价为主要终点, 疗效终点包括 ORR PFS OS, 将根据不同的既往化疗和病理亚型进行分层分析 按 30mg, 每周 2 次给药, 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性, 每 4 周进行访视, 进行相关实验室和心电图检查, 每 8 周进行肿瘤疗效评估 对于终止服药患者, 每 3 个月进行生存随访 预计研究期限为 5 年 (2) 联合用药研究 I 期研究设计为多中心 开放 剂量递增试验, 选择初治的 PTCL 患者, 试验中 CHOP 方案固定为当前临床常用方案, 西达本胺起始剂量为 15mg, 逐步递增至 mg, 直至出现 DLT DLT 低一级剂量作为 MTD 每个剂量组 3-6 例, 计划 例 研究包括西达本胺单药导入期 (1 周 ) 联合用药期(21 天为一个周期, 共 6 个周期 ) 西达本胺单药维持期 每周 2 次检查血常规, 每周一次检查心电图, 每 3 周检查血生化, 每 6 周检查尿常规 每 6 周一次进行肿瘤客观疗效评估, 依据此前单药试验建立的 IWC 结合皮肤病灶的综合疗效评价方法 同时收集血样进行单药和联合给药的 PK 比较分析 Ⅱ/Ⅲ 期试验采用随机 (1:1) 双盲 安慰剂对照 多中心设计, 比较西达本胺联合 CHOP 方案与安慰剂 +CHOP 方案的生存受益和安全性情况 主要终点 PFS, 次要终点包 第 30 页 / 共 80 页

31 括 ORR OS TTP 研究同样包括西达本胺单药导入期(1 周 ) 联合用药期(21 天为一个周期, 共 6 个周期 ) 西达本胺单药维持期 访视计划同上 根据文献, 假设 CHOP 方案一线治疗 PTCL 的 PFS 中位值为 1.2 年, 联合给药组 PFS 为 1.7 年, 风险比 HR=0.7, 取 α 值 0.025,1-β 值 0.10, 需要 380 例, 每组 190 例 计划在 个中心入组 380 例 ( 二 ) 咨询会议主要讨论问题及专家意见 1 关于有效性目标值考虑到 PTCL 疾病特点和临床需求, 此前 CDE 同意本品以历史数据为对照的单臂试验作为支持注册的关键试验, 并参照国外上市产品设定了客观缓解率目标值,ORR 点估计值 27% 且其 95%CI 下限超过 15%, 基于当前国内临床实践, 是否可以接受? PTCL 是一组具有异质性的疾病, 包括多个独立的病理亚型, 不同亚型具有不同的临床特点, 自然病程和预后差异甚大 为保障合理人群的入选, 本研究最初按 CDE 会议纪要要求设定了中心病理诊断, 尽可能入组具有同质性的病例 研究入组标准最初设定为 PTCL- 非特指型, 后扩展至除 PTCL- 非特指型之外的其它类型 也包括了间变性大细胞淋巴瘤和蕈样霉菌病菌属于预后相对较好的类型 对于该类人群, 目前获得的有效率是否可接受? 研究按要求设立了中心病理诊断, 但在上海瑞金医院和 第 31 页 / 共 80 页

32 复旦肿瘤医院 10 例患者未送病理标本做中心病理诊断 另外有江苏省肿瘤医院 医科院血液病医院 浙大第一附属医院 北医三院 中南大学湘雅医院 吉林大学第一医院的 9 例患者未送病例标准进行中心诊断 被评估为缓解病例中有 4 例未获得中心病理结果, 如何考虑入组时病理诊断的影响? 专家意见 : 统计专家认为关键 II 期试验共随机入组 83 例, 申办方将诊断错误的 4 例病例剔除出 FAS 集以 79 例为分母计算有效率不合理 纳入剔除的 4 例重新计算的 ORR 率 =22/83(26.5%),95%CI 下限 17.2%>15%, 本试验只能推断 17%, 是否具有临床意义 临床专家认为, 当前对于对于复发难治的 T 细胞淋巴瘤, 目前并无肯定有效治疗, 临床现常用的细胞毒药物毒性相对较大, 难以持续给药 本品单药治疗可达到 15% 的有效率, 已经优于现有单药和联合治疗经验, 应可以接受 对于 PTCL 各种亚型, 并无特定的治疗方案, 目前治疗多采用共同的方案, 本品关键 Ⅱ 期试验中包括了各种难治的病理亚型, 反映了中国区域分布特点, 与国外试验分布具有可比性 ( 难治的 T/NK 细胞淋巴瘤鼻型比例更高, 占 20%), 入组的间变大细胞淋巴瘤 ALK- 的病例占 68.8%, 仅入组 1 例转化性蕈样霉菌病, 均属于复发难治性病例, 故对这组病例单药 15% 的有 第 32 页 / 共 80 页

33 效率也可以接受 本研究规定了中心病理诊断要求, 但最终未能实现中心化, 申办方解释主要是由于操作上的原因, 最初在北京 上海设立了两个中心病理诊断, 后与 CDE 沟通交流后改为北京一个中心, 因此既往已经入组的病例未能获得组织样本进行复诊, 而且不同医院对于病理标本的管理不同, 一些病例诊断时间也较早较难取得组织标本进行复诊 以上解释较为合理, 也反映了当前临床实践情况 考虑到上述未送中心病理诊断且为有效 4 例病例均来自业界认可的权威病理专家诊断, 应不会影响数据的可靠性 2 客观缓解率评价方法关键研究中主要终点 ORR 的评价方法, 采用 NCCN 指南 2008 版的淋巴瘤疗效评价国际工作标准 IWC(Cheson), 但目前审评中淋巴瘤国际临床试验中也多使用改良的 IWC 标准, 以改善原有标准的局限性, 当前国内临床实践如何? 因为多数 PTCL 患者具有皮肤病灶, 本研究中综合疗效评估时以 淋巴结器官病灶 和 皮肤病灶 两套系统进行评价 皮肤病灶按最大垂直直径乘积之和 (SPD) 进行评估 申办方所采用的方法是否为公认方法? 专家意见 :IWC 为目前国际通用淋巴瘤疗效评价标准, 尽管有发布改良的 IWC 标准, 但由于受检测条件的限制, 并未在国内得到推广 对于皮肤病灶目前无通用评判标准 国外 第 33 页 / 共 80 页

34 SAHA 和 FK228 在针对 CTCL 适应症中采用的 手掌法 计算皮损面积, 但因为 PTCL 和 CTCL 皮肤病灶表现不尽相同, 后者多表现为全身性的融合成片的病灶, 而后者可表现为散在的 片状的病灶, 因此很难用一种方法评估 申办方目前采用评价方法应能一定程度反映皮肤病灶的疗效, 在国际通用标准基础上增加了皮肤病灶评价更为严格, 现阶段应可接受, 但应在后续研究中改进, 例如皮肤病灶面积大小计算方法欠精确 ; 病灶厚度 ( 高于正常皮肤 ) 皮屑 色泽等反映病情严重和改善程度也应纳入评估指标 另外, 还需要随访长期获益相关指标 3 安全性数据库本品迄今仅获得 102 例 PTCL 患者的安全性数据, 与国外批准的支持 Romidepsin 和 Pralatrexate 上市的关键 Ⅱ 期试验样本量相似 但国外产品在申办上市时已经获得来自其它多个适应症的较大样本的安全性数据,Romidepsin 申报 CTCL 适应症时安全性数据库包括了 785 例,Pralatrexate 申报 PTCL 时也包括了 300 余例 本品共完成 4 项研究仅获得来自 195 例不同适应症患者的安全性数据, 目前的安全性暴露是否充分? 专家意见 : 目前 195 例受试者的信息基本显示了本品的安全性特征, 总体严重不良反应少, 血液毒性可预期并可控 但 第 34 页 / 共 80 页

35 不良事件记录不够全面 规范, 患者带药回家, 缺乏患者日志记录观察, 药物不良反应发生率有可能被低估, 应在后续加强现有病例的安全性观察和记录 尽管发生率不高, 心血管毒性仍需要重视, 包括血栓 QT 延长 心包积液等 ; 因为总体病例数少, 暴露可能不充分, 特别是少见的不良反应 仍需要进一步扩大病例, 收集更多信息, 对可能的不良反应在后续研究中加以特殊关注 4 说明书: 申办方拟定说明书中 适应症 : 适用于既往经治疗后复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 研究中包括了多种病理亚型, 不同亚型治疗效果不同, 如何考虑适应症的描述? 说明书中 用法用量 : 本品为口服用药, 每周服药两次 ( 如周一和周四 周二和周五 周三和周六等 ), 每次服药 30 mg(6 片 ), 早餐后 30 分钟服用 严重肝肾功能异常应考虑剂量调整 无需对不同年龄的患者进行剂量调整 本品 II 期伴随的药代动力学分析中 (n=33), 发现随着年龄的增加, 有药物达峰时间缩短 峰浓度升高 暴露量增加的趋势, 提示在临床应用中, 应考虑到这些因素对患者疗效和耐受性方面的潜在影响 尚缺乏肝肾功能损伤患者的研 第 35 页 / 共 80 页

36 究 餐后给药可一定程度提高药物暴露量, 尚不清楚其临床意义 基于现有药代数据, 上述 用法用量 描述是否合适? 专家意见 : 对于适应症描述没有疑议, 尽管对不同亚型疗效有不同, 但目前对于复发难治的 T 细胞淋巴瘤并有效的治疗, 故均有可能获益 国外试验中也包括了多种病理亚型, 最后批准说明书中并未限制在某一亚型 可要求上市后进一步研究证实对于哪些亚型更为有效, 以更好地指导临床用药 对于用法用量, 目前剂量探索研究尚不充分, 需扩大样本量探索更合适的用法用量, 如低剂量持续给药与高剂量间隔给药的比较 ; 申办方提供分析认为本品在低剂量和高剂量下发挥作用机制不同, 尚需进一步数据证实低 高剂量下的 乙酰化 作用, 验证申办方提供的理论 ; 加强 PK/PD 研究, PPK 研究, 以优化剂量, 减轻毒副作用 对于年龄 饮食对暴露量的影响, 可客观描述 申办方说明餐后服药可减少胃肠道刺激, 但目前并不清楚餐后给药暴露量提高的临床意义 说明书中需要充分考虑患者带药回家可能遇到的特殊情况, 予以详细说明 目前尚缺乏肝肾功能受损患者的数据, 目前尚无法给出剂量调整的指导, 建议在上市后进行该人群研究后再完善说明书 另外, 联合用药的研究可能是将来方向, 建议上市后研究 5 其它 : 第 36 页 / 共 80 页

37 统计专家强调, 单臂试验存在自身缺陷, 各种偏倚难以控制, 存在各种干扰主观和客观因素, 会影响对于结果的判断, 例如是否有意入组可能疗效更好的病例以提高总体有效率, 以满足最初设定的目标? 是否将所有进行随机的病例纳入有效性分析集计算? 临床有效还是需要进一步重复验证 不宜提倡开展单臂试验支持注册 临床专家强调,PTCL 临床试验实施有现实的困难, 因为发病率低,3 年时间入组不足 100 例, 不太可能去有意剔除符合入组条件的病例 ; 研究中的确存在一些规范性问题, 存在不严谨之处, 例如部分病例违背方案入组, 缺皮肤病灶照片, 不良事件信息记录不全面, 均反映了研究真实情况, 申办方也提供了合理解释, 并未影响整体结果的判断 经过讨论, 参会专家最终投票, 以 10 vs 0( 包括 3 名参加试验专家 ) 结果同意批准 用于既往经治疗后复发或难治性外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL), 主要基于以下理由 :(1) 本品关键的 Ⅱ 期试验达到了最初与 CDE 会议讨论确定的目标 ;(2) 有效性与国外同类产品报道结果相似, 且在中国发生率更高亚型上具有更好疗效, 毒副作用更轻 ;(3) 目前对于复发难治 PTCL 缺乏有效治疗药物, 国外批准药物尚未在国内上市, 临床存在迫切需求 ;(4) 因为 PTCL 发病率低, 病例入组困难, 实施大样本临床试验周期太长, 影响可获得性 ;(5) 本品为国内自主研发创新药, 具有全新结构与机制, 值得鼓 第 37 页 / 共 80 页

38 励 上市后需要进一步扩大样本研究 跟踪收集上市后所有患者使用本品的药物有效安全数据, 并与本次试验结果比较 ; 开展进一步剂量探索优化研究, 寻找最佳给药方案 ; 更大样本量更长期使用的毒副作用观察, 以观察少见 罕见的毒副反应 ; 开展随机对照 联合用药的研究以进一步证实本品有效性 ( 三 ) 药学沟通交流会议情况涉及商业秘密, 省略报告内容 2424 字 ( 四 ) 统计专业审评意见经对该品种关键临床试验的数据质量评价, 发现问题如下 : 1 对一些关键实验室指标按 CTCAE 分级标准进行复核, 发现与递交统计结果不一致 第 38 页 / 共 80 页

39 CTCAE 分级 AE 结果不能评价 1 级 2 级 3 级 4 级 5 级 血小板计数降低白细胞计数降低血肌酐升高 复核结果 9(13.8%) 15(23.1%) 21(32.3%) 15(23.1%) 5(7.7%) 0(0.0%) 原结果 0(0.0%) 11(26.2%) 13(31.0%) 13(31.0%) 5(11.9%) 0(0.0%) 复核结果 13(20.0%) 12(18.5%) 27(41.5%) 12(18.5%) 1(1.5%) 0(0.0%) 原结果 0(0.0%) 3(9.1%) 19(57.6%) 10(30.3%) 1(3.0%) 0(0.0%) 复核结果 2(66.7%) 0(0.0%) 1(33.3%) 0(0.0%) 0(0.0%) 0(0.0%) 原结果 0(0.0%) 0(0.0%) 1(100.0%) 0(0.0%) 0(0.0%) 0(0.0%) 注 : 1 关于不能评价的例数的说明 : 1.1 血小板计数降低 :9 例均为治疗前的检查结果有值 治疗后的检查结果缺失的情况 ; 1.2 白细胞计数降低 :13 例中有 9 例是治疗前的检查结果有值 治疗后的检查结果缺失的情况,2 例治疗前的值高于正常值范围的上限 治疗后的检查结果也都高于上限,2 例治疗前的值高于上限 治疗后的检查结果正常或高于上限 ; 1.3 血肌酐升高 :2 例治疗前后的值均低于正常值范围的下限 2. 关于另外两个 AE 的说明 : 2.1 天门冬氨酸氨基转移酶升高 : 没有在数据库中找到相关数据 ; 2.2 血乳酸脱氢酶升高 : 统计分析报告中的 CTC 分级表中没有关于该 AE 的分级标准 第 39 页 / 共 80 页

40 2 针对实验室检查结果缺失情况, 核查实验室指标仅有 基线值 治疗后检查结果全缺失的病例, 列表如下 : 实验室指标 治疗后均为缺失值的例 数 附表 粒细胞 10 report 血红蛋白 9 report 红细胞 9 report γ 谷氨酰转肽酶 16 report36 肌酸激酶 36 report23 BSR 26 report33 尿蛋白 29 report31 肌酸激酶同工酶 30 report24 谷丙转氨酶 12 report1 谷草转氨酶 12 report2 白蛋白 12 report6 血清钾 12 report11 LDH 22 report80 淋巴细胞 10 report 尿糖 28 report28 总胆红素 12 report3 血清钙 12 report14 IgG 32 report34 注 : 还有几个指标未能在数据库中找到 3 进一步核查治疗后所有实验室指标都缺失的病例共有 9 个 按不同实验室指标分类血常规缺失有 9 例, 血生化缺失 12 例, 尿常规缺失 28 例, 心肌酶 ( 肌酸激酶 肌酸激酶同工酶 ) 缺失 26 例, 血沉缺失 26 例 乳酸脱氢酶缺失 22 例 免疫 第 40 页 / 共 80 页

41 球蛋白 IgG 缺失 32 例 4 进一步核查治疗后血生化 血常规检查结果全部缺失的 12 例病例的总体疗效评价和各随访疗效评价的信息 除 1 例评价为 PD 外, 其余均属于总体疗效 无法评价 病例 有 8 例仅完成 1 次访视 1, 有 4 例无访视记录 有 6 例 OS 时间记录为 天,3 例 OS 时间记录为 天, 除 2 例外, 均完成 1 次随访, 另有 3 例 OS 时间记录为 天, 但未见任何访视记录, 所有实验室检查值缺失 ( 五 ) 咨询会后临床专业审评会议讨论意见 2013 年 11 月 26 日召开临床专业审评会议 ( 参会人员 : 杨志敏 高晨燕 赵德恒 杨焕 张杰 王宏宇 陈晓媛 张虹 王骏 韩景静 耿莹 白明 王朝云 ) 会议形成以下意见 : 对于存在临床迫切需求的产品, 疗效肯定, 安全性可以接受, 依据此前的沟通会议纪要, 可以考虑基于有限的单臂数据给予有条件批准 对于有效性, 根据申办方制定的疗效评价标准, 如一套系统评价为 PR, 另一套系统评价为 SD/PR/CRu/CR 中的任何一个, 则总体疗效评判为 PR, 这有可能高估疗效, 应按保守方式重新计算, 即其中一个评价为 SD 的则按总体疗效判为 SD 会后统计审评人员针对同时存在淋巴结/ 器官病灶和皮肤病灶的患者进行了核对, 目前 22 例被评为有效病例不存在 第 41 页 / 共 80 页

42 高估的情况 安全性方面, 本品总暴露人群 195 例, 关键试验中仅 83 例, 即存在较高的比例的实验室检查数据缺失, 不清楚是未进行检查还是未记录到检查结果? 受试者是否服药? 是否有发药记录? 此前抽查部分原始病历过程中也发现有症状性不良事件漏记的情况 实验室检查和症状观察都存在记录缺失情况, 安全性可能被低估 需要进一步核查原始数据 会后经统计人员进一步核查分析数据库实验室检查缺失值情况, 在本品关注的血液学 血生化 心肌酶谱等指标缺失较高 ( 见上 ), 另外, 在提交的电子 CRF 表中有 8 例记录完成了 1 次随访, 但数据库中无数据记录 有 5 例记录在 30 天内死亡, 不清楚是否与药物不良事件相关 有 4 例无访视记录, 其中有 3 例生存时间在 200 天以上的受试者, 不清楚是否服药, 不清楚服药后的安全性随访情况 以上实验室数据缺失病例均为疗效 无法评价 病例, 故不影响有效性结果 2013 年 11 月 28 日统计和临床审评人员进一步沟通后 ( 参会人员 : 杨志敏 张虹 陈晓媛 王骏 韩景静 ) 目前尚难判断目前实验室数据缺失是由于病例失访所致还是由于检查结果漏记, 亦或存在其它原因 但由此提示试验质量欠佳, 严谨性不足, 安全性可能被低估, 故建议召开主动沟通交流会议, 要求申办方会前提交上述主要实验室检查指标 ( 包括血常规 血生化 心肌酶谱 ) 缺失病例的原始数据, 第 42 页 / 共 80 页

43 进一步核查原始数据了解数据缺失原因并分析对安全性评价的影响后再做处理 ( 六 ) 咨询会后合审会议讨论意见 2013 年 12 月 5 日召开了合审会议 ( 参会人员 : 杨志敏 马玉楠 张宁 王海学 陈晓媛 ) 会议重点讨论了以下问题 : 1 关于药学方面本品临床批次和生产批次工艺变更较大问题, 目前尚难判断当前大规模生产样品能否达到和临床研究样品同样的体内溶出吸收, 所完成的临床研究中采用了多个批次, 药代研究数据也来自多个批次产品, 药代参数变异较大, 尚难判断变异来源于制剂还是药物自身特点 需要更多关注的是, 目前药代数据分析结果提示药物不良反应与暴露量相关, 如生产工艺变化后带来更快溶出更高吸收, 有可能增加不良反应, 故需要进一步分析其影响 2 关于药理毒理方面生殖毒性研究要求, 参考 ICH S9 指导原则, 一般应在上市申请时提供胚胎 - 胎仔发育及围产期发育的生殖毒性研究信息 本品在临床期间仅完成了 I 段试验资料, 未完成 II 段生殖毒性试验资料 ( 此前在与申办方交流过程中, 获知正在着手进行 II 段生殖毒性研究 ) 基于本品的临床治疗需求和患者的风险效益评估, 以及国外同类品种的处理, 也可考虑上市后完成 II 段生殖毒性, 但需严格限制用药人群, 严格避孕, 以控制对胚胎发育的影响 但说明书中 第 43 页 / 共 80 页

44 应引入对患者生殖风险的控制要求 鉴于本品临床方面尚需就安全性方面数据与申办方进一步沟通交流, 故以上问题可在沟通交流会议上一并提出讨论 待讨论后做最终处理 ( 七 ) 处理建议建议召开主动沟通交流会议 第 44 页 / 共 80 页

45 五 沟通交流会议后技术审评情况 2014 年 1 月 15 日在药审中心三楼培训室召开了主动沟通交流会议 ( 中心参会人员 : 杨志敏 高晨燕 张宁 王海学 张虹 王骏 韩景静 陈晓媛 ; 申办方参会人员 : 鲁先平 宁志强 郭霞等 ; 申办方邀请专家 : 石元凯 朱军 冯奉仪 张伟京 ) 参会各方就实验室检查数据缺失对安全性评价的影响 临床研究样品和生产化样品不一致问题以及生殖毒性研究要求等问题进行了讨论 具体如下 ( 一 ) 会议主要讨论问题 1 本品已经完成的临床试验中安全性暴露人群 195 例, 关键试验中仅 83 例, 经核查数据库存在较高的比例的治疗后实验室检查数据缺失, 不良事件分级并未完全按照 CTCAE 分级记录统计, 抽查部分原始病历过程中也发现有症状性不良事件漏记的情况 安全性可能被低估 请仔细核对关键试验原始数据, 重点核对缺失数据病例情况及其原因, 并在此基础上重新统计评估本品安全性 2 本品临床批和生产批工艺变更比较大:(1) 生产规模扩大了 20 倍 ;(2) 原临床样品关键工序, 比如制粒步骤系采用手工制备 ;(3) 生产设备发生很大变化 从技术要求分析, 应进行临床样品和工艺验证样品的 BE 研究 目前药代研究结果显示个体间差异很大, 药代研究中用到了多批产品, 请申请人分析变异究竟是来源于制剂还是药物自身特点, 并在此 第 45 页 / 共 80 页

46 基础上分析如何有效评估临床样品和生产样品体内释药行为的一致性 3 本品在临床期间仅完成 I 段试验资料, 未获得 II 段生殖毒性试验资料 请说明对于潜在的胚胎毒性风险控制计划 ( 二 ) 申办方会议补充说明内容 1 关于安全性评价 (1) 申办方对关键性试验中入组的 83 例患者, 对试验方案规定的全部安全性检查项目的访视期数据库数据 ( 包括血常规 血生化 尿常规 心电图 心包超声 心肌酶 凝血功能, 共七项指标 ), 进行了核查和统计分析 根据患者是否具有疗效评价结果, 将 83 例患者分为两组, 分别进行核查统计 : 具有疗效评价结果的为 67 例 (80.7%), 其中除 4 例患者外, 其他患者治疗时间均超过 6 周 对于血常规和血生化指标, 大多数患者都获得了基线和治疗后检查数据, 可满足评价要求 尿常规 (16 例 ) 心电图(19 例 ) 心包超声(12 例 ) 心肌酶 (10 例 ) 等指标存在一定比例的基线或治疗后数据漏查导致缺失 凝血功能指标漏查较多, 有 49 例 无疗效评价结果的为 16 例 ( 19.3%), 治疗时间普遍较短, 介于 0.5~5 周之间, 大多数患者在第一次治疗后随访 (6 周 ) 之前退出试验或死亡, 导致未能获得检查结果 (2) 关于不良事件分级, 由 CRO( 泰格医药 ) 数据管理人员和申办者共同对数据库中关键性试验的全部 83 例患 第 46 页 / 共 80 页

47 者的血常规 血生化 尿常规 心肌酶 凝血功能等 5 项实验室检查项目进行筛查, 列出用药后相关项目指标的最大异常值, 并按照 NCI CTC- AE V3.0 标准进行分级, 然后与统计报告中相对应的个例患者所记录的最高级别不良事件进行比对, 统计分析两者间的差异情况 AE 分级上的差异, 主要集中在血液学毒性事件方面, 数据库实验室指标异常但研究者未在 AE 表中记录的 AE, 共 160 件 其中 140 件研究者判定为异常无临床意义,136 件未经用药治疗处理, 故未记做 AE 20 件被研究者判定为异常有临床意义的事件中,19 件未进行药物处理, 故未记录为 AE 共有 5 件 (3.1%) 的数据库记录实验室指标异常进行了药物治疗处理, 应归属于研究者漏记 对 CDE 调阅核查的 46 份原始病历 ( 包括有疗效评价 23 例和后续补充的 23 例存在实验室数据缺失的病例 ) 进行了核对, 有 27 份原始病历的症状性不良事件信息与数据库录入基本一致, 较为完整 有 18 例原始病历存在症状性不良事件与数据库录入不一致情况, 包括腹泻 水肿 乏力 肺炎 上颌窦炎 咳嗽 胸闷等, 大多数症状较轻, 或者研究者判断与药物无关或相关性不明, 故未记录为 AE 参会临床专家讨论认为 : 本品临床研究确实存在不严谨不规范之处, 但反映了临床真实情况 因 PTCL 发病率低, 病例入组困难, 导致随机时对入选标准执行不够严格, 一些不完全符合入排标准的患者入组后很快疾病进展或死亡, 或退出或 第 47 页 / 共 80 页

48 失访, 从而未能获得相关的检查结果, 而患者的基础病情也影响了对药物不良事件相关性的判断 但从可评价疗效的 67 例患者安全性数据看, 应可以反映本品基本的安全性特征, 本品主要毒性表现为血液学毒性和胃肠道反应, 目前血液学指标检查数据相对全面, 重新核对后总体特征不变 胃肠道反应观察只是发生率可能被低估, 严重的不良反应信息收集相对全面 心电图 心包超声 心肌酶等检查的缺失可能对本品心脏毒性方面的评价存在一定影响, 存在潜在发生率低估的可能性 建议在上市后作进一步严密观察 2 关于临床研究样品与生产化样品体内释药行为一致性 (1) 在西达本胺的 II 期临床研究中, 共对 33 例 T 细胞淋巴瘤患者 (21 例 PTCL,12 例 CTCL) 进行了伴随药代动力学试验研究, 其中 23 例患者服用的西达本胺片的批号为 ,10 例患者服用的西达本胺片的批号为 分别对服用两个批号临床样品的患者进行了药代动力学评价, 并对两组患者的平均血药浓度 - 时间曲线以及主要药代动力学参数 (T max C max AUC last 和 t 1/2 等 ) 进行了批间差异分析 两组患者 T max C max AUC last 和 t 1/2_z 等值均较接近, 结果无统计学差异, 个体间差异均较大 由此分析认为不同批号的西达本胺片不存在吸收行为上的明显差异, 药代的个体差异可能主要是由于不同肿瘤患者在年龄 性别 胃排空和肠蠕动速度 胃肠液的成分与性质 ( 包括 ph) 曾联合使用 第 48 页 / 共 80 页

49 不同药物 不同疾病进程 不同疾病状态等带来的多种变化因素综合影响下的结果 同类药物 MS-275 也显示出个体差异较大的特点 (2) 临床研究批西达本胺片 ( 批号 : ) 和生产批西达本胺片 ( 批号 : ) 在 0.1MHCl 中 15min 时均可以溶出 85% 以上, 且溶出曲线相似 ; 在水中 15min 时均可以溶出 80% 以上, 且溶出曲线相似, 西达本胺片的临床样品和生产样品在 4 种不同溶出介质 (0.01MHCl ph4.5 缓冲液 ph6.8 缓冲液和水 ) 中的溶出和释放行为完全一致 (3) 西达本胺片 在肿瘤患者体内生物转化和物料平衡的 I 期临床试验 正在进行 研究计划入组 4~6 例患者, 已完成 4 例入组, 试验用药为规模化生产批药物, 批号为 对服用规模化生产批药物( 批 ) 的 4 例患者, 在首次服药后进行了血浆原药浓度检测, 并与 II 期临床试验中服用临床批药物 ( 批和 批 ) 患者的 PK 参数, 进行了对比分析, 服药剂量均为 30mg, 结果如下图 1 和表 3 所示 第 49 页 / 共 80 页

50 血药浓度 (ng/ml) 100 II 期临床 (n=33) 物质平衡 (n=4) 时间 (h) 图 1. 患者服用不同批次西达本胺片的血药浓度 - 时间曲线 表 3 患者服用不同批次西达本胺片的 PK 参数 参数 II 期 (n=33) 物质平衡 (n=4) C max (ng/ml) 59.6± ±31.6 AUC 0-t (h ng/ml) 659± ±214 AUC 0- (h ng/ml) 766± ±227 t 1/2 (h) 16.7± ±10.7 T max (h) 3.9± ±0.5 Vd/F (L) 1210± ±242 Cl/F (L/h) 53±39 68±35 临床审评认为, 目前仅获得 4 例患者使用生产批样品的药代 数据 从以上比较结果看, 服用规模化生产批药物 4 例患者 的 Cmax 和 AUC 较 II 期临床试验 33 例患者的相应值有降低 第 50 页 / 共 80 页

51 的趋势 因为接受生产批样品的受试者较少, 故尚不能认为两批样品药代特征尤其是吸收存在不同, 但可初步提示生产批样品暴露量并不比临床用样品高, 不太可能产生因为暴露量增加致使安全性问题增加 3 关于生殖毒性申办者此前已经委托 成都华西海圻安评中心 ( 西达本胺临床前安评机构 ) 进行开展西达本胺对大鼠胚胎和胚子发育影响的毒性试验 (II 段生殖毒性试验 ), 预期在 2014 年 6 月底前, 可提供试验报告 在未获得 II 段生殖毒性试验结果前, 为控制可能的风险, 申办方将实施风险控制计划, 加强对医生和患者的相关教育, 告知西达本胺潜在的胚胎毒性风险 并修改药品说明书, 明确标示 妊娠期间禁止使用西达本胺 如果妊娠期间使用西达本胺, 或患者在用药期间怀孕, 应告知患者该药对胎儿的潜在风险 应劝告育龄妇女在接受西达本胺治疗期间避免怀孕 以期避免或排除育龄 特别是妊娠妇女对本品的使用 经与药理毒理审评人员沟通, 目前在常规情况下, 要求在上市申请时提供 II 段生殖毒性研究信息 特殊情况下也可不要求, 包括 :1) 药物作用靶点为快速分裂细胞, 如骨髓细胞 ;2) 可认定具有生殖毒性风险, 如同类化合物存在生殖毒性风险 ; 遗传毒性试验阳性结果预示为生殖毒性化合物 ; 第 51 页 / 共 80 页

52 3) 患者预计生命低于 2-3 年时 关于本品, 依据遗传毒性试验信息和同类化合物信息, 可预测认为其为生殖毒性化合物 如临床存在迫切需求, 也可暂不要求 Ⅱ 段生殖毒性研究, 加强上市后风险控制要求 4 上市后研究计划申办方计划在上市后进行两个方面的研究 :1) 单药单臂临床研究, 旨在进一步观察复发或难治性 PTCL 患者在临床处方下服用西达本胺片后的不良反应和生存受益情况 ;2) 联合用药随机对照临床试验研究 (Ib 期和 II/III 期 ), 观察西达本胺片联合 CHOP 化疗 (C-CHOP 方案 ) 治疗未经过系统药物治疗的 PTCL 患者的疗效和安全性 由于西达本胺目前单药暴露人群仍然有限, 安全性数据收集不够完全, 故有必要在更大人群 更长时间暴露量下, 对单药治疗的安全性问题进行进一步观察和分析 经与研究者作进一步调研协商后, 并结合历次会议讨论意见, 申办方重新拟定了针对单药的上市后临床研究计划和方案 ( 此次提供了方案摘要, 申办方承诺将在获得生产批件后 60 天再提供进一步修订后方案, 联合用药的方案尚在与研究者商讨中, 也将在后续提供 ): 研究采用多中心 开放性设计, 选择既往至少接受过一次全身治疗 ( 包括化疗 造血干细胞移植等 ) 无缓解或缓解后复发的 PTCL 患者, 入选标准与 Ⅱ 期试验人群基本一致 ( 排 第 52 页 / 共 80 页

53 除标准减少, 入组范围更宽 ), 每次服药 30 mg(6 片 ), 每周服药两次, 持续至疾病进展或出现不可耐受的不良反应为止 安全性评价为主要终点, 通过不良事件 实验室检查等进行评估 疗效终点包括 ORR PFS OS, 将根据不同的既往化疗和病理亚型进行亚组分析 每周进行一次血常规检查, 每 3 周进行一次血生化检查, 每 6 周进行一次尿常规 心电图 心脏超声检查 每 6 周进行肿瘤疗效评估 采用与基线相同的影像学手段 ( 颈胸 / 腹盆部 CT 核磁共振 X 胸片 腹部超声波检查等 ) 和体检方法等进行淋巴结及器官病灶以及皮肤病灶的评估 采用与 Ⅱ 期试验相同的综合疗效评价方法 对于终止服药患者, 每 3 个月进行生存随访 预计研究期限为 5 年 本研究不作假设检验和样本量估计 基于 PTCL 临床发病情况, 计划 2 年内完成 50 例,4 年内完成 100 例,5 年内完成 130 例 临床审评认为, 本次提交的上市后研究计划相对合理, 针对单药的上市后研究方案总体设计与关键 Ⅱ 期试验相似, 可进一步重复验证 Ⅱ 期试验结果, 计划的样本量符合当前流行病学数据, 也和国外同类品种支持上市的临床试验样本量相似, 具有一定可操作性, 应可以接受 但是否需要设定有效性目标值? 是否需要对照? 5 上市风险管理计划 第 53 页 / 共 80 页

54 根据西达本胺片的非临床和临床安全性评估结果, 并结合国际同类作用机制药物的临床安全性情况, 申办方制定了上市后风险管理计划, 包括上市后安全监测计划和风险管理项目实施计划 : 1) 制定了针对西达本胺重要的已知的风险和潜在风险监测计划及处理原则, 对本品上市后的安全性进行监测和数据收集 对新的或已知的安全性风险进行再评价 在有重大安全性发现时或在进行阶段性总结报告时对风险管理计划进行更新 见表 4 第 54 页 / 共 80 页

55 表 4 西达本胺片临床安全性风险及处理原则 风险类别项目处理原则 严密监测 : 在用药过程中每周进行一次血常规检查 问题处理 : 当出现 3 级血液学不良反应时, 应进行对症处理和暂停用药, 每天进行一次血常规检查 待不良反应缓 血液学毒性 解至 0-1 级后, 可以恢复用药, 但应进行降低剂量 当出现 2 级血液学不良反应时, 医生可根据患者的综合情况, 进行对症处理或暂停用药, 建议隔天进行 重要的已知风险 一次血常规检查 恢复用药时, 医生可以根据患者综合情况, 采用减量或维持原剂量继续治疗 患者教育 : 告知患者本品可能引起全血细胞减少, 应配合医生进行血常规检测 关注治疗过程中出现的出血 消化道毒性 乏力 表现, 并进行及时的处理 对症处理 : 出现呕吐 腹泻等症状时给予相应的对症处理, 包括止吐 止泻 补充水分和电解质等 患者教育 : 告知患者可能引起消化道反应 如出现症状应及时告知医生, 以便进行对症治疗 告知患者本品可能引起乏力症状, 治疗期间避免体力活动, 可多卧床休息 重要的潜在风险 1. 心脏安全性 2. 血栓和栓塞 3. 感染 1 心脏安全性 预防 : 对于先天性 QT 延长综合征患者 正在服用抗心律失常药物或者其它可能延长 QTc 药物的患者, 应慎用本品, 或咨询心脏专科医生的意见用药 使用本品治疗期间注意维持电解质平衡 密切监测 : 建议在本品用药过程中, 每 3 周进行一次心电图检查, 每 6 周进行一次心脏超声检查 第 55 页 / 共 80 页

56 问题处理 : 如出现较严重的 QTc 异常或心包积液, 则应暂停用药, 增加相关检查的频率, 待异常缓解或 2 血栓和栓塞 排除后用药应予以减量调整 预防 : 有活动性出血 咳血 咯血或新发血栓性疾病的患者避免使用本品 在本品治疗期间避免同时使用 对凝血功能有影响的药物 早期发现 : 医生应警惕患者有无出现血栓和栓塞的相关症状体征, 一旦出现应立即进行检查, 以便及时确 诊和治疗 患者教育 : 告知患者血栓和栓塞的常见症状和体征, 教育患者及时报告出现的问题, 以便及时处理 3 感染 抗感染治疗 : 如发生感染应根据相关检查结果进行相应的抗感染治疗 患者教育 : 告知患者本品可能引起感染, 如治疗过程中出现发热或呼吸道 泌尿道 皮肤等各系统感染症 重要的缺失数据 在肝 肾功能损害 的特殊人群中的 应用 状时, 应及时向医生报告, 以便及时治疗 在药品上市后陆续开展相关研究 第 56 页 / 共 80 页

57 2) 药物警戒计划和风险管理项目 1 指定专职人员负责不良反应监测和报告工作, 关注西达本胺片上市后使用中的已知的 新的 严重的安全性信号 同时进行文献检索, 关注同类机制药物进展及报道的安全性信号, 按照有关法规进行总结 更新和报告 2 建立培训体系, 形成针对性的培训计划并制作培训资料, 以保证西达本胺片的合理使用和降低不良反应可能对患者的伤害, 以及获知安全性事件时进行及时汇报 制作 可疑不良反应报告联系卡, 供处方医生使用, 告知可疑不良反应报告的要素和联系方式, 在药物上市前对公司销售人员和处方医生进行安全监测培训 针对患者和专业医疗人员制定用药和处方指南, 告知西达本胺可能带来的风险和注意事项 ; 对零售药房及医院药房进行西达本胺发放登记和培训 3 建立安全监测流程, 定期进行汇总和公司内部报告, 以及进行相关数据挖掘和统计学评估, 按照国家规定向国家以及 省 市药品不良反应监测中心报告 4 设立 风险管理协作组 (Risk Management Committee), 对于报告或数据库中发现的重要安全性信号进行全面评估和验证, 根据情况形成风险控制计划修订版, 递交专家指导委员会进行审核和评估 5 开设 24 小时热线电话, 指定专门人员进行 24 小时接 第 57 页 / 共 80 页

58 听和记录, 发现可能与用药有关的不良反应将按有关法规和流程进行记录 调查 分析 评价 处理, 并进行报告 6 建立不良反应登记网络, 方便医生 / 药师 / 患者获得产品安全性信息, 收集患者用药信息 7 建立不良反应 / 事件数据库, 对可疑不良反应进行评估, 并跟踪和监测药品动态, 及时采取有效措施 8 不良反应 / 事件报告, 根据法规要求, 当发现或获知新的 严重的不良反应时, 应当在 15 日内报告, 其中死亡病例立即报告, 其他不良反应在 30 日内报告, 及时报告后续随访详细信息 9 定期安全性更新报告 (PSUR), 在新药监测期内, 自取得批准证明文件之日起, 微芯生物将在上市后第一年内, 每半年提交一次定期安全性更新报告 ; 第 2 至第 5 年每满 1 年提交一次定期安全性更新报告, 直至首次再注册 ; 在监测期满后, 每 5 年汇总报告一次 10 建立专家指导委员会和沟通机制, 当发现严重的安全性信号时, 将组织专家顾问会进行讨论, 明确该风险如何影响患者 产品, 并讨论可行的对策, 必要时根据有关问题更新和修订本风险控制计划 临床审评认为, 申办方此次提交的上市后风险管理计划内容相对全面, 包括了重点监测的安全性风险 安全性信息收集和分析及评估报告 医护人员的培训等 建议申办方加强不 第 58 页 / 共 80 页

59 良反应的主动收集, 而不是仅仅依赖自发报告 同时, 严格药品发放登记, 以利于跟踪收集每例使用本品的患者信息 6 说明书申办方提交了重新修订后说明书, 适应症 项下基于关键 Ⅱ 期试验入选标准拟定为 : 适用于既往经过至少一次全身治疗 ( 包括化疗 造血干细胞移植等 ) 无缓解或缓解后复发的外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 患者 本适应症的确定, 主要是基于一项评估复发或难治性 PTCL 患者用药后的缓解率的临床试验 有关本品用药后的生存数据目前仍在收集中 用法用量 项下拟定为: 本品需在医生指导下使用 西达本胺片为口服用药, 每次服药 30 mg(6 片 ), 每周服药两次, 两次服药间隔不应少于 3 天 ( 如周一和周四 周二和周五 周三和周六等 ), 早餐后 30 分钟服用 若病情没有进展或没有出现不能耐受的不良反应, 建议持续服药 在使用本品前, 应进行血常规检查, 建议相关指标应满足以下条件 : 中性粒细胞绝对值 /L, 血小板 /L, 血红蛋白 90g/L 如果在用药过程中出现较严重的不良反应, 可将剂量降低至 20mg 临床审评认为 : 从关键 Ⅱ 期试验结果看, 几乎所有患者既往均接受过化疗, 既往化疗次数对于疗效似乎无明显影响 是否适用于 接受造血干细胞移植的患者 建议申办方再斟酌, 第 59 页 / 共 80 页

60 因为已经有移植术后患者在进入本试验中病情迅速恶化死亡报告, 尚不清楚其相关性 建议 适应症 项下按如下修订 : 西达本胺片适用于既往经过至少一次全身化疗后无缓解或缓解后复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 患者 该适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果 有关本品用药后生存方面的获益尚未得到证实 另外, 建议在 禁忌 项下根据临床试验中的排除标准和实际安全性信息作出进一步限制, 目前仅 对西达本胺或其任何成份过敏者禁用 似乎不够充分 对于 用法用量 描述仍相对简单, 尤其是关于 剂量调整 内容, 需要再进一步细化, 针对具体情况给出指导建议 同样 注意事项 也需相应细化 不良反应 项应尽可能客观描述试验中观察到的不良事件和严重不良事件情况, 因为单臂试验很难判断药物相关性, 仅列出不良反应或作出严重不良事件与药物无关的判断是不合适的 ( 三 ) 会后部门讨论意见 2014 年 3 月 18 日召开临床专业审评会议 ( 参会人员 : 杨志敏 高晨燕 赵德恒 杨焕 张杰 王宏宇 陈晓媛 张虹 耿莹 白明 王朝云 ) 会议讨论同意基于现有数据给予本品有条件批准上市, 主要理由如下 : (1) 目前对于复发难治的 PTCL 缺乏有效治疗药物, 国外 第 60 页 / 共 80 页

61 虽有批准药物, 但尚未在国内上市, 临床存在迫切需求 ; (2) 支持本品注册的关键 II 期试验采用单臂 多中心设计, 与国外同类产品注册研究设计类似, 其有效性数据亦与国外同类产品报道结果相似, 且在中国发生率高的亚型上显示出更好疗效趋势 ; (3) 尽管目前所有完成的临床研究样本量有限, 不足 200 例, 但总体安全性特征可以反映, 且毒副作用可接受, 未出现非预期的毒副反应, 风险可控 ; (4) 本品关键的 Ⅱ 期试验方案为预先沟通交流会议确定, 并达到了最初与 CDE 会议讨论确定的目标 ; (5)PTCL 发病率低, 病例入组困难, 实施大样本随机对照临床试验周期太长, 影响可获得性, 可在上市后再进一步要求研究 ; (6) 本品为国内自主研发创新药, 具有全新结构与机制, 值得鼓励 会议认为给予有条件批准的关键在于严格执行上市后要求, 对于上市后要求主要有以下考虑 : (1) 完成承诺上市后研究 申办方承诺进行一项针对二线人群的单药单臂研究和一项针对一线人群的随机对照联合用药研究, 可以进一步验证目前 Ⅱ 期试验结果, 但单臂研究在证明本品相对现有治疗的有效性方面似乎不足 建议请申办方进一步考虑针对本次批准的二线治疗适应症开展一项 第 61 页 / 共 80 页

62 对照研究的可行性 另外, 目前研究中对于药代研究不够充分, 且涉及临床样品和生产样品差异的可能, 建议采用生产规模样品做进一步剂量探索和优化研究, 完善物料平衡研究, 并应进行 PK/PD 研究分析, 进一步考察可能影响药物暴露量的因素 (2) 申办方承诺在获得生产批件后 60 天内提交完整的临床研究计划和方案备案, 不具可操作性 因本品技术审评通过后尚需进行生产现场检查, 参照以往品种处理, 可要求申办方在生产现场检查期间补充提交最终确定的上市后研究计划和方案 在将来生产批件中也应明确研究报告提交的时间, 避免出现承诺的研究不能落实的情况 (3) 严格执行上市风险管理计划 此次提交风险管理计划尚需进一步细化和完善, 加强主动追踪和收集所有使用本品的病人安全性信息, 重要不良事件及时报告 同样, 可在申办方生产现场核查期间提交完善后的管理计划 (4) 应每年报告临床研究进展, 也包括来自其它适应症的研究进展 (5) 上市后第一年内, 每半年提交一次定期安全性更新报告 ; 第 2 至第 5 年每满 1 年提交一次定期安全性更新报告, 直至首次再注册 (6) 基于更新的研究信息, 及时修订说明书 ( 四 ) 合审会议讨论意见 第 62 页 / 共 80 页

63 2014 年 3 月 19 日召开合审会议 ( 参会人员 : 陈震 张宁 王庆利 王海学 杨志敏 陈晓媛 ) 会议主要讨论了此前提出的临床样品与生产样品不一致和生殖毒性要求两个方面问题的后续处理意见 会议达成以下意见 : 1 关于临床样品与生产样品不一致问题, 会议认为现仅有 4 例生产规模样品药代数据, 例数较少, 很难对前后样品的药代行为进行比较 从技术上分析, 本品临床样品的制备和生产样品在工艺上变化较大, 应要求工艺验证样品和临床样品开展 BE 验证, 但是目前 Ⅱ 期临床中使用较多的样品为 和 , 现已过期, 而批次 在此次申报临床试验中用的较少, 开展 BE 研究的基础较差 申请人进行了临床样品 ( ) 和生产样品在不同介质中溶出行为比较, 从溶出数据来看, 本品在水中 15min 溶出为 85-87%, 因西达本胺溶解性呈 ph 依赖性 (ph 越低溶解度越高 ), 推测在 0.1N 盐酸中 15min 溶出会更快, 如在胃内快速溶出, 类似于口服液, 制剂处方中也无特殊辅料, 分析制剂的变化对吸收影响较小 基于以上分析, 同时考虑到本品上市后尚需进一步开展规范的临床验证, 包括进一步收集药代数据, 会议讨论建议先批准本品生产, 后续采用生产规模样品开展进一步的临床验证和药代数据的收集, 如有异常应及时通知管理当局 另外, 依据现有的稳定性研究结果尚不足以制订有效期, 需更新稳定性研究结果 第 63 页 / 共 80 页

64 2 关于本品上市的生殖毒性试验要求, 在药理毒理部门曾进行了简单讨论 认为 : 作为抗肿瘤药物, 参考 ICH S9 指导原则, 一般应在上市申请时提供胚胎 - 胎仔发育及围产期发育的生殖毒性研究信息 本品在临床期间完善的生殖毒性试验仅为 I 段试验资料, 未见 II 段生殖毒性试验资料, 需补充 但本品是否需在上市前一定提供 II 段生殖毒性资料, 还取决于本品的临床治疗需求和患者的风险效益评估 如果在拟定适应症领域已经有同类药物治疗, 本品未见明显的治疗优势, 仍建议在上市前完成 II 段生殖毒性, 以控制本品在拟定用药人群的安全性风险 经与注册申请人沟通交流, 申请人同意尽快完成该项试验, 预计在 5 或 6 月份能够提交 II 段生殖毒性试验报告 考虑到本品在通过技术审评后还需要等待现场检查后的三合一综合审评, 建议在三合一综合审评时在药品说明书药理项中增加完成的 II 段生殖毒性试验信息 另外, 根据创新药的致癌性试验技术要求, 建议在上市后结合本品用药人群特征开展致癌性试验研究 3 临床方面根据此前专业会议讨论结果, 要求申办方在生产现场检查期间补充提交最终确定的上市后研究计划和方案, 以及上市后风险管理计划 说明书也将依据更新的资料做进一步修订确认 ( 五 ) 处理建议建议批准本品生产 说明书和标签照所附执行 批件中 第 64 页 / 共 80 页

65 注明 : 1 请在上市后按时完成下述研究工作: 临床方面 (1) 继续收集关键 Ⅱ 期临床试验受试者的 OS 和长期用药安全性信息, 在至少 75% 的患者达到死亡终点时对 OS 和长期用药安全性做进一步分析并提交相关分析结果 (2) 开展一项针对 PTCL 二线人群的单药单臂研究和 / 或随机对照研究,2014 年第二季度提交确定的研究计划和方案, 再注册时提交研究报告 (3) 开展一项针对一线人群的随机对照联合用药研究, 2014 年第二季度提交确定的研究计划和方案, 再注册时提交研究报告 (4) 继续进行剂量探索研究, 优化给药方案, 同时应对特殊人群开展研究, 如肝肾损伤人群, 以指导不同人群的合理用药 (5) 由于本品临床批样品和生产批样品工艺变更比较大, 可能导致暴露量差异, 请注意采用生产规模样品做进一步药代研究, 并应与现有药代数据进行比较分析, 如有异常应及时通知管理部门 应进行 PK/PD 研究分析, 进一步考察可能影响药物暴露量的因素 (6) 继续完成物质平衡研究, 明确本品人体代谢转化和 消除特征 第 65 页 / 共 80 页

66 (7) 结合本品特点和临床使用情况适时开展药物相互作用研究 药理毒理方面结合本品用药人群特征开展致癌性试验研究 药学方面 (1) 请结合生产经验, 制订固体分散体的粒度及粒度分布标准, 以进一步保证制剂的含量均匀度 (2) 本品开发为 5mg 规格, 确定的临床用量为每次 30mg, 建议后续结合临床治疗经验的积累, 设计和开发更为方便的临床用药规格 2 请严格执行上市风险管理计划 目前提交的风险管理计划中, 对安全性信息的收集较多依赖于医患人员的自发报告, 应进一步加强主动追踪和收集所有使用本品的病人安全性信息的计划, 并应重点关注重要不良事件的发生情况 3 请在本品开始上市销售后第一年度每 6 个月呈报安全性信息更新报告, 之后可视产品使用情况和具体不良事件发生情况与管理部门协商调整报告间隔 4 请根据本品临床研究更新结果和安全性更新报告及时提出修订说明书申请 注 : 本品需由国家局进行生产现场检查, 请申请人在生产现场检查完成后, 提交最终确定的上市后临床研究计划和方案 上市后风险管理计划 更新的其它适应症临床研究数 第 66 页 / 共 80 页

67 据 II 段生殖毒性试验结果以及更新的稳定性数据 在三合 一综合审评时应由审评部门对补充资料进一步审评并对说 明书 批件内容做进一步修订 第 67 页 / 共 80 页

68 六 现场检查后技术审评情况 ( 一 ) 资料审评意见 2014 年 9 月 24 日转来生产现场检查报告, 结论为通过 申办方按通知要求补充提交了最终确定的上市后临床研究计划和风险管理计划, 更新的其它适应症临床研究数据 II 段生殖毒性试验结果以及更新的稳定性数据 1 上市临床研究计划和方案申办方于 2014 年至 6 月期间开展了一项问卷调查研究以确定本品上市后临床研究计划 收集了来自 16 位副主任以上医师的意见, 其中 81% 的医生参加了西达本胺的临床试验 根据临床专家反馈意见, 开展与 CHOP 或 CHOEP 联合的一线治疗随机对照研究, 或一线治疗后单药维持治疗的随机对照研究相对可行, 国外同类药物目前也正在实施类似研究 考虑临床可行性及获益风险比, 申办方调整了原定计划, 拟开展一线治疗后单药维持治疗的随机对照研究, 并提供了详细的临床方案 ( 方案编号 :CDM402): 研究采用随机 双盲 安慰剂对照设计 选择适用于 CHOP 或 CHOP 方案的初治患者, 于筛选期前完成了 6 个周期 ( 每 3 周为一个周期 ), 并获得缓解 ( 包括 CR CRu PR) 根据患者随机时的疾病缓解状态 ( 即 CR/CRu 或 PR) 进行分层, 按 2:1 比例随机分配接受西达本胺或安慰剂对照 西达本胺片每周 2 次口服, 两次服药间隔不少于 3 天, 每次 30mg, 第 68 页 / 共 80 页

69 早餐后 30 分钟服用 直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应 死亡 退出治疗或失访 研究主要终点为无进展生存期, 次要疗效指标包括总生存 缓解持续时间 客观缓解率等 首次服药后第一年, 每 8 周进行肿瘤评价, 第二年每 16 周一次, 第三年之后每 24 周一次 停药之后每 16 周进行电话随访生存状况 肿瘤疗效评价主要依据 IWC 标准, 同时将皮肤病灶纳入评价, 与关键 Ⅱ 期试验评价方法相同 安全性评价采用 NCICTCAE4.03 版本 假设安慰剂组中位 PFS 为 15 个月, 试验组为 21.4 月, HR=0.70, 脱落率 20%, 取 Ⅰ 类错误 0.05( 双侧 ),Ⅱ 类错误 0.20, 按 2:1 比例随机, 估算得到试验组样本量 244 例, 对照组 121 例 预期试验入组时间为 5 年, 随访 3 年, 研究周期 8 年 审评认为 : 申办方经调研后, 拟开展单药维持治疗的随机对照研究, 放弃与一线化疗联合的研究计划 提交了维持治疗的详细方案 此前美国批准的用于 PTCL 的抗叶酸代谢类药物普拉曲沙, 其承诺的上市后研究即包括一线化疗后维持治疗的 Ⅲ 期随机对照研究 从 clinicaltrial 网站检索结果看, 该研究已经提前结束, 原计划 2011 年 8 月开始,2017 年 12 月完成, 但于 2014 年 8 月终止 ( 原因不明 ), 仅入组 18 例, 推测维持治疗可能存在难度 其一线联合化疗的 Ⅲ 期研究 第 69 页 / 共 80 页

70 2011 年 7 月开始, 至 2013 年 1 月入组 34 例 Romidepsin 承诺的上市后研究为一线联合化疗的 Ⅲ 期随机对照研究, 目前也正在进行中 鉴于国外同类品种的研究情况, 建议申办方再斟酌临床可行性, 考虑一线联合化疗的研究, 以证实相对现有治疗的益处和长期获益 此次提交方案较之前详细, 但仍存在一些不足之处, 文字前后不一致, 需要进一步完善 采用的疗效评价方法仍沿用 II 期试验的方法, 此前专家咨询会议中已有讨论, 建议进一步完善 另外, 本品研究周期较长, 按 2:1 比例随机入组, 应设置合理的中期分析计划, 设立独立的数据审查委员会定期审查数据, 避免试验组患者无效暴露 考虑 PTCL 发病情况 ( 据流行病学数据推算, 中国年发病人数约在 5 万人左右, 就诊新发病例约在 1.5 万 ~ 至 2.5 万 ), 申办方预计入组 365 例患者的研究周期为 8 年 从其领航研究中入组速度看 ( 见后述 ),4 个中心 5 个月入组 13 例复发难治病例, 再结合初治患者一线化疗的有效率考虑, 研究周期符合预期, 和国外 III 期研究周期相仿 建议制定更为细致的入组计划, 以保障承诺研究的落实 此外, 基于此前会议讨论情况, 本品前期剂量方案探索不够充分, 尚需继续进行剂量探索研究, 优化给药方案, 同时应对特殊人群开展研究, 如肝肾损伤人群, 以指导不同人群的合理用药 要求申请人在 2015 年第一季度提交最后研 第 70 页 / 共 80 页

71 究计划和方案, 且每年报告研究进展, 再注册时提交完成的研究报告 2 上市后风险管理计划申办方提交了更新后的上市后风险管理计划, 内容较为完善, 包括了重点监测的安全性风险 安全性信息收集和分析及评估报告 医护人员的培训和患者用药指导等 但对于不良反应的收集仍主要依赖于医患的自发报告, 需要加强主动收集的方式方法 同时, 严格药品发放登记, 以利于跟踪收集每例使用本品的患者信息 对于临床前观察到的毒性反应, 虽在临床期间未观察到, 但在扩大范围使用后风险增加, 应作为潜在风险加以关注, 如眼部白内障病理改变 血糖升高等 3 提交了新获得的临床安全性数据简要总结本品正在进行的临床研究有 3 项, 此次提交了获得的阶段性安全性结果 : (1) 在肿瘤患者体内生物转化和物质平衡的 I 期临床试验该研究在中国医科院肿瘤医院进行, 已经入组 4 例患者 ( 截至 2014 年 8 月 ), 目前均已经退出试验,2 例疾病进展, 1 例因不良事件,1 例主动退出 接受治疗时间 月 提供了研究报告 初步结果提示大部分经肾脏随尿液排出, 少部分从粪便排出 主要以原形药为主 (2) 一项评价西达本胺治疗复发难治的 PTCL 常见亚型的多 第 71 页 / 共 80 页

72 中心 单臂 开放临床试验 ( 简称 领航研究 ) 该研究在北京肿瘤医院 中国医科院肿瘤医院 复旦大学附属肿瘤医院 中山大学附属肿瘤医院 4 家中心进行, 采用多中心 单臂 非随机 开放性设计, 计划入组 20 例复发难治的 PTCL 常见亚型, 已经入组 13 例患者 ( 从 2013 年 3 月至 2014 年 8 月 ) 接受治疗时间 月 2 例因疾病进展退出,1 例因血液学不良事件出组, 其它 10 例患者仍在治疗中 两项试验入组病例相同, 均采用了单药给药方案, 安全性评价指标和方法一致, 服用西达本胺片批号均为生产规模样品 ( 批号 : ) 故对两项试验安全性信息进行了合并分析, 并重点分析了用药时间超过 1 个月的患者 (n=14) 未提供药代信息 共 10 例 (71.4%) 患者至少发生一件血液学不良事件, 其中血小板减少 7 例 (50.0%), 白细胞减少和血红蛋白降低各 4 例 (28.6%), 中性粒细胞减少 3 例 (21.4%) 所有血液学不良事件中,1 级 2 级和 3 级分别有 2 例 (14.3%) 1 例 (7.1%) 和 7 例 (50.0%) 无 4 级不良事件 大约 75% 的首次血液学不良反应出现在服药后的六周内 共 8 例 ( 57.1%) 患者至少发生一件非血液学不良事件 这些事件主要表现为消化道反应, 包括恶心 2 例 (14.3%) 呕吐 1 例 (7.1%) 腹泻 1 例 (7.1%), 其他还包括总胆红素 第 72 页 / 共 80 页

73 升高 2 例 ( 14.3%), 以及发热 食欲下降 谷草转氨酶升高 直接胆红素升高 尿蛋白升高 低钾血症 上呼吸道感染 失眠 手脚麻木 牙痛各 1 例 (7.1%) 以上事件中, 除低钾血症为 3 级外, 其他均为 1~2 级, 无 4 级不良事件 这些非血液学不良事件均为偶发, 持续时间较短 ( 绝大部分持续 7 天 ), 之后均得到缓解 (3) 西达本胺联合紫杉醇和卡铂治疗非小细胞肺癌的 II 期临床试验该研究采用多中心 随机 双盲 安慰剂对照的设计 入选表皮生长因子受体 (EGFR) 基因突变阴性或无法检测的晚期非小细胞肺癌患者, 以 2:1 的比例随机分入试验组和对照组 分为导入期 联合给药期和单药维持期三个阶段, 西达本胺剂量为 20mg/ 次 每周 2 次 自 2013 年 4 月入组第 1 例患者以来, 至 2014 年 8 月已入组 113 例患者 试验组患者在导入期和联合给药期服用的西达本胺药物批号为 ( 属于临床批 ), 在单药维持期服用的药物批号为 ( 规模化生产注册批 ) 截止至 2014 年 8 月, 在已入组的 113 例患者中, 有 6 例患者共发生 9 件严重不良事件 (SAE), 发生率为 5.3% (6/113) 肺部感染 2 件, 水肿原因待查 心律失常 冠心病和室性早搏及心功能 III 级 间质性肺炎 电解质紊乱 第 73 页 / 共 80 页

74 呼吸衰竭 恶心呕吐 III 级各 1 件 其中 1 例发生于试验结束后 9 天的肺部感染因痰窒息导致患者死亡, 另 1 例发生于退出试验后 16 天的呼吸衰竭导致患者死亡 9 件 SAE 中, 有 4 件 (44.4%) 发生于联合给药期,2 件 (22.2%) 发生于单药维持期, 还有 2 件 (22.2%) 发生于结束试验后 9 天,1 件 ( 11.1%) 发生于退出试验后 16 天 提示联合给药可能引起不良事件程度增多和加重 除 2 例肺部感染 1 例心律失常 1 例呼吸衰竭被研究者判断为与研究药物 肯定无关 或 可能无关 外, 其它 SAE 被研究者认为与研究药物 可能有关 总体上, 此次更新的安全性资料报告的单药的不良反应与之前相似, 主要表现为血液学毒性 胃肠道毒性 肝肾功能影响等, 同样也观察到电解质的影响, 包括 1 例 3 级的低钾血症, 值得关注, 这可能引发心脏毒性, 需要后续加以重点监测 与紫杉醇联合用药毒性相对单药使用明显增加, 包括肺部毒性 心脏毒性 水肿 电解质异常等 尽管目前联合用药研究尚处于盲态, 不能确定本药在其中贡献, 但以上毒性也是西达本胺潜在风险, 不排除两药毒性叠加的可能性 正在进行的 领航研究 采用了生产规模样品, 其安全性信息有助于判断生产批样品使用的临床风险 但该研究未收集药代数据, 考虑不够充分, 建议在后续增加, 以回答此前关于临床批和生产批样品不一致的问题, 并考虑 PK/PD 研 第 74 页 / 共 80 页

75 究 4 生殖毒性申请人提交了 II 段生殖毒性试验结果 该试验由成都新药安全评价中心完成 该实验结果提示本品在 II 段生殖毒性研究中的母体毒性 孕鼠毒性以及胎仔毒性, 确认了 NOAEL 剂量为 1.5mg/kg 该剂量推算到人体约为 15mg/ 人 60kg/ 天, 该剂量约为人体剂量每次剂量 (30mg) 的 1/2, 因此提示本品在肿瘤患者用药长期用药对受孕有毒性风险, 患者应权衡该风险利益 已将该内容体现在说明中 5 更新的稳定性结果申请人补充更新了三批验证批次 ( , , ) 后续至 18 个月的长期稳定性研究结果, 考察指标为性状 有关物质 含量 溶出度, 结果显示各项指标都无明显变化 基于现有稳定性研究结果, 确定本品有效期为 18 个月 6 说明书的修订申办方此次根据更新的数据对本品说明书进行了进一步修订 : 用法用量 项下对于 剂量调整 相关内容进行了文字调整和表达方式修订 ; 禁忌 项将之前说明书 心动能不全患者 改为 严重心功能不全患者, 删除 血栓栓塞性疾病, 理由是本品在之前 第 75 页 / 共 80 页

76 临床试验中仅观察到 1 例静脉血栓不良事件 注意事项 下已经有相关的描述 孕妇及哺乳期妇女用药 项下增加了有关生殖毒性内容的描述 药理毒理 部分增加了 II 段生殖毒性的研究结果 药代动力学 项下增加了物料平衡的研究结果 其它规范性修改 审评认为, 此次说明书修订主要是对之前版本的完善, 更新了安全性信息, 可以认可 审评时对文字进行了进一步调整和规范 ( 二 ) 处理建议建议批准本品生产 质量标准 生产工艺 说明书和标签照所附执行 批件中注明 : 1 请在上市后按时完成下述研究工作: 临床方面 (1) 继续收集关键 Ⅱ 期临床试验受试者的 OS 和长期用药安全性信息, 在至少 75% 的患者达到死亡终点时对 OS 和长期用药安全性做进一步分析并提交相关分析结果 (2) 开展一项针对外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 患者一线化疗后使用本品单药维持治疗与安慰剂比较的随机对照研究, 或, 比较本品联合一线标准化疗相对单用化疗的疗效和安全性的随机对照研究 研究主要终点为无进展生存期 第 76 页 / 共 80 页

77 应结合疾病特点和临床实践进一步完善疗效评价方法 另外, 本品研究周期较长, 应设置合理的中期分析计划, 设立独立的数据审查委员会定期审查数据, 尽可能减少试验组患者无效暴露 并制定更为细致的病例入组时间计划, 以保障承诺研究的落实 请在 2015 年第一季度提交确定的最终研究计划和方案 (3) 由于本品临床批样品和生产批样品工艺变更比较大, 可能导致暴露量差异, 请注意后续采用生产规模样品做进一步药代研究, 并应与现有药代数据进行比较分析 建议在目前正在进行的 领航研究 增加药代研究内容, 扩大研究样本量, 并进行 PK/PD 研究分析, 以进一步考察可能影响药物暴露量的因素 请在 2015 年第一季度提交确定的最终研究计划和方案 (4) 继续进行剂量探索研究, 优化给药方案, 同时应对特殊人群适时开展研究, 如肝肾损伤人群, 以指导不同人群的合理用药 (5) 请设计合理的安全性信息收集计划, 跟踪收集上市后所有临床使用本品治疗的患者的不良事件信息, 以利于风险管理计划的实施 (6) 结合本品特点和临床使用情况适时开展药物相互作用研究 (7) 请每年报告本品临床研究进展情况, 包括在其它 第 77 页 / 共 80 页

78 适应症的临床研究 药理毒理方面结合本品用药人群特征适时开展致癌性试验研究 药学方面 (1) 请结合生产经验, 制订固体分散体的粒度及粒度分布标准, 以进一步保证制剂的含量均匀度 (2) 本品开发为 5mg 规格, 确定的临床用量为每次 30mg, 建议后续结合临床治疗经验的积累, 设计和开发更为方便的临床用药规格 2 请进一步完善本次提交的上市后风险管理计划, 并严格执行 目前提交的风险管理计划中, 对安全性信息的收集较多依赖于医患人员的自发报告, 应进一步加强主动追踪和收集所有使用本品的病人安全性信息的计划, 并对重要潜在风险制定更为细致的监测计划, 如心脏毒性, 可能的先兆症状提示 对于临床前研究观察到但在临床研究中未观察到的毒性反应同样应给予关注 请在本品上市销售前报备修订后的上市后风险管理计划 3 请在本品开始上市销售后每年呈报安全性信息更新报告, 之后可视产品使用情况和具体不良事件发生情况与管理部门协商调整报告间隔 4 请根据本品临床研究更新结果和安全性更新报告及时提 出修订说明书申请 第 78 页 / 共 80 页

79 七 三合一综合审评情况 ( 一 ) 概述本品已完成申报资料的技术审评, 技术审评结论为通过, 2014 年 5 月 30 日寄发生产现场检查通知 本品于 2014 年 9 月 25 日回复生产现场检查报告和中检院检验报告, 进入三合一审评 ( 二 ) 评价意见总局食品药品审核查验中心组织对本品进行了生产现场检查, 结论为通过 检查组对本品一批固体分散体进行生产动态全过程检查, 批号为 ; 随后又对 批本品的制粒 干燥 总混 压片和内包进行了生产动态全过程检查, 并对本批成品进行了现场抽样 生产现场检查报告显示, 本批产品的生产工艺 参数及质量标准等内容与 告知书 一致 中国食品药品检定研究院按照核定标准对 批抽样样品进行检验, 结果符合规定 企业按照 告知书 要求提供了后续稳定性考察资料 上市后临床研究计划和风险控制管理计划 更新的其他适应症临床研究数据 II 段生殖毒性试验结果 经提交药学一部 临床一部 ( 药理毒理学部助审 ) 再次审评, 有效期定为 18 个月, 说明书再次修订 ; 并提出了上市后进一步的研究要求 ( 详见附件 : 生产现场检查后技术审评报告 ) ( 三 ) 处理建议 第 79 页 / 共 80 页

80 综上, 本品技术审评 生产现场检查及现场检查抽样检验均通过, 建议报送国家总局审批 八 审评结论经过风险获益评估, 采取有条件批准的方式, 支持本品用于限定在既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 患者, 并要求企业继续开展进一步的上市后研究 第 80 页 / 共 80 页