循证医学2016-1正文

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政凌娄
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1 2016 年 2 月第 16 卷第 1 期 The Journal of Evidence-Based Medicine Feb Vol.16 No 年乳腺癌研究进展廖宁广东省人民医院肿瘤中心乳腺科广东省医学科学院广州的重要性这项研究揭示了几个重要内容 1 乳关键词乳腺癌研究进展临床试验中图分类号 R737.9 腺癌基因演变过程复杂比如并没有固定的时间文献标识码 A 顺序 2 多灶性病变是克隆相关的其可表现出 DOI /j.issn Research Advance in Breast Cancer// LIAO Ning 从一个位点的显性突变至另一个位点的克隆延 Key words breast cancer research advances clinical trials 伸的突变特性 3 治疗后的标本显示出新的驱 Guangdong General Hospital Guangdong Academy of Medical 需要连续的基因组监测 4 单一治疗前标本 Author s address Breast Department Cancer Center Sciences Guangzhou China 腺癌领域的深度进行免疫治疗相继在乳腺癌领域取得年度突破研究如火如荼地进行着新的研究结果又浮出水面令人振奋让我们一起回顾 1.1 行 DNA 基因测序驱动指导的精准医学模式尚不能实现 2015 年随着肿瘤分子时空异质性研究在乳 1 动突变比如单一地寻找治疗驱动基因并无意义 1.2 循环肿瘤 DNA 突变对乳腺癌复发的预测识别具有高复发风险的早期乳腺癌患者有利于制定个体化辅助治疗方案 2015 年 8 月 26 日发表在 Science Translational Medicine 的一项研究 Garcia Murillas 等 2 对 55 例接受新辅助化疗的早期乳腺癌患者行前瞻性队列研究分析血浆中存在转化医学进展肿瘤分子时空分布异质性在乳腺癌领域的进展 2015 年 7 月发表在 Nature Medicine 的一项研循环肿瘤 DNA circulating tumor DNA ctdna 是否可用于监测乳腺癌患者的微小残留病灶 minimal residual disease MRD 结果显示在完成所有治疗后无论是在单一的术后随访时间点还是连续究 Yates 等 1 对 50 例患者的多份肿瘤标本共 303 随访的血浆标本血浆中存在 ctdna 都预示着高发性乳腺癌的亚克隆结构现有证据提示在不 25.1 可信区间 4.08~130.5 log rank P< 和份标本进行全基因组和靶向基因测序以了解原同的标本和空间模式间其亚多元化程度各不相同尚无证据表明有严格的时间顺序但点突变和基因重排影响了大部分常见的乳腺癌基因包括 PIK3CA TP53 PTEN BRCA2 和 MYC 发生时间各转移复发风险风险比 hazard ratio HR 分别为 12 可信区间 3.36~43.07 log rank P< 临床中位复发时间为 7.9 个月对序列标本的突变跟踪可提高预测复发的敏感性该研究进一步表明对目标捕获的 ctdna 行基因测序可定义 MRD 不相同在 50 例肿瘤标本中有 13 例出现潜在的的基因事件而 MRD 基因测序预测随后的转移复药或具有浸润转移的潜力和前期病变检测到确因此基因跟踪可以更好地识别高复发风险的亚克隆一起出现这些研究结果强调了亚克隆的早期乳腺癌患者后续的辅助治疗方案可针对靶向突变亚克隆疾病进展的标志如对化疗耐结果和原发性乳腺癌的临床研究中肿瘤演变分析发的基因事件比对原发肿瘤进行基因测序更为准 MRD 中表现的基因事件进行个体化调整使得该治疗方案成为对抗肿瘤内基因异质性带来的挑战作者简介廖宁女广东河源人医学博士主任医师主要研究方向为乳腺癌的多学科综合治疗的一部分 1.3 骨骼内环境与乳腺癌骨转移关系的新进展肿瘤的转移都是肿瘤细胞与宿主间质细胞相

2 年第 16 卷第 1 期互作用的过程无论在肿瘤原发部位还是转移部位情况都是如此, 且转移过程与包括缺氧在内的肿瘤微环境密切相关肿瘤细胞分泌的一些蛋白在转移过程中起着重要的作用, 这可以成为潜在的治疗相关的靶点大约 85% 的晚期乳腺癌患者可能伴有骨转移, 使得这部分患者变成了不可治愈的群体尤其对于溶骨性损伤的患者来说, 骨质的破坏会增加骨相关并发症及患者死亡率目前, 导致溶骨性损伤的具体分子机制尚不明确 2015 年 6 月 4 日发表在 Nature 的一项研究,Cox [3] 等对缺氧相关分泌蛋白的全球性定量分析显示, 赖氨酰氧化酶 (lysyl oxidase,lox) 与骨的趋化性及骨转移的复发有关乳腺组织高表达 LOX 可导致溶骨性损伤的形成, 而沉默或抑制 LOX 活性可以消除这种损伤研究结果表明 LOX 是 NFATc 1 驱动的破骨细胞生成过程的新型调节因子, 并且独立于 RANK 配体起作用, 后者 (RANK 配体 ) 是通过瓦解骨稳态来促使骨骼中转移前期各种病变灶的形成同时, 这些骨损伤将为 ctdna 细胞的克隆和骨转移灶的形成提供环境和平台该研究结果发现了骨骼内环境与骨转移的关系, 为乳腺癌治疗提供了新的治疗靶点这项研究告诉我们 :(1)LOX 与 ER 阴性乳腺癌的骨转移有关 (2)LOX 可在肿瘤细胞到达前激活破骨细胞抑制成骨细胞, 从而为肿瘤转移提供有利环境 (3) 抑制 LOX 活性可阻止骨转移 ( 但可导致胶原蛋白交联减少 ) (4)DNA RNA 和蛋白质等物质之间的交互作用有助于更好地理解乳腺癌的生物学内容 (5) 基因和染色体的位置可限制肿瘤进化 (6)HER2 和 CDK12 的复合扩增 ( 共扩增 ) 可解释为何 BRCA1 缺失的肿瘤常常为 HER2 阴性 (7) 抑制 PAK1 可同时激活 11q 扩增片段及细胞周期蛋白 D1, 这是一项很有前景的治疗靶点 (8) 复合激酶扩增指导的联合治疗方法有良好的发展前景 1.4 抗肿瘤免疫作用进展 2015 年 11 月 20 日发表在 Science 的一项研 [4] 究,Vacchelli 等在微流体中进行实验, 发现接受辅助治疗的乳腺癌和结直肠癌患者, 甲酰肽受体 1 (FPR1) 等位基因的失活与患者无转移生存期及总生存期短有关在荷瘤 FPR1(-/-) 小鼠中, 其抗肿瘤免疫是受损的, 这将减弱蒽环类化疗药物的疗效 FPR1 缺失的树突状细胞无法接近垂死的肿瘤细胞, 因此无法引出抗肿瘤的 T 细胞免疫研究结果证实 FPR1 及其配体膜联蛋白 1 可以促进垂死肿瘤细胞和人 / 鼠淋巴细胞之间的相互作用, 揭示了 FPR1 在化疗诱导的抗肿瘤免疫反应中的重要作用, 提示肿瘤组织内的树突状细胞的抗肿瘤免疫作用可以增加蒽环类化疗药物的疗效这项研究告诉我们的关键点是 :(1) 免疫系统效应基因的多样性会影响化疗疗效 (2) 垂死的肿瘤细胞会释放吸引树突状细胞的化学趋向物质, 包括膜联蛋白 1 (3) 通过 FPR1 的作用, 树突状细胞被激活, 进而向 T 细胞递呈肿瘤抗原 (4) 为了使肿瘤疫苗的效果最大化, 需要重新思考化疗药物的选择 (5)FPR1 等位基因缺失的患者可能需要人工辅助建立免疫应答 1.5 ctdna 中的 ESR1 突变推动晚期乳腺癌治疗变革获得 ESR1 突变是芳香化酶抑制剂 (aromatase inhibitors,ai) 耐药的一个重要机制 2015 年 11 月 [5] 20 日发表在 Science 的一项研究,Schiavon 等收集了 171 例晚期乳腺癌患者的标本, 利用超高灵敏度的数字多通路 PCR 方法检测 ctdna 中的 ESR1 突变, 并研究 ESR1 突变的来源及其临床意义 ctdna 中的 ESR1 突变在室温下预存标本与同期活检肿瘤组织里的表达呈现高度一致性 ESR1 突变只出现于既往使用过 AI 的 ER 阳性乳腺癌患者 ESR1 突变的患者若使用 AI 作为内分泌治疗, 将缩短患者的无进展生存期 (progression free survival, PFS)[HR 3.1,95% 可信区间 (confidence interval, CI)1.9~23.1,P= ] 辅助治疗或姑息治疗阶段首次使用 AI 的乳腺癌患者的 ESR1 突变的发生率有显著差异 [5.8%(3/52)vs. 36.4%(16/44),P= ] 在一项独立的队列研究中, 辅助治疗应用 AI 的患者在进展后取肿瘤组织活检标本,ESR1 突变发生率为 0%(95%CI 0%~10.9%) 在一位患者的一系列标本中, 挑选患者行姑息治疗时所取标本, 发现其中的 ESR1 突变为肿瘤组织中的主要克隆株研究结果表明可以通过检测 ctdna 中的 ESR1 突变来预测 AI 是否耐受患者在辅助性 AI 治疗过程中很少获得 ESR1 突变, 但在晚期疾病中却是常见的, 这提示靶向治疗耐药的机制在微转移和已转移的肿瘤中是不相同的, 也将有助于指导肿瘤治疗从这项来自 2015 年的研究中, 可以得到以下重要信息 :(1) 利用晚期乳腺癌患者的血浆, 可以

3 廖宁年乳腺癌研究进展 11 准确检测 ESR1 突变 (2) 目前结果表明只与 AI 治疗相关而非雌激素受体调节剂 (3)AI 治疗疗效不佳 (4) 与雌激素受体调节剂或 CDK4/6 抑制剂合用可作为治疗选择方式之一 (5) 可作为内分泌耐药相关的临床研究的分层因素或入组因素之一 2 临床研究进展 2.1 早期乳腺癌临床研究年度回顾激素受体阳性乳腺癌患者的辅助治疗在 2015 年圣安东尼奥乳腺癌会议上, 来自加拿大卑诗大学的病理教授 Nielsen 提出 :DBCG77B 随机临床试验结果显示, 高风险绝经前 Luminal A [6] 型乳腺癌患者并不能从辅助化疗中获益在年间,1 146 例肿瘤大于 5 cm 淋巴结阳性绝经前期浸润性乳腺癌女性患者被随机分至 DBCG77B 试验的两个化疗组和两个非化疗组化疗组患者接受环磷酰胺或环磷酰胺甲氨蝶呤及氟尿嘧啶的联合治疗研究者发现接受和不接受化疗的 Luminal A 型乳腺癌女性患者之间 10 年无病生存率无显著差异与不接受化疗的非 Luminal A 型 ( 包括 Luminal B 型 HER2 阳性型以及三阴亚型 ) 患者相比, 接受化疗的非 Luminal A 型患者在 10 年内至少有 50% 的可能不会复发 2015 年 11 月发表在新英格兰医学杂志的 TAILORx 研究对 Oncotype DX(21 基因复发评分 ) [7] 的临床应用做了系统研究此项研究在北美爱尔兰南美等 900 多个中心开展, 选择淋巴结阴性 ER 阳性 HER2 阴性 T1c T2 未接受放疗的患者入组, 所有患者入组时均接受 21 基因检测研究设计为 : 低复发评分 (recurrance score,rs) 组 (RS<11, 只接受内分泌治疗 ), 高 RS 组 (RS>25, 接受化疗 ) 以及中 RS 组 (RS 11~25, 随机分配为化疗联合内分泌治疗的标准对照组和单纯内分泌治疗的试验组 ) 数据结果显示 :(1)1 626 名 RS 低于 11 分只接受内分泌治疗组患者的 5 年生存率达到 99.3%, 组织学级别和年龄不是复发的影响因素 (2) 化疗疗效和原始分析相近似, 在单独应用他莫昔芬的低中 RS 组中, 复发风险低于 5% 在 RS 超过 11 后, 复发风险呈现线性上升趋势, 化疗优势趋向明显 RS=11 时,10 年远处复发率为 7.3%(95%CI 5%~10%), 这已经成为是否需要化疗的界限 RS=25 时,10 年的远处复发率为 16.1%(95%CI 13%~20%) TAILORx 研究的结果告诉我们的重要信息是 : (1) 应用 21 基因评分可预测患者能否从化疗中获益 (2) 与传统的病理组织学分级年龄因素比较, 21 基因评分是精准的预后指标 HR 阳性 /HER2 阳性亚型乳腺癌的治疗 HER2 阳性乳腺癌是异质性疾病其中,HR 阳性 /HER2 阳性亚型对曲妥珠单抗联合化疗相对耐药 TDM1 联合内分泌双靶向治疗能否提高该亚型患者乳腺癌新辅助治疗疗效? 德国学者 Harbeck 报告了 HR 阳性 /HER2 阳性早期乳腺癌 T DM1 联合或不联合内分泌新辅助治疗疗效的观察性 Ⅱ 期试验 (ADAPT HER2 阳性 /HR 阳性研究 ) [8] 该研究入组 449 例患者, 试验组为 A/B 组 :TDM1(3.6 mg/kg,q3w)± 内分泌治疗 (endocrine therapy,et), C 组为对照组, 给予曲妥珠单抗 +ET 治疗时间为 12 周中期分析 130 例患者的结果显示 : 不论 A 组或 B 组, 与 C 组间的病理完全缓解率差异均有统计学意义,A 组为 40.5%,B 组为 45.8%,C 组为 6.7% (P 值均 <0.001), 但 A B 两组间差异不明显如此看来, 对于化疗联合靶向治疗相对耐药的 HR 阳性 /HER2 阳性进展期乳腺癌,TDM1 新辅助治疗疗效更好, 但 TDM1 联合 ET 并不能获益 HER2 阳性乳腺癌的双靶向辅助治疗对于 HER2 阳性早期乳腺癌患者, 即使接受含有曲妥珠单抗的辅助治疗, 仍有相当一部分患者会发生复发转移来那替尼是一种处于研究阶段的不可逆性泛 HER2 酪氨酸激酶口服抑制剂 2015 年 ASCO 年会上报告了一项评估来那替尼对曲妥珠单抗辅助治疗后早期乳腺癌女性患者作用的 [9] ExteNETⅢ 期随机研究此项研究纳入了例完成了辅助化疗和曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性早期乳腺癌女性患者随机分成两组, 患者分别接受为期 1 年的 240 mg/d 来那替尼或安慰剂治疗主要终点指标为无侵袭性疾病生存率 (invasive disease free survival,idfs) 2 年随访显示, 试验组 IDFS 为 93.9%, 而安慰剂组 IDFS 为 91.6%(HR 0.67,95%CI 0.50~0.91,P=0.009) 研究主要结果显示 : 对患者给予曲妥珠单抗标准辅助治疗 1 年后序贯来那替尼治疗 1 年, 可将浸润性乳腺癌发生风险降低 26%, 两组的 IDFS 分别为 90.5% 和 88.6%(HR 0.74,P=0.023); 对于 HR 阳性患者, 双靶向治疗的 IDFS 优势更为显著 (HR 0.57,P= 0.003), 这表明在曲妥珠单抗标准治疗后可进一步降低复发风险曲妥珠单抗序贯来那替尼将有望成为首个用于辅助治疗的抗 HER2 双靶向辅助治

4 年第 16 卷第 1 期疗方案肿瘤浸润淋巴细胞对预后的预测作用 2015 年 SABCS 大会上报告的一项联合分析探讨的是肿瘤浸润淋巴细胞百分比对三阴性乳腺癌 [10] 预后的预测作用这项分析共纳入 6 项随机试验的数据, 针对经蒽环类药物治疗的三阴性乳腺癌患者, 检测其肿瘤和基质中的淋巴细胞浸润情况结果显示, 基质淋巴细胞浸润与肿瘤内淋巴细胞浸润有较好的线性关系基质淋巴细胞浸润与患者的年龄和淋巴结状态无明显相关性, 但与肿瘤大小有相关性从患者预后来看, 基质淋巴细胞浸润与无病生存期和总生存期均有相关性, 基质淋巴细胞浸润越多, 患者生存越佳 ; 多因素分析也发现淋巴细胞浸润与患者预后呈明显相关性, 是一个显著的预后相关因素另外就是基质淋巴细胞浸润的百分比与预后的相关性从研究结果来看, 对于入组的腋窝淋巴结阴性的三阴性乳腺癌, 基质淋巴细胞浸润 20% 时, 患者的 5 年无复发生存更佳, 总体预后更佳这一结果提示, 基质淋巴细胞浸润能在一定程度上反映三阴性乳腺癌患者的预后 2.2 晚期乳腺癌临床研究年度回顾 CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 治疗 HR 阳性晚期乳腺癌英国伦敦皇家马斯登医院的 Turner 教授 2015 年 7 月在新英格兰医学杂志公布了 PALOMA 3 [11] Ⅲ 期临床研究的结果 CDK4/6 抑制剂 Palbociclib 联合氟维司群与氟维司群单药治疗相比, 可使既往内分泌治疗进展的 HR 阳性 HER2 阴性转移性乳腺癌患者的 PFS 得到改善 PALOMA 3 研究入组了 521 名转移性乳腺癌患者, 这些患者在内分泌治疗进展后按 2 1 的比例随机分组, 接受 Palbociclib+ 氟维司群或安慰剂 + 氟维司群治疗, Palbociclib 用药剂量为连续 3 周 125 mg/d, 随后停药 1 周, 氟维司群剂量为每 4 周 500 mg 绝经前或邻近绝经的女性还接受戈舍瑞林治疗研究的主要终点指标是 PFS 研究结果显示,Palbociclib+ 氟维司群治疗组的中位 PFS 为 9.2 个月, 相比之下, 氟维司群单药治疗组为 3.8 个月,P<0.001 Palbociclib+ 氟维司群治疗组的临床受益率 ( 治疗 24 周或更长时间时完全缓解部分缓解和疾病稳定 ) 为 34.0%, 而氟维司群单药治疗组为 19.0% Palbociclib+ 氟维司群治疗组的不良事件发生率与氟维司群单药组相似这是首个报道的关于 CDK4/6 抑制剂随机 Ⅲ 期临床的数据 PALOMA 3 的结果, 将为晚期 HR 阳性乳腺癌患者, 尤其是内分泌治疗后进展的患者提供了更多的选择雄激素受体抑制剂治疗雄激素受体阳性晚期三阴性乳腺癌 MDV 是一项评估单药雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺用于晚期雄激素受体阳性三阴性乳腺 [12] 癌患者疗效的 Ⅱ 期研究患者在入组前接受了雄激素受体筛查, 可存在不可测定的骨转移及之前不限次的治疗主要研究终点指标为 16 周时的临床获益率 (clinical benefit rate,cbr), 次要终点指标包括 24 周 CBR PFS 总生存期和安全性等该研究并不是按照雄激素受体免疫组化表达, 而是应用雄激素驱动基因 (DX) 来预测疗效总共有 118 名患者雄激素受体 IHC>0 并接受恩杂鲁胺 (160 mg/d, 口服 ) 治疗, 中位 PFS 为 14.7 周其中, DX 阳性组的中位 PFS 为 16.1 周, 而 DX 阴性组为 8.1 周总共有 62 名可评价患者 ( 可评价患者的雄激素受体 IHC 10%, 且至少有 1 个可评价病灶 ), 中位 PFS 为 14.7 周其中,DX 阳性组的中位 PFS 为 40.4 周, 而 DX 阴性组为 8.9 周这是雄激素受体抑制剂用于三阴性乳腺癌的最大规模研究, 雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺有可能成为三阴性乳腺癌的新型靶向治疗药物三阴性转移性乳腺癌是否应加用铂类药物? 2015 年 4 月发表在 The Lancet Oncology 复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授的 CBCSG006 研究评估了顺铂 + 吉西他滨化疗方案对比紫杉醇 + 吉西他滨方案治疗转移性三阴性乳腺癌患者的疗 [13] 效这项开放随机对照 Ⅲ 期研究共纳入全国 12 家单位 240 例患者患者按 1 1 的比例被随机分为顺铂 (75 mg/m 2,d1)+ 吉西他滨组 (1 250 mg/ m 2,d1 d8) 与紫杉醇 (175 mg/m 2,d1)+ 吉西他滨组 (1 250 mg/m 2,d1 d8), 每 3 周 1 次, 最多 8 个周期顺铂组的中位随访时间为 16.3 个月, 紫杉醇组为 15.9 个月结果显示顺铂组的 PFS 优于紫杉醇组 (HR 为 0.692, 优效性 P=0.009) 没有观察到两组 OS 的差别,P=0.611 这个来自我们中国乳腺癌协作组的结果令人振奋 TNT 研究比较了两个单药一线治疗转移性或 [14] 局部晚期三阴性乳腺癌的疗效研究入组患者随机分为卡铂组和多西紫杉醇组, 在患者进展后允许交叉研究主要终点指标为客观有效率

5 廖宁年乳腺癌研究进展 13 (objective response rate,orr) 和 PFS 研究根据 BRCA1/2 突变状态进行分层研究结果显示, 在 BRCA1/2 突变阴性的患者中, 两组的 ORR 无显著差异 ; 但在 BRCA1/2 突变患者中, 卡铂组优于多西紫杉醇组 (68.0% vs. 33.8%) 另外, 在 BRCA1/2 未突变患者中, 卡铂组的中位 PFS 为 3.1 个月 ; 而在 BRCA1/2 突变患者中, 卡铂组的中位 PFS 为 6.8 个月卡铂在治疗三阴性乳腺癌的应用研究, 证据越来越充分免疫治疗用于乳腺癌最新进展 JAVELIN 研究旨在探索 PD L1 抑制剂 Avelumab 治疗局部晚期或转移性乳腺癌患者的安 [15] 全性和疗效本项研究共入组 168 例患者, 其中 58 例为三阴性乳腺癌患者,72 例为 ER 阳性 /HER2 阴性或 PR 阳性 /HER2 阴性患者,26 例为 HER2 阳性患者结果显示,ORR 为 4.8% Dirix 教授特别提到, 在 8 例有效患者中有 5 例是三阴性乳腺癌, 也就是说在所有有效患者中三阴性乳腺癌占 62.5% 在 PD L1 表达阳性的患者中, 有效率可以达到 33.3%; 而在 PD L1 表达阴性的患者中, 有效率则只有 2.4% 另外, 在 5 例三阴性乳腺癌有效的患者中, 有 4 例是 PD L1 阳性患者 GP28328 研究是一项 Atezolizumab 联合白蛋白紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌的多中心 Ⅰb 期临 [16] 床研究疗效队列纳入了 24 例患者, 随访时间均大于 3 个月,9 例患者接受 Atezolizumab 联合白蛋白紫杉醇一线治疗,8 例患者接受二线治疗,7 例患者接受三线或以上治疗结果显示, 相比接受二线或以上治疗的患者, 接受一线治疗的患者可获得更高的有效率接受一线治疗时,11.1% 的患者获得完全缓解,77.8% 的患者获得部分缓解,11.1% 的患者获得疾病稳定, 没有患者出现疾病进展, ORR 为 88.9%, 连续两次以上有效率 (confirmed ORR) 为 66.7% 在 PD L1 表达阳性的患者中, 有效率为 77.8%; 而在 PD L1 表达阴性的患者中, 有效率为 57.1% KEYNOTE 028 研究旨在评估 PEMBRO 单抗治疗 ER 阳性 /HER2 阴性并且 PD L1 阳性晚期乳腺癌 [17] 患者的效果纳入了 25 例 ER 阳性 /HER2 阴性的局部进展期或转移性乳腺癌患者, 中位年龄 53 岁患者每 2 周接受 10 mg/kg PEMBRO 单抗治疗, 直到 24 个月, 或者疾病进展, 或者出现难以耐受的毒性研究人员按照 RECIST v1.1 标准判断是否缓解, 前 6 个月每 8 周判定一次, 随后每 12 周判定一次主要终点指标为 ORR 中位随访时间 7.3 个月,ORR=12% 中位缓解开始时间为 8 周 (8.7~ 44.3 周 ) 临床获益率 ( 部分缓解 + 疾病稳定 24 周以上 ) 为 20% 免疫治疗在乳腺癌领域的迫切渴望盘踞多年,2015 年迸发出的引人瞩目的结果中最为重要的信息是, 无论是 JAVELIN 研究还是 GP28328 研究, 都直指 PD L1 表达阳性可能是与免疫治疗相关的分子标志物 3 挑战与展望纵观 2015 年, 在乳腺癌领域转化医学的突破是令人深刻的肿瘤分子时空分布异质性在乳腺癌领域的进展,ctDNA 用于监测乳腺癌患者中的 MRD 的进展, 骨骼内环境与乳腺癌骨转移关系的进展, 抗肿瘤免疫反应的进展, 让我们, 在分子水平, 在不同的时间和空间, 从史无前例的角度看待乳腺癌而针对不同分子亚型临床研究的进展, 为真实的世界乳腺癌个体化治疗带来更多治疗的进步迈向 2016 年, 深入乳腺癌领域研究, 站在更高的高度 [ 参考文献 ] [1] Yates LR, Gerstung M, Knappskog S, et al. Subclonal diversification of primary breast cancer revealed by multiregion sequencing[j]. Nat Med,2015,21(7): [2] Garcia Murillas I,Schiavon G,Weigelt B,et al. Mutation tracking in circulating tumor DNA predicts relapse in early breast cancer[j]. Sci Transl Med,2015,7(302):302ra133. [3] Cox TR,Rumney RM,Schoof EM,et al. The hypoxic cancer secretome induces pre metastatic bone lesions through lysyl oxidase[j]. Nature,2015,522(7554): [4] Vacchelli E, Ma Y, Baracco EE, et al. Chemotherapy induced antitumor immunity requires formyl peptide receptor 1 [J]. Science,2015,350(6263): [5] Schiavon G,Hrebien S,Garcia Murillas I,et al. Analysis of ESR1 mutation in circulating tumor DNA demonstrates evolution during therapy for metastatic breast cancer[j]. Sci Transl Med,2015,7(313):313ra182. [6] Nielsen TO, Jensen M B, Gao D, et al. High risk premenopausal luminal A breast cancer patients derive no benefit from adjuvant chemotherapy:results from DBCG77B randomized trial[db/ol]. SABCS,2015:Abstr S1-08. [7] Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Prospective validation of a 21 gene expression assay in breast cancer[j]. N Engl J Med,2015,373(21): [8] Harbeck N,Gluz O,Christgen M,et al. Final analysis of WSG ADAPT HER2+/HR+ phase Ⅱ trial:efficacy,safety,

6 年第 16 卷第 1 期 and predictive markers for 12 weeks of neoadjuvant TDM1 with or without endocrine therapy versus Trastuzumab + endocrine therapy in HER2 positive hormone receptor positive early breast cancer[db/ol]. SABCS,2015:Abstr S5-03. [9] Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. Neratinib after adjuvant chemotherapy and Trastuzumab in HER2 positive early breast cancer:primary analysis at 2 years of a phase 3, randomized,placebo controlled trial (ExteNET)[J]. J Clin Oncol(Meeting Abstracts),2015,33(15s):Abstr 508. [10] Loi S,Drubay D,Adams S,et al. Pooled individual patient data analysis of stromal tumor infiltrating lymphocytes in primary triple negative breast cancer treated with anthracycline based chemotherapy[db/ol]. SABCS,2015:Abstr S1-03. [11] Turner NC,Ro J,André F,et al. Palbociclib in hormone receptor positive advanced breast cancer[j]. N Engl J Med, 2015,373(3): [12] Traina TA,Miller K,Yardley DA,et al. Results from a phase 2 study of Enzalutamide(ENZA),an androgen receptor (AR) inhibitor, in advanced AR + triple negative breast cancer (TNBC)[J]. J Clin Oncol (Meeting Abstracts), 2015,33(15s):Abstr [13] Hu XC,Zhang J,Xu BH,et al. Cisplatin plus Gemcitabine versus Paclitaxel plus Gemcitabine as first line therapy for metastatic triple negative breast cancer (CBCSG006): A randomised, open label, multicentre, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol,2015,16(4): [14] Tutt A, Ellis P, Kilburn L,et al. The TNT trial: A randomized phase Ⅲ trial of Carboplatin(C) compared with Docetaxel(D)for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer(cruk/07/ 012)[DB/OL]. SABCS,2014:Abstr S3-01. [15] Dirix LY, Takacs I, Nikolinakos P, et al. Avelumab (MSB C),an anti PD L1 antibody,in patients with locally advanced or metastatic breast cancer:a phase Ⅰ b JAVELIN solid tumor trial. [DB/OL]. SABCS,2015:Abstr S1-04. [16] Adams S,Diamond J,Hamilton E,et al. Safety and clinical activity of atezolizumab(anti PDL1)in combination with nab paclitaxel in patients with metastatic triple negative breast cancer. [DB/OL]. SABCS,2015:Abstr P [17] Rugo HS,Delord JP,Im SA,et al. Preliminary efficacy and safety of Pembrolizumab(MK 3475)in patients with PD L1 positive,estrogen receptor positive (ER +)/HER2 negative advanced breast cancer enrolled in KEYNOTE 028[DB/OL]. SABCS,2015:Abstr S5-07. [ 收稿日期 ] 杂志开通 ScholarOne Manuscripts 在线投审稿系统的通知为了进一步提高办刊质量和水平, 方便作者投稿和跟踪审稿进度, 让编委和审稿人规范且更轻松地完成审稿工作, 杂志于 2011 年 2 月 1 日起采用汤森路透集团的 ScholarOne Manuscripts 在线投审稿系统汤森路透是全球领先的专业信息和在线工作流平台提供商, 是科学引文索引 (SCI) 的出版者 ScholarOne Manuscripts 是汤森路透集团的旗舰产品, 是世界领先的在线投审稿系统在这个系统中作者可以方便地在线投稿随时在线查询审稿进度方便获得审稿意见反馈 ; 流畅规范的审稿流程管理和 Web of Science 智能信息支持, 能提高审稿速度和质量历经 10 多年的创新和升级, ScholarOne Manuscripts 代表着全球科技期刊在线投审稿的最佳实践目前 ScholarOne Manuscripts 在全球拥有多万用户, 被全球多种期刊和图书采用我刊基于 ScholarOne Manuscripts 的投审稿系统现已正式开通, 从 2011 年 2 月 1 日开始, 请作者直接登录注册账号提交稿件, 或登录本刊网站 jebm.cn, 按网站提示操作如有不明之处, 请联系编辑部, 电话 : , ,E mail: xzyxzz@163.net 编辑部

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