ELOXATINE

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罐轮支
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1 歐力普注射劑 Oxalip Injection 衛署藥製字第號 G-7569 當發生藥物外滲時, 應立即停藥藥品之處理在給藥前應先稀釋再靜脈點滴給藥, 僅有 5% 葡萄糖注射液才可以用來稀釋本藥 ( 請參考使用指導欄 ) 主成份每 ml 含 oxaliplatin 5mg 賦形劑 Polyethylene glycol 400 Water for Injection 劑型澄明無色注射劑適應症和 5-fluorouracil(5-FU) 及 folinic acid(fa) 併用, 作為 - 第三期結腸癌 (Duke's C) 原發腫瘤完全切除手術後的輔助療法 - 治療轉移性結腸直腸癌和 Capecitabine 併用可用於局部晚期及復發 / 轉移性胃癌之治療劑量與用法本藥限由醫師使用劑量限成人使用使用於手術後輔助療法的建議劑量為 85 mg/m 2, 以靜脈途徑給藥, 每 2 週給藥一次, 持續 12 個療程 (6 個月 ) 使用於治療轉移性結腸直腸癌的建議劑量為 85 mg/m 2, 以靜脈途徑給藥, 每 2 週給藥一次使用於治療局部晚期及復發性 / 轉移性胃癌的建議劑量為每 3 週 130 mg/m 2 ( 在治療期的第一天及第八天給予 65 mg/m 2 ), 以靜脈途徑給藥劑量應依病人耐受性來調整 ( 請參考警語及注意事項欄 ) 當 oxaliplatin 和 fluoropyrimidines 併用時, 應在給與 fluoropyrimidine 前 ( 例如 5-fluorouracil) 先給與 oxaliplatin 一般以 250~500ml 的 5% 葡萄糖注射液 (50mg/ml) 稀釋至濃度介於 0.2 mg/ml 及 0.70 mg/ml 之間 ; 而後以持續 2~6 小時點滴給藥在臨床使用上, 以 oxaliplatin 85 mg/m 2 的劑量投與時,0.70 mg/ml 為最高稀釋濃度通常 oxaliplatin 和 5-fluorouracil 併用, 以靜脈點滴給藥每兩週重複給藥一次的治療, 其 5-FU 的給藥方式亦可以 bolus dose 合併靜脈點滴給藥具有潛在危險性的特殊病人群 - 腎功能不良的病人尚未對重度腎功能不良的病人進行研究 ( 請參考禁忌欄 ) 對於中度腎功能不良的病患, 可以建議劑量開始治療 ( 請參考警語及注意事項欄 ) 輕度腎功能不良的病人則不需調整劑量 - 肝功能不良的病人在一個包含不同程度之肝功能異常病患的 phase I study 中, 肝膽異常的發生頻率和嚴重性似乎和疾病惡化及治療前即有肝功能異常有關尚未對重度肝功能不良的病人進行研究對於肝功能異常的病人使用 oxaliplatin 後並未觀察到有急性肝毒性加劇的現象, 在臨床詴驗時對於肝功能異常的病患並無調整劑量 - 老年病人對於 65 歲以上的病患, 單獨使用 oxaliplatin 或和 5-FU 併用時並未觀察到有嚴重的毒性加劇的現象, 因此老年病人不需調整劑量 - 兒童病人 : 不建議兒童使用 oxaliplatin 用法以點滴給藥給予 oxaliplatin 時, 病患不需要先給予過多的水分以 250~500ml 的 5% 葡萄糖注射液稀釋成濃度不低於 0.2 mg/ml 的注射液後之 oxaliplatin 必須由中央靜脈管或週邊靜脈持續 2~6 小時點滴給藥一定要在 5-FU 之前先輸注禁忌依文獻記載禁用於下列病人 : - 對 oxaliplatin 過敏者 - 授乳婦女 - 治療前有骨髓抑制 (myelosuppression) 現象的病人 ( 嗜中性白血球數目 < 2 x 10 9 /L 或血小板數目 < 100 x 10 9 /L ) - 治療前有周邊感覺神經病變且功能異常者 - 重度腎功能不良的病人 (creatinine clearance<30ml/min) 警語及注意事項依文獻記載僅可在具有給予抗癌藥物設備之醫療機構使用,oxaliplatin 應在有經驗的臨床腫瘤醫師的監督下使用由於重度腎功能不良的病人的安全性資料有限, 用藥前應先評估其利弊曾對其他 platinum 類藥物過敏的病患使用 oxaliplatin 時應密切監測其過敏反應, 過敏反應有可能在任何治療週期發生若有疑似對 oxaliplatin 過敏的反應發生時, 應立即停藥, 且開始採取合適的症狀治療, 對於此類病人禁止再次使用 oxaliplatin 若有 oxaliplatin 外滲的情況發生時, 應立即停止點滴給藥且開始採取合適的方法治療局部症狀使用 oxaliplatin 時應小心監測其神經毒性, 尤其是和其他有特殊神經毒性的藥品併用時, 應在每次給藥前進行神經學檢查, 之後亦應做定期的神經學檢查若採用 2 小時點滴給藥的病患, 在治療期間發生急性咽喉感覺異常 ( 請參考不良反應欄 ) 者, 下次點滴給藥時間應延長為 6 小時可逆性後腦部白質病變症候群 (RPLS, 又稱之為 PRES, 後側腦部可逆性腦病變症候群 ) 可能有頭痛心智功能改變癲癇視力產生模糊至眼盲之異常, 這可能與高血壓有關或無關可逆性後腦部白質病變症候群的診斷是依腦部掃描的結果來確定若發生神經學症狀時 ( 如 paresthesia, dysaesthesia),oxaliplatin 的劑量應依神經學症狀的時間長短和嚴重程度來調整 : - 若症狀持續超過 7 天而且會造成病人困擾, 則下一個療程 oxaliplatin 的劑量應自 85 降至 65mg/m 2 ( 治療移轉性結腸直腸癌時 ) 或降至 75mg/m 2 ( 手術後輔助療法時 ) - 若感覺異常但無功能上之障礙的症狀持續到下一個療程, 則下一個療程 oxaliplatin 的劑量應自 85 降至 65mg/m 2 ( 治療移轉性結腸直腸癌時 ) 或降至 75mg/m 2 ( 手術後輔助療法時 ) - 若伴隨著功能不良的感覺異常持續到下一個療程, 則 oxaliplatin 應停藥 - 若上述症狀隨著 oxaliplatin 的停藥而改善, 應考慮重新開始治療應告知病人在治療結束後, 周邊感覺神經病變仍可能持續存在在手術後輔助療法治療結束後, 局部的中度感覺異常可能會影響功能性活動長達三年胃腸道毒性之主要症狀為噁心嘔吐, 可以給予病人預防性 / 治療性止吐劑來防止 ( 請參考不良反應欄 ) 嚴重的腹瀉 / 嘔吐可能會導致脫水麻痺性腸阻塞腸阻塞低血鉀症代謝性酸中毒及腎功能不良, 特別容易發生於 oxaliplatin 和 5-FU 併用時曾有使用 oxaliplatin 治療導致腸道缺血的報告, 包括致命性的報告如發生腸道缺血,oxaliplatin 治療應停止, 並採取相應的措施 ( 請參考上市後的經驗頻率未知欄 ) 若發生血液毒性 ( 嗜中性白血球數目 < 1.5 x 10 9 /L 或血小板數目 < 50 x 10 9 /L ) 時, 下一個療程應延後到血球數恢復到可接受之程度後, 且應在重新開始治療前及之後每次給藥前進行全血球計數檢查應適度的告知病人在接受 oxaliplatin/5-fu 治療後可能有發生腹瀉 / 嘔吐黏膜炎 / 胃炎和嗜中性白血球缺乏症的危險, 病人應緊急通知醫師並做適當的處理 1

2 若病人治療後產生黏膜炎 / 胃炎, 無論是否伴隨有嗜中性白血球減少症, 應延遲下一個療程直到黏膜炎 / 胃炎降至等級 1 以下和嗜中性白血球數目 1.5 x 10 9 /L 當併用 oxaliplatin 和 5-fluorouracil( 併用 / 不用 folinic acid) 時,5-fluorouracil 的毒性應依 5-fluorouracil 常用之劑量調整方式調降劑量若發生等級 4 的腹瀉等級 3 或 4 的嗜中性白血球減少症 ( 嗜中性白血球數目 < 1 x 10 9 /L) 或等級 3 或 4 的血小板減少症 ( 血小板 < 50 x 10 9 /L) 時, 除了 5-fluorouracil 應依其常用之劑量調整方式調降劑量之外,oxaliplatin 的劑量亦應減少自 85 降至 65mg/m 2 ( 治療移轉性結腸直腸癌時 ) 或降至 75mg/m 2 ( 手術後輔助療法時 ) 曾有使用 oxaliplatin 導致敗血症, 嗜中性白血球減少所引起的敗血症及敗血性休克的報告, 其中包括致命性報告 ( 請參考不良反應欄 ) 若有這些副作用發生, 應停止使用 oxaliplatin 已有報告 oxaliplatin 治療與瀰漫性血管內凝血 (DIC) 的關聯, 包括致命性的報告若 DIC 存在,oxaliplatin 的治療應停止並進行適當處理 ( 請參考不良反應欄 ) 若發生無法解釋的呼吸道症狀, 如非建設性咳嗽呼吸困難的喘息聲 (dyspnoea crackles) 或放射線可見之肺浸潤 (pulmonary infiltrates), 應停止給與 oxaliplatin 並進行肺部檢查, 直到排除間質性肺炎的可能後才可使用 ( 請參考不良反應欄 ) 溶血性尿毒症候群 (Haemolytic-uraemic syndrome-hus) 是一種危及生命的副作用 ( 請參考不良反應欄 ) 若發生任何微血管病性溶血性貧血的初步證據時應停止使用 oxaliplatin, 如血紅素快速下降伴隨血小板減少症, 血清膽紅素, 血清肌酸酐, 血清尿素氮或乳酸脫氫酶升高腎功能衰竭可能是不可逆的, 可能需要透析和停止治療若有肝功能指數異常或肝門靜脈高血壓, 但不是明顯的由肝臟轉移所造成, 須考慮是否為罕見的藥物引起的肝血管障礙 QT 間期延長可能導致室性心律失常包括 Torsade de Points 的風險增加, 可能是致命的 ( 請參考上市後的經驗頻率未知欄 ) 應注意有 QT 延長歷史或傾向的患者, 正在服用延長 QT 間期的藥品的患者, 以及電解質紊亂的患者如低鉀血症, 低鈣血症, 或低鎂血症如果 QT 間期延長,oxaliplatin 治療應停止 ( 請參考交互作用和上市後的經驗頻率未知欄 ) 治療的患者曾有橫紋肌溶解的報告, 包括致命性的報告若有肌肉疼痛和腫脹伴隨無力, 發燒或尿色變暗, 應停止使用 oxaliplatin 若證實發生橫紋肌溶解症, 應採取適當的措施建議應小心注意同時使用與橫紋肌溶解症有關的藥品與 oxaliplatin 併用 ( 請參考交互作用欄 ) 治療可能引起十二指腸潰瘍 (DU) 和潛在的併發症, 如十二指腸潰瘍出血和穿孔, 可能導致致命的結果若發生十二指腸球部潰瘍, 應停止 oxaliplatin 的治療藥並採取適當的措施勿腹腔注射 oxaliplatin 由腹腔途徑注射可能會發生腹腔內出血 ( 未經核准的投與途徑 ) 孕婦之使用請參考懷孕及哺乳欄在臨床前詴驗中觀察到遺傳毒性所以接受 oxaliplatin 治療期間及治療後 6 個月內的男性患者不建議生育建議在治療前做精子保存的諮詢, 因為 oxaliplatin 可能有不可逆的抑制生育的作用女性患者在以 oxaliplatin 治療期間不要懷孕, 應進行有效的避孕 ( 請參考不良反應欄 ) 交互作用依文獻記載對於在給與 5-FU 之前接受單一劑量 85 mg/m 2 的 oxaliplatin, 並未觀察到 5-FU 的血中濃度有改變體外詴驗顯示下列藥品對 oxaliplatin 和血漿蛋白結合之取代性不明顯 : erythromycin, salicylates, granisetron, paclitaxel 和 sodium valproate 應注意 oxaliplatin 治療併用已知會引起 QT 間期延長的其他藥品若同時併用此類藥品組合, 應密切監測 QT 間期 ( 請參考警語及注意事項欄 ) 應注意 oxaliplatin 治療併用已知與橫紋肌溶解症有關的其他藥品 ( 請參考警語及注意事項欄) 懷孕及哺乳依文獻記載到目前為止, 本藥尚無孕婦使用的安全性資料動物詴驗顯示有生殖毒性, 因此 oxaliplatin 不建議使用於懷孕和没有進行避孕的孕齡婦女僅有在通知病人此藥對胎兒的危險並獲得孕婦同意的特殊情況下, 才可考慮使用本藥治療期間須進行適當的避孕, 治療後女性患者應持續避孕 4 個月而男性患者應持續 6 個月是否會由乳汁排除尚未被研究, 因此授乳婦禁用本藥可能有抑制生育的作用開車及操作機械能力依文獻記載無資訊没有開車及操作機械相關的詴驗然而 oxaliplatin 治療所引起的頭昏, 噁心, 嘔吐及其他神經學症狀會影響步伐及帄衡可能導致輕度至中度的影響開車及操作機械的能力視力障礙, 特別是視力的暫時喪失 ( 停藥後該症狀會消失 ) 可能會影響其開車及操作機械的能力因此應警告病患, 服用本藥物可能會對其開車及操作機械的能力造成影響不良反應依文獻記載和 5-fluorouracil/folinic acid (5FU/FA) 併用時最常見的不良反應為胃腸不適 ( 腹瀉噁心嘔吐及黏膜炎 ) 血液學異常 ( 嗜中性白血球減少症血小板減少症 ) 及神經方面異常 ( 急性和劑量蓄積性周邊感覺神經病變 ) 整體而言, 上述為 oxaliplatin 和 5-FU/FA 併用時和 5-FU/FA 單獨使用時比較之常見或較嚴重之不良反應下表所列之不良反應發生率的數據乃取自於轉移性結腸直腸癌之治療及手術後輔助療法的臨床詴驗結果 ( 其中, 以 oxaliplatin 併用 5-FU/FA 治療的病人數分別為 416 人及 1108 人 ) 與藥品上市後的使用經驗數據以及 oxaliplatin 用於治療胃癌的不良反應報告分析, 主要評估台灣的第二期的臨床詴驗, 共有 55 人下表中對於發生頻率的解釋乃依照慣例加以定義, 即 : 極常見 ( 1/10), 常見 ( 1/100,<1/10), 不常見 ( 1/1,000,<1/100), 罕見 ( 1/10,000,<1/1,000), 極罕見 (<1/10,000) 包括特殊的個案, 未知 ( 無法從現有資料判斷 ) 更進一步的詳細資料將列於表後 MedDRA 極常見常見不常見罕見 Organ system classes 感染和寄生感染鼻炎 ; 上呼吸道感染 ; 伴有發燒之嗜中性白血球減少症 / 嗜中性白血球減少之敗血症 ; 嗜中性白血球減少所引起的敗血症 ( 包括致命性報告 ) 敗血症 ( 包括致命性報告 ) 血液方面和淋巴系統免疫系統代謝與營養方面精神方面的失調神經系統失調貧血 ; 嗜中性白血球減少症 ; 血小板減少症 ; 白血球減少症 ; 血中淋巴球減少症 ; 過敏 / 過敏反應 + 厭食 ; 血糖過高 ; 低血鉀症 ; 血中鈉濃度異常週邊感覺神經病變 ; 感覺失調 ; 味覺倒錯 ; 頭伴有發燒之嗜中性白血球減少症低鈣血症 ; 脫水憂鬱症 ; 失眠暈眩 ; 運動神經炎 ; 假性腦脊髓膜炎 ; 代謝性酸中毒神經質過敏免疫性的血小板減少症 ; 溶血性貧血 ; 瀰漫性血管內凝血 (DIC), 包括致命性報告構音困難 ; 可逆性後腦部白質病變症候群 2

3 眼睛方面的失調痛 ; 耳及內耳疾患血管方面的流鼻血疾病呼吸道, 胸腔和縱隔的疾患腸胃系統失調皮膚和皮下組織肌肉 - 骨骼系背痛統, 結締組織腎臟及尿道系統全身性的整體不適及施打部位檢驗數值的異常呼吸困難 ; 咳嗽噁心 ; 腹瀉 ; 嘔吐 ; 口腔炎 / 黏膜炎 ; 腹痛 ; 便祕 ; 皮膚疾患 ; 禿髮疲倦 ; 發燒 ++; 衰弱 ; 疼痛 ; 注射部位的反應 +++; 肝臟酵素增加 ; 血中 Alkaline phosphatase 增加 ; 血中 Bilirubin 增加 ; 血中 (LDH) lactate dehydrogenase 增加 ; 體重增加 ( 術後輔助療法 ) 參考下表的詳細資料結膜炎 ; 視覺異常 ; 請參考警語及注意事項出血 ; 潮紅 ; 深部血栓性靜脈炎 ; 肺部栓塞 ; 高血壓打嗝 ; 消化不良 ; 胃食道逆流 ; 胃腸道出血 ; 直腸出血 ; 皮膚剝落 ( 例如, 手腳方面的症狀 ); 紅斑性的皮膚疹 ; 皮膚疹 ; 出汗增多 ; 指甲的疾患 ; 關節痛 ; 骨骼疼痛 ; 排尿困難 ; 排尿頻率異常 ; 血尿 ; 血中 Creatinine 增加 ; 體重減輕 ( 轉移性結腸直腸癌之治療 ); 耳毒性腸塞 ; 腸道阻塞視覺敏銳度暫時性下降 ; 視野上的障礙 ; 視神經炎 ; 暫時性視力喪失, 停止治療後即可恢復耳聾肺間質疾病 ; 肺纖維病變結腸炎, 包括 Clostridium difficile, 腹瀉 ; 胰臟炎 + 常見的過敏反應 (allergic) 如皮膚疹 ( 特別是蕁麻疹 ) 結膜炎及鼻炎常見的嚴重過敏反應 (anaphylactic) 包括, 支氣管痙攣血管水腫低血壓胸痛感和過敏性休克 ++ 極為常見的發燒和發燒前的寒顫, 可能為感染 ( 不論是否伴隨有發熱性的嗜中性白血球減少症 ) 或免疫反應所引起的單純性發燒 +++ 注射部位的反應包括局部疼痛, 腫漲, 和血栓形成外滲作用可能導致局部的疼痛與發炎, 它有可能嚴重至引起併發症如壞死, 特別是 oxaliplatin 經由週邊靜脈給予靜脈點滴時較容易發生 ( 請參考警語及注意事項欄 ) 肝膽異常極罕見 ( 1/10000) 肝竇狀隙阻塞症候群 (Hepatic sinusoidal obstruction syndrome), 又稱為肝靜脈閉鎖疾病 (hepatic veno-occlusive disease), 或是與這一類症候群有關的組織學上的異常, 包括肝性紫斑 (peliosis hepatis), 結節再生增殖 (nodular regenerative hyperplasia) 和竇狀隙周圍纖維變性 (perisinusoidal fibrosis) 臨床上可能以肝門靜脈高血壓和 / 或胺基移轉酵素 (transaminases) 上升為表徵腎臟及泌尿道疾患極罕見 ( 1/10000) 急性腎小管間質腎病 (tubulo-interstitial nephropathy) 導致急性腎衰竭血液及淋巴系統異常依照病人數及等級所統計的發生率 (%) 85mg/m 2 併轉移性結腸直腸癌之治療手術後輔助療法用 5-FU/FA 所有等級第 3 級第 4 級所有等第 3 級第 4 級每兩週給藥一次級貧血 < 嗜中性白血球減少症血小板減少症 < 伴有發燒之嗜中性白血球減少症嗜中性白血球減少之敗血症在台灣的第二期的胃癌臨床詴驗的 55 位病人中, 發生貧血嗜中性白血球減少症和血小板減少症的發生率如下 : 每三週給藥劑量 130 mg/m 2 和 5-FU 併用 ( 胃癌 ) 所有等級第 3 級第 4 級貧血 (% 病人數 ) 嗜中性白血球減少症 (% 病人數 ) 血小板減少症 (% 病人數 ) 消化道方面異常依照病人數及等級所統計的發生率 (%) 85mg/m 2 併轉移性結腸直腸癌之治療手術後輔助療法用 5-FU/FA 所有等級第 3 級第 4 級所有等第 3 級第 4 級級每兩週給藥一次噁心 < 腹瀉嘔吐黏膜炎 / 口腔炎 < 在台灣的第二期的胃癌臨床詴驗的 55 位病人中, 發生噁心嘔吐腹瀉和胃炎 / 咽炎的發生率如下 : 每三週給藥劑量 85 mg/m 2 和 5-FU 併用 ( 胃癌 ) 所有等級第 3 級第 4 級噁心 (% 病人數 ) 嘔吐 (% 病人數 ) 腹瀉 (% 病人數 ) 胃炎 / 咽炎 (% 病人數 ) 在本詴驗胃癌患者之第三級胃炎 / 咽炎的發生率為 3.6% 可以給予強效的止吐劑加以預防及 / 或治療嚴重腹瀉 / 嘔吐有可能導致脫水麻痺性腸阻塞腸阻塞低血鉀症代謝性酸中毒以及腎功能受損, 特別是 oxaliplatin 併用 5-fluorouracil 時較容易發生 ( 請參考警語及注意事項欄 ) 免疫系統異常 85mg/m 2 併用 5-FU/FA 每兩週給藥一次依照病人數及等級所統計的發生率 (%) 轉移性結腸直腸癌之治療手術後輔助療法所有等級第 3 級第 4 級所有等級第 3 級第 4 級過敏性反應 / 過敏 < 神經系統異常引起的神經毒性和劑量有關它包括周邊感覺神經病變, 其特 3

4 徵為四肢末稍的觸物感痛和 / 或感覺異常, 可能伴隨有痙攣的症狀, 低溫會誘發或加劇此症狀這些症狀可能發生在 95% 被治療的病人身上, 此症狀通常會在療程間自行復原, 但這些症狀的持續時間會隨著治療次數的增加而拉長治療時若發生疼痛或功能障礙時, 根據其持續時間及症狀, 可能需要調整劑量甚至於停藥 ( 請參考警語及注意事項欄 ) 這些功能性的障礙包括在施展精細的動作上之困難, 這可能是由於感覺神經受損的結果劑量累積至 850 mg/m 2 ( 給藥 10 次 ) 與 1020 mg/m 2 ( 給藥 12 次 ) 時, 發生永久性症狀的機率分別為 10% 及 20% 大多數這類的個案在停藥後, 其神經方面的症狀及徵兆就可獲得改善或完全恢復於直腸癌的手術後輔助療法中, 停藥 6 個月後有 87% 的病人已無任何症狀或症狀輕微在經過長達 3 年的追蹤後, 約只有 3% 的病患有中度 (2.3%) 的持久性局部麻痺或有干擾功能性活動的麻痺症狀 (0.5%) 曾有出現急性感覺神經徵兆之報告 ( 請參考臨床前安全性資料欄 ) 這些徵兆通常在給藥後數小時內發生, 而且大多發生在暴露於天冷的情況下其症狀包括暫時性的感覺異常觸覺痛感及感覺遲鈍咽喉感覺疼痛的急性徵狀之發生率約為 1% 至 2%, 其特徵為病患主觀性地感覺到有吞嚥困難或呼吸困難 / 窒息感, 但並無任何呼吸窘迫 ( 無發紺或氧氣不足 ) 或喉痙攣或支氣管痙攣 ( 無喘鳴或哮喘 ) 的客觀證據 ; 雖然這些病人可給予抗組織胺及支氣管擴張劑治療, 但即使不給予藥物, 這些症狀也會很快地消失延長靜脈點滴的時間將有助於降低此類症狀發生的機率 ( 請參考警語及注意事項欄 ) 其他的偶發症狀包括, 下頷痙攣, 肌肉痙攣, 肌肉不自主收縮, 肌肉陣攣及協調異常, 步伐不正常, 運動失調, 帄衡感失調, 喉嚨及胸部有壓迫, 疼痛及不適感此外, 腦神經受損可能合併或單獨的發生, 例如眼瞼下垂, 複視, 失音, 發聲困難, 嘶啞, 也可稱為聲帶麻痺, 舌頭的感覺異常或構音困難, 也可稱為失語症, 三叉神經痛, 臉部或眼睛疼痛, 視力降低, 視野受損其他神經方面的症狀, 例如構音困難深部肌腱反射消失及 Lhermitte s 徵兆也都曾在 oxaliplatin 治療期間被報告過視神經炎的零星個案亦曾被提及過上市後的使用經驗 : 癲癇 - 發生頻率不明神經毒性雖然為一常被報告的不良反應 ( 發生率可高達 85.5%) 但很少發生嚴重的神經毒性, 在台灣的胃癌臨床研究中顯示約有 12.7% 的病人發生第三級或第四級的神經毒性上市後的經驗頻率未知依文獻記載感染和寄生 : 敗血性休克, 包括致命性報告血液及淋巴系統異常 : 溶血性尿毒症候群神經系統異常 : 抽搐, 喉痙攣心臟失調 :QT 間期延長, 可能會導致室性心律失常包括尖端扭轉, 可能導致致命 ( 請參考警語及注意事項欄 ) 腸胃系統失調 : 腸道缺血, 可能導致致命的結果 ( 請參考警語及注意事項欄 ); 十二指腸潰瘍及其併發症, 如十二指腸潰瘍出血或穿孔, 包括致命性報告 ( 參見警語及注意事項欄 ) 過量依文獻記載目前 oxaliplatin 尚無解毒劑, 過量時其不良反應會加劇, 此時應開始監測血液學參數並針對症狀給予治療藥理學特性依文獻記載藥效學特性藥理治療學分類 : 其它類抗腫瘤藥劑, 鉑類 (platinum) 化合物 ATC code:l01xa03 (L: anti-neoplastic and immunosuppressants- platinum) 為新一代 platinum 類之抗癌藥, 是 oxalate 和 1,2-diaminocyclohexane ( DACH ) 與 platinum 原子所組成之複合物無光學異構物 (a single enantiomer), 分子式為 (SP-4-2)-[1R,2R]-Cyclohexane-1,2-diamine-kN,kN ] [ethanedioato(2-)-ko1,ko2] platinum 對於許多的腫瘤細胞模型系統包括人類結腸直腸癌模型, 具極廣泛的體外細胞毒性及體內抗腫瘤活性在許多已對 cisplatin 產生抗藥性的腫瘤細胞模型中,oxaliplatin 亦被證實具體外及體內活性和 5-FU 併用時, 體外和體內詴驗證實有細胞毒性加成作用的作用機轉雖尚未完全明瞭, 仍顯示其經生體轉化後之水解產物與去氧核糖核酸 (DNA) 作用後, 形成 DNA 股內及股間的交互聯結 (intra and interstrand crosslinks), 經破壞 DNA 合成達到細胞毒性及抗癌效果以 oxaliplatin(85mg/m 2 每兩週給藥一次 ) 併用 5-fluorouracil/folinic acid (5-FU/FA) 治療轉移性結腸直腸癌的病患, 其療效可由下列 3 個臨床詴驗的結果得知 : ---- 第一線的治療, 乃為隨機性兩組比較性, 編號 EFC2962 的第三期臨床詴驗進行隨機分組的病人共 420 名, 一組為單獨接受 5-FU/FA 治療 (LV5FU2, 病人數為 210 名 ), 另一組則為 oxaliplatin 併用 5-FU/FA 治療 (FOLFOX4, 病人數為 210 名 ) ---- 已接受其它抗癌藥物治療的病患, 共選取 821 名對 irinotecan(cpt-11) 併用 5-FU/FA 治療無效者, 以納入隨機性三組比較性, 編號 EFC4584 的第三期臨床詴驗三組治療組分別為單獨使用 5-FU/FA (LV5FU2, 病人數為 275 名 ), 或 oxaliplatin 單藥治療 ( 病人數為 275 名 ), 或 oxaliplatin 併用 5-FU/FA 治療 (FOLFOX4, 病人數為 271 名 ) ---- 最後, 無對照組編號 EFC2964 的第二期臨床詴驗收納的病患為對單獨以 5-FU/FA 治療無效者, 改以 oxaliplatin 併用 5-FU/FA 治療 (FOLFOX4, 病人數為 57 名 ) 在上述兩個隨機性臨床詴驗中, 即 EFC2962 之第一線治療與 EFC4584 的已接受其它抗癌藥物治療病患, 證實了相較於單獨使用 5-FU/FA,oxaliplatin 併用 5-FU/FA 治療在統計上有明顯較高的反應率與較長的疾病沒有惡化的存活時間 (PFS)/ 疾病發生惡化的時間 (TTP) 在 EFC4584 臨床詴驗中, 先前治療無效但已接受其它抗癌藥物治療後復發之病患, 若併用 oxaliplatin 與 5-FU/FA 治療, 它與單獨使用 5-FU/FA 治療者在整體存活時間中位數 (median overall survival,os) 的比較上, 其差異並未達到統計上的意義反應率,% 獨立放射性檢視 ITT 分析第一線的治療 EFC2962 每 8 週做一次反應評估已接受其它抗癌藥物治療的病患 EFC4584 ( 以 CPT-11 併用 5-FU/FA 治療無效者 ) 每 6 週做一次反應評估已接受其它抗癌藥物治療的病患 EFC2964 ( 以 5-FU/FA 治療無效者 ) 每 12 週做一次反應評估 NA: 無數據 FOLFOX4 相對於 LV5FU2 之反應率 LV5FU2 FOLFOX4 單藥治療 22 (16-27) 49 (42-46) NA P 值 = ( ) 無數據 P 值 < ( ) 23 (13-36) 1.1 ( ) NA 疾病沒有惡化的存活時間中位數 (PFS)/ 疾病發生惡化的時間中位數 (TTP) FOLFOX4 相對於 LV5FU2 之反應率 PFS/TTP 比值的中位數, 月數獨立放射性檢視 ITT 分析 LV5FU2 FOLFOX4 6.0 第一線的治療 ( ) EFC2962(PFS) Log P 值 = 已接受其它抗癌藥物治療的病患 EFC4584 (TTP) ( 以 CPT-11 併用 5-FU/FA 治療無效者 ) 2.6 ( ) 單藥治療 8.2 ( ) NA 5.3 ( ) Log P 值 < ( ) 4

5 已接受其它抗癌藥物治療的病患 EFC2964 ( 以 5-FU/FA 治療無效者 ) NA: 無數據 NA 5.1 ( ) FOLFOX4 相對於 LV5FU2 的整體存活時間的中位數整體存活時間的中位數, 月數 ITT 分析第一線的治療 EFC2962 已接受其它藥物治療的病患 EFC4584(TTP) ( 以 CPT-11 與 5-FU/FA 併用治療無效者 ) 已接受其它藥物治療的病患 EFC2964 ( 以 5-FU/FA 治療無效者 ) NA: 無數據 LV5FU2 FOLFOX4 NA 單藥治療 14.7 ( ) 16.2 ( ) NA Log P 值 = ( ) Log P 值 = ( ) NA 10.8 ( ) 8.1 ( ) NA 已接受其它抗癌藥物治療的病患 (EFC4584) 在納入詴驗前皆有某些症狀, 這些與疾病相關的症狀在接受 oxaliplatin 併用 5-FU/FA 的治療組中會比單獨使用 5-FU/FA 治療有較高比例的改善 (27.7% 相對於 14.6%,p=0.0033) 對於非已接受其它藥物治療的病患 (EFC2962), 兩個治療組在任何方面的生活品質上並無統計上顯著的差異然而, 在評估整體的健康狀態與疼痛的生活品質指數上, 對照組的得分較高,oxaliplatin 組則因噁心與嘔吐的因素表現較差在手術後輔助療法中,MOSAIC 隨機比較性的第三期臨床詴驗 (EFC3313) 有 2246 名完成結腸癌原發腫瘤切除的病人 (899 人為第二期 /Duke s B2,1347 人為第三期 /Duke s C), 其治療藥物為單獨使用 5-FU/FA (LV5FU2, 病人數為 1123 人 (B2/C=448/675), 或併用 oxaliplatin 及 5-FU/FA (FOLFOX4, 病人數為 1123 人 (B2/C=451/672) EFC3313 臨床詴驗中所有病患之 3 年無疾病復發的存活率 (ITT 分析 ) 治療組 LV5FU2 FOLFOX4 3 年無疾病復發之存活率 (%) 73.3 ( ) 危險係數 0.76 ( ) Stratifield log rank 測詴 p= 追蹤時間的中位數為 44.2 個月 ( 所有的病人都至少追蹤 3 年 ) 78.7 ( ) 經由研究證實, 以 oxaliplatin 併用 5-FU/FA (FOLFOX4) 的治療組在 3 年無疾病復發的存活率上明顯優於單獨使用 5-FU/FA 的治療組 (LV5FU2) 依照疾病的等級來探討 EFC3313 臨床詴驗中,3 年無疾病復發的存活率 (ITT 分析 ) 病患的疾病等級第二級 (Duke s B2) 第三級 (Duke s C) 治療組 LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 3 年無疾病復發的存活率 (%) ( ) ( ) ( ) ( ) 危險係數 0.79 ( ) 0.75 ( ) Log-rank 測詴 p=0.151 p=0.002 追蹤時間的中位數為 44.2 個月 ( 所有的病人都至少追蹤 3 年 ) 整體存活率 (ITT 分析 ) MOSAIC 臨床詴驗主要的評估終點為 3 年無疾病復發的存活率在該分析的評估時間點, 仍然存活的病人於 FOLFOX4 組有 85.1%, 於 LV5FU2 組則為 83.8% 此結果說明整體死亡率降低了 10%, 其中以 FOLFOX4 組表現較佳, 但尚未達到統計上的意義 ( 危險係數為 0.90) 在第二級 (Duke s B2) 的次族群 ( 危險係數為 1.01) 中,FOLFOX4 組與 LV5FU2 組之存活率約為 92.2% 及 92.4% 在第三級 (Duke s C) 的次族群 ( 危險係數為 0.87) 中,FOLFOX4 組與 LV5FU2 組之存活率約為 80.4% 及 78.1% 在台灣韓國及法國所進行的三個多中心第二期的臨床詴驗顯示, 對於未接受其他藥物治療之晚期胃癌, 以 oxaliplatin(85mg/m 2, 每 2 週給藥一次或 130mg/m 2, 每 3 週給藥一次 ) 和 HDFL 併用治療, 其總反應率為 % 治療有效期之中位數為個月, 存活期之中位數為個月藥動學特性依文獻記載各個活性代謝物的藥動學性質尚未被判定以劑量 130mg/m 2 的 oxaliplatin 持續 2 小時的點滴, 每 3 週給藥一次, 進行 1-5 個療程及 oxaliplatin 85mg/m 2 每 2 週給藥一次, 進行 1-3 個療程後, 超微濾 platinum 例如所有未接合型態的活性和非活性 platinum 之藥動學參數如下 : 以 oxaliplatin 85mg/m 2 每 2 週給藥一次或 130mg/m 2 每 3 週給藥一次, 以估計 platinum 超過濾的藥動學參數劑量 Cmax µg/ml AUC0-48 µg.h/ml AUC µg.h/ml 85 mg/m 2 帄均標準差 130 mg/m 2 帄均標準差 t1/2α h t1/2β h t1/2r h 帄均 AUC0-48 及 Cmax 乃在第 3 次 (85mg/m 2 ) 或第 5 次 (130mg/m 2 ) 給藥時測定帄均 AUC Vss CL CLR0-48 則在第 1 次給藥時就能決定 Cend Cmax AUC AUC0-48 Vss 及 CL 乃經由 non-compartmental 分析計算而得 t1/2α t1/2β t1/2r 乃經由 compartmental 分析計算而得 ( 取自第 1-3 次給藥之數據 ) Vss L CL L/h 小時的點滴後, 給予的 platinum 約有 15% 存在於全身血液循環中, 其餘的 85% 則迅速分佈到組織內或經由尿液排除由於其與紅血球細胞和血漿不可逆的結合的結果, 其半衰期與紅血球細胞和血漿白蛋白自然的更新相近以每 2 個星期投藥一次, 每次 85mg/m 2 劑量點滴注射或每 3 個星期投藥一次, 每次 130mg/m 2 劑量點滴注射, 其在超微濾血漿中並無累積現象, 而且在第一個療程就達到了血中的穩定狀態個體差異小在體外的生體轉化作用不經酵素降解, 亦無任何跡象顯示其 diaminocyclohexane cycle (DACH) 經 cytochrome P450 代謝在體內受到廣泛的生體轉化作用, 兩小時點滴給藥終止時, 在超微濾血漿中無法偵測到未代謝原型, 在全身循環中可偵測到許多細胞毒性代謝物包括 monochloro-,dichloro- 和 diaquo-dach platinum 型式者, 並於稍後可偵測到一些無活性的接合產物 Platinum 主要由尿液中排除, 主要的清除率出現在投藥後 48 小時內在第 5 天, 約有 54% 的總劑量經由尿液排除, 小於 3% 的總劑量經由糞便排除腎功能不全的患者依文獻記載的分布已針對各種不同程度腎功能不全的患者做過研究 Oxaplipatin 的排除與肌酐酸的清除率有顯著的相關性相對於腎功能正常 (CLcr>80 ml/min) 的患者, 輕度 (CLcr 介於 ml/min) 中度 (CLcr 介於 ml/min) 及重度 (CLcr<30 ml/min) 腎功能不全患者的超微濾血漿 (PUF) 之 platinum 總清除率分別會下降 34% 57% 及 79% 超微濾血漿 (PUF) 之 platinum 的 β 及 γ 半衰期似乎會隨著腎功能不全的嚴重度增加而增加, 且主要發生於嚴重腎功能不全的族群然而, 由於病患之間有很大的差異性且嚴重腎功能不全患者所占的人數很少, 因此該結果並不具有決定性腎功能不全會使 platinum 在尿液中的排除量及超微濾血漿 (PUF) 之 platinum 的腎臟清除率下降臨床前安全性資料依文獻記載以單一劑量和重複給藥方式的臨床前動物詴驗 ( 如老鼠大鼠狗和 / 或猴子 ), 其標的器官包括有骨髓消化系統腎臟睪丸神經系統和心臟與其它型態的 platinum 以及其它以作用於 DNA 來治療人類腫瘤的細胞毒性藥物, 除了心臟毒性外, 在這些動物標的器官的毒性相似對心臟的作用, 僅於狗觀察到伴有致命性心室纖維顫動的電氣生理學異常心臟毒性應考慮是狗的特例, 不只是因為只發生於狗身上, 同時也因為投與的劑量幾近於狗的致死量 (150mg/m 2 ), 人類對此劑量有很好的耐受性以大 5

6 鼠感覺神經進行的臨床前詴驗認為與 oxaliplatin 有關的急性感覺神經症狀可能是與鈉離子的電流出入口有關於哺乳類細胞測詴系統中顯示有致突變 (mutagenic) 和誘變 (clastogenic) 作用, 並於大鼠顯示出胚胎毒性雖然 oxaliplatin 的致癌力尚未被測詴, 但仍可能是一個致癌物質藥劑學特性依文獻記載配伍禁忌勿於點滴瓶內混以其他藥品或以同一點滴管注射當 oxaliplatin 和 folinic acid 併用, 請參照使用與操作指導的指示, 使用 Y 形管 -- 勿和鹼性藥品或溶液, 特別是含 5-fluorouracil 的溶液, 以 trometamol 當賦形劑的 folinic acid 製劑, 以及含 trometamol 的其他藥品併用鹼性藥品或溶液對 oxaliplatin 的安定性有不良的影響 ( 請參考使用與操作指導欄 ) -- 勿以生理食鹽水稀釋或其他含氯離子的溶液 ( 包括鈣, 鉀及鈉之氯塩 ) -- 勿於點滴瓶內混以其他藥品或以同一點滴管注射 ( 請參考使用與操作指導欄內有關同時投與 folinic acid 的指示 ) -- 勿使用含鋁之注射材料貯架期本品以 5% glucose 稀釋後, 其使用中的化學及物理安定性為 : 在 2 到 8 下可保存 48 小時, 在 25 下可保存 24 小時以微生物觀點而言, 輸注溶液應立即使用如不立即使用, 使用者要自行判斷經稀釋後於使用前的狀況和效期, 在 2 到 8 的溫度下不應超過 24 小時, 除非稀釋過程是在無菌和確效的情況下操作的貯存時的注意事項請將藥品保存在外盒中來避光保存請勿冷凍稀釋後 : 此類準備注射用之輸液可在室溫下保存 24 小時使用與操作指導與所有劇毒藥品一樣, 要小心的處理和配製 oxaliplatin 使用指導醫護人員處理這類細胞毒性藥物時, 須非常小心以保護自身與環境的安全須由受過如何使用該類產品訓練的專業人員, 在確實保護環境與自身健康的情況下, 依據醫院的規定, 來配製細胞毒性藥物的點滴輸注液需要有專用的操作設備, 禁止吸煙和飲食員工必需有整套適當的配備, 特別是長袖實驗衣面罩帽子護目鏡拋棄式滅菌手套, 桌墊以及盛裝廢棄物的容器和袋子排泄物和嘔吐物必須小心處理孕婦必須被告知並避免操作這類細胞毒性藥物壞損的容器須以污染性廢棄物處理將醫療廢棄物裝在緊密並貼標的容器內加以焚化 ( 參考廢棄物之處理欄 ) 皮膚接觸到注射劑及輸注溶液時, 應立即以清水沖洗之黏膜接觸到注射劑及輸注溶液時, 應立即以清水沖洗之使用時的注意事項 - 絕不使用含鋁的注射器具 - 絕不投與未經稀釋的藥品 - 絕不以生理食鹽水或含氯溶液來稀釋本品, 應以 5% 葡萄糖輸注液稀釋 - 絕不在同一個點滴瓶或輸注管內併用它藥 - 絕不和鹼性藥品或溶液併用特別是含 5-fluorouracil 的溶液, 以 trometamol 當賦形劑的 folinic acid 製劑, 以及含 trometamol 的其他藥品併用鹼性藥品或溶液對 oxaliplatin 的安定性有不良的影響與 folinic acid ( 如 calcium folinate 或 disodium folinate) 併用的操作方法以 250 到 500ml 的 5% 葡萄糖注射液稀釋, 以靜脈輸注投與 85mg/m 2 劑量, 同時與以 5% 葡萄糖注射液稀釋的 folinic acid 靜脈輸注液, 使用裝置在注射部位之前的 Y 形管, 持續 2~6 小時點滴給藥這兩個藥品不可以在同一個注射袋中混合使用不含 trometamol 為賦形劑的 Folinic acid, 並且只可以用等張的葡萄糖注射液稀釋, 不可以使用鹼性溶液或生理食塩水或其他含氯溶液來稀釋與 5-fluorouracil 併用的操作方法必須在 fluoropyrimidines 如 5-fluorouracil 之前投與投與 oxaliplatin 之後, 清洗注射管後再投與 5-fluorouracil 更多與 oxaliplatin 併用的資訊, 請參閱其他章節注射劑的操作使用前須加以檢視只有澄淨而無沉澱的溶液可以使用此藥劑只能單一次使用任何未使用的部份必須丟棄點滴前的稀釋從玻璃小瓶中取出適量的 oxaliplatin 注射劑, 以 250 到 500ml 的 5% 葡萄糖注射液稀釋, 使濃度介於 0.2mg/ml 到 0.7mg/ml 之間在 0.2mg/ml 至 2.0mg/ml 濃度範圍的物理化學安定性已被證實之後以靜脈輸注給藥本品以 5% glucose 稀釋後, 其使用中的化學及物理安定性為 : 在 2 到 8 下可保存 48 小時, 在 25 下可保存 24 小時以微生物觀點而言, 輸注溶液應立即使用如不立即使用, 使用者要自行判斷使用前的狀況和效期, 在 2 到 8 的溫度下不應超過 24 小時, 除非稀釋過程是在無菌控制且此無菌控制已被確效驗證的情況下操作的使用前須加以檢視只有澄淨而無沉澱的溶液可以使用此藥劑只能單一次使用任何未使用的部份必須丟棄勿使用含氯化鈉或含氯之溶液來調劑或稀釋 PVC 輸注袋及投與器具與的配伍禁忌已經過測詴點滴給予 oxaliplatin 時, 病患不需要先施行 prehydration 療法以 250ml~500ml 的 5% 葡萄糖注射液稀釋至濃度高於 0.2mg/ml, 必須由週邊靜脈或中央靜脈持續 2~6 小時點滴給藥當 oxaliplatin 和 5-FU 併用時, 應在給與 5-FU 前先給與 oxaliplatin 廢棄物之處理所有在稀釋和投藥過程中所使用或未使用的物品均應依醫院之毒性廢棄物標準作業程序銷毀包裝 :10 毫升 20 毫升 40 毫升玻璃小瓶裝,100 支以下盒裝儲存 :25 以下儲存有效期間 : 請見藥品外包裝及瓶身標示製造廠 : 台灣東洋藥品工業股份有限公司廠址 : 桃園市中壢區中華路一段 838 號公司地址 : 台北市南港區園區街 3-1 號 3 樓服務電話 :

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警語及注意事項 Oxaliplatin oxaliplatin 65 mg/m 2 platinum oxaliplatin oxaliplatin oxaliplatin oxaliplatin oxaliplatin 2 ( 不良反應 ) 6 (RPLS PRES ) ( paresthesia Oxaliplatin Hospira 5 mg/ml concentrate for solution for infusion 成份 1 ml oxaliplatin 5 mg - 50 10 ml 50 mg oxaliplatin - 100 20 ml 100 mg oxaliplatin 賦形劑 Tartaric acid NF/Ph.Eur.Sodium Hydroxide NF 劑型