三 贫血的诊断线索与重点任何科的医生都不应把贫血作为疾病来诊断, 任何一位患者也不能接受医生贫血的诊断, 或有无和轻重 因为对任何贫血患者的治疗, 首要的问题是找出贫血的原因, 然后纠正或治疗引起贫血的疾病本身 贫血的严重性取决于引起贫血的疾病, 其重要意义远超过贫血的程度 临床上贫血的诊断重点为

Transcription

1 贫血 一 贫血概念贫血是一种临床症状, 而不是一种疾病 贫血可发生于好多种疾病, 是多种不同性质疾病的共同表现 贫血指的是外周血液中单位容积内血红蛋白浓度 (Hb) 红细胞计数 (RBC) 红细胞比积 (HCT) 低于正常值 一般认为在平原地区, 成年 男性 Hb<120 克 / 升,RBC< / 升及 ( 或 )HCT<0.42; 女性 Hb<110 克 / 升,RBC< / 升及 ( 或 )HCT<0.37, 可诊断为贫血 表 1 贫血的概念 人群 血红蛋白浓度 (Hb) 红细胞计数 (RBC) 血细胞比积 (HCT) 成年男性 <120 克 / 升 < / 升 <0.42 成年女性 <110 克 / 升 < / 升 < 个月 -6 岁 <110 克 / 升 6-14 岁 <120 克 / 升 注 :1 此参考值系指平原地区 ;2 海拔升高 1000 米, 血红蛋白上升 4%;3 低于此参考值底限者为贫血 表 2 贫血的临床分级 分级 血红蛋白 ( 克 / 升 ) 临床表现 轻度 可无临床表现或轻微乏力 中度 体力劳动后感到心悸气短 重度 卧床休息可感到心慌气短 极严重 30 以下 心脏出现杂音 心界扩大 心肌无力 二 贫血的原因及临床疾病贫血的原因主要分为三类 : 红细胞生成减少 破坏的过多及失血 图 1 贫血原因及临床疾病 27

2 三 贫血的诊断线索与重点任何科的医生都不应把贫血作为疾病来诊断, 任何一位患者也不能接受医生贫血的诊断, 或有无和轻重 因为对任何贫血患者的治疗, 首要的问题是找出贫血的原因, 然后纠正或治疗引起贫血的疾病本身 贫血的严重性取决于引起贫血的疾病, 其重要意义远超过贫血的程度 临床上贫血的诊断重点为 : 贫血程度 ; 贫血类型 ; 贫血原因 诊断贫血的步骤为 : 询问病史 体格检查 实验室检查 图 2 贫血的诊断线索 四 贫血早期信号红细胞是携氧工具, 每一克血红蛋白携氧 1.3 毫升 它的功能是将肺泡毛细血管内吸收的氧输送到全身的毛细血管, 并将组织代谢产生的二氧化碳输送至肺 故贫血可认为是血液输送氧功能的减低, 而贫血直接造成的后果是组织缺氧 贫血的不少症状和体征是身体对缺氧的表现, 这些表现常常是贫血的早期信号 图 3 贫血早期信号 28

3 五 贫血的主要临床表现 贫血的临床表现与下列 5 种因素有关 : 引起贫血的原发病 血红蛋白携氧能力下降程度 贫血时血容量的下降速度 发生贫血的速度 全 身各系统对贫血的代偿和耐受能力 图 4 贫血的临床表现 实验室对贫血的诊断虽然重要, 但是并不意味不需要详细的询问病史, 因为病史可提供许多重要线索, 而非实验室检查所能取代的, 全 面 深入了解贫血的病史, 可减少不必要的实验室检查, 又可缩短贫血的诊断过程, 减少医疗费用, 对祛除疾病 防止贫血复发, 有着重 要意义 图 5 寻找贫血线索 29

4 六 贫血的体格检查要点 单凭体格检查不能作为贫血的正确诊断, 但它可提供重要线索, 有助于明确贫血的病因, 对贫血原发病的诊断有重要意义 图 6 贫血原发病的体征表现 贫血是一种症状, 可以由内科 外科 妇科 儿科 神经科 遗传 传染科 中毒性 免疫科 肿瘤科等多种疾病引起, 贫血可以出现 多种临床表现, 患者可以就诊于不同科室, 不同医生 因此, 临床医生应全面 系统的了解病史, 还应详细进行体格检查, 选择恰当的 实验室检查, 综合以上客观材料才能得出一个正确的诊断 七 贫血的血液学检查及其临床意义 贫血的实验室检查可进行血细胞的形态学分类鉴别, 其目的是为了明确贫血的性质, 了解贫血的原因 表 3 中平均红细胞体积 (MCV) 的 正常值为 80-90fL; 平均红细胞血红蛋白 (MCH) 含量正常值为 28-32pg; 平均红细胞血红蛋白浓度 (MCHC) 正常值为 32%-36% 贫血形态学分类 平均红细胞体积 平均红细胞血红蛋白含量 表 3 贫血的形态学分类鉴别 平均红细胞血红蛋白浓度 大细胞性贫血大于正常高于正常正常 正细胞性贫血正常正常正常 单纯小细胞性贫血小于正常低于正常正常见于感染 中毒 尿毒症等 小细胞低色素性贫血小于低于正常低于正常 病因及疾病 缺乏维生素 B 12 叶酸等, 见于巨幼红细胞性贫血 妊娠期巨幼红细胞性贫血 恶性贫血等见于急性失血性贫血 急性溶血性贫血 再生障碍性贫血 白血病等 见于缺铁性贫血 铁幼粒细胞贫血 地中海贫血 铅中毒等 30

5 八 外周血涂片对贫血诊断的临床意义 血细胞质和量的异常改变是贫血的重要改变之一, 因此, 血细胞的形态变化对贫血病因的诊断和治疗必不可少 图 7 外周血涂片初步诊断贫血 九 网织红细胞计数的临床意义 网织红细胞是晚幼红细胞脱核后到完全成熟的红细胞之间的过渡细胞, 用煌焦油蓝染液经活体染色后, 胞浆中的核糖核酸残余物质可呈现 蓝色的网状, 故名网织红细胞 网织红细胞的绝对值, 是指每升血液中网织红细胞的数量, 不受红细胞数量高低的影响, 比较确切的反映红细胞系统的造血功能, 计算公 式 : 网织红细胞绝对值 = 网织红细胞百分率 % 红细胞数 ( 升 ), 正常参考值 : 升 图 8 网织红细胞生成及对贫血诊治意义 31

6 十 白细胞和血小板计数在贫血诊断中的意义 血常规是判断贫血和判断贫血程度变化的基本检查, 贫血患者白细胞和血小板计数的改变, 可为贫血的诊断提供重要的线索 ( 图 9) 图 9 白细胞和血小板计数在贫血诊断中的意义 十一 贫血非血液学检查的临床意义 一般非血液学检查包括尿 粪 血液生化 血清学 脏器功能试验 X 线 内镜及其它特殊检查等, 主要是为了查明贫血的原发病 图 10 贫血非实验室非血液学检查 十二 骨髓检查的临床意义 ( 一 ) 确诊必须做骨髓细胞形态学检查才能确诊的疾病 : 巨幼细胞性贫血 各类型白血病 多发性骨髓病 MDS 及骨髓增殖性疾病 ( 真红细胞增多症等 ) 恶性组织细胞病 脂质贮积病( 如戈谢病 尼曼匹克病等 ) 再生障碍性贫血 ( 二 ) 可提供重要诊断依据的疾病主要有溶血性贫血 原发性血小板减少性紫癜 ( 排除白血病或再障 ) 脾功能亢进 慢性放射病 恶性淋巴瘤 神经母细胞瘤 朗格罕细胞组织细胞增生症的骨髓浸润 骨髓转移癌 寄生虫病 ( 如黑热症 疟疾 ) ( 三 ) 临床及血象可疑的血液病不明原因的全细胞减少, 原因不明的肝 脾 淋巴结肿大, 长期不明原因发热伴血像改变者, 血涂片中出现可疑细胞 ( 四 ) 提高某些疾病的诊断率红斑狼疮细胞及细菌培养 染色体培养 造血干细胞培养 ( 五 ) 观察治疗反应, 指导制定治疗措施巨幼细胞性贫血 再生障碍性贫血 各类白血病 骨髓检查对患者有一定的痛苦, 故应严格掌握适应症范围, 有明显出血倾向 血友病及晚期妊娠的妇女应禁忌做骨髓穿刺 一次骨髓检查只能代表当时该区的骨髓情况, 需做多次 多部位的骨髓穿刺检查才较全面可靠 32

7 十三 正常人骨髓细胞分类计数 图 11 正常人骨髓细胞分类计数 十四 骨髓细胞增生程度分级 一般根据有核细胞密度 有核细胞与成熟细胞之间比例来判断骨髓有核细胞增生程度, 通常分为五类 表 4 骨髓增生程度分级 增生程度 成熟细胞有核细胞有核细胞万 / 立方毫米骨髓涂片 ( 个 / 低倍镜 ) 常见疾病 增生极度活跃 1-2:1 50 布满视野 各类型白血病 增生明显活跃 5-10: 各类型白血病 增生性贫血 增生活跃 30: 正常人骨髓 增生减低 100: 各类型白血病 造血功能减低 增生极度减低 200:1 1 <5 再生障碍性贫血 十五 骨髓涂片和活检对贫血的诊断意义骨髓活体组织检查术简称骨髓活检, 就是用一个特制的穿刺针取一小块大约 厘米长的圆柱形骨髓组织做病理学检查 取出材料保持完整骨髓组织结构, 能弥补骨髓穿刺的不足 骨髓活检不但能了解骨髓细胞的成分及原始细胞分布状态, 而且能观察细胞形态, 便于做出病理诊断, 对再生障碍性贫血 骨髓异常增生症的诊断具有重要意义 另外, 对骨髓坏死 骨髓脂肪变也有诊断意义 骨髓活检可发现骨髓穿刺涂片检查不易发现的病例变化, 比涂片能更早 更全面的发现早期病理改变, 诊断阳性率比骨髓涂片高, 可全面准确的了解骨髓增生程度造血组织 脂肪细胞或纤维组织所占的容积比例 ; 了解粒红比值及骨髓内铁储存情况 骨髓活检结合骨髓涂片检查结果才具有诊断价值, 结合免疫标记显得更重要, 尤其是骨髓干抽患者 骨髓活检中的细胞形态和涂片不完全一样, 原红细胞 原粒细胞 原单核细胞 原淋巴细胞, 甚至原巨核细胞不容易被识别, 必要时需做免疫标记 33

8 虽然骨髓涂片和活检对血液病的诊断不可或缺, 但是应注意局部取髓对造血功能评价的代表性, 切勿草率定诊, 应客观了解患者的造血功 能 图 12 骨髓涂片和活检对贫血的诊断意义 十六 常见贫血的实验室诊断为了明确贫血的性质, 应有目的的进行系统的实验室检查 贫血实验室诊断要检查外周血的血红蛋白 红细胞和红细胞比积 其中, 以 Hb 检查最为关键 成年男性 2 次检查 Hb<120g/L, 成年女性 2 次检查 Hb<110g/L 可确诊 ( 居住在高原地区者除外 ) 贫血程度:Hb 低于上述标准至 91g/L 以上为轻度贫血,61-90g/L 为中度贫血,31-60g/L 为重度贫血, 30g/L 为极重度贫血 网织红细胞计数是贫血病人必查项目 一般贫血时 Hb 和网织红细胞数减低是一致的 Hb 每减少 10g/L, 与减少 /L 红细胞数相当 缺铁性贫血 Hb 减低程度高于红细胞数, 巨幼细胞性贫血红细胞数减低程度低于 Hb 图 13 常见贫血的实验室诊断 34

9 铁缺乏症和缺铁性贫血 铁缺乏症是指机体对铁的需求与供给失衡, 导致体内储存铁耗尽, 继而红细胞内铁缺乏, 最终发生缺铁性贫血 缺铁性贫血是指体内贮存铁不足, 影响血红蛋白合成所引起的一种小细胞低色素性贫血, 本病发病率甚高, 无论城市或乡村, 儿童 成年人或者老人均可发生 在钩虫病流行地区, 发病率特别高 据世界卫生组织调查报告, 全世界有 10%~30% 的人群有不同程度的缺铁 男性发病率约 10%, 女性大于 20% 亚洲发病率高于欧洲 世界卫生组织报告指出, 第三世界有半数妇女由于营养不良而患贫血, 称为营养性贫血 妇女特别是孕妇发生率可能要比男性高 10 倍 除中国外, 发展中国家四亿六千四百万育龄妇女中 (15~19 岁 ), 约有两亿三千万妇女发病, 其中印度可能成为世界上贫血最多的国家, 其中孕妇占 60%~80% 营养不良的主要病因首先是缺铁, 其次是缺少维生素 B 12 可见, 发病地域如此之广, 妇女患病数字如此之大, 十分惊人, 值得重视 防治营养不良性贫血, 已成为世界性关注的问题 表 1 不同年龄人群各种贫血发病率 贫血种类 岁 岁 >60 岁 缺铁性贫血 20.60% 10.10% 12.30% 巨幼细胞性贫血 1.00% 0.70% 3.20% 溶血性贫血 1.30% 1.00% 1.00% 再生障碍性贫血 3.30% 4.00% 0.70% 血液恶性肿瘤贫血 13.90% 5.30% 2.70% 慢性贫血症 63.30% 71.90% 81.20% 从上表可见, 慢性病贫血是多见的贫血, 随着年龄的增长, 其发病率亦增高 缺铁性贫血老年人比年轻人明显减少, 但仍居老年贫血的第 二位, 巨幼细胞性贫血的发病率仍较高 老年人恶性血液病发病率相对较低 铁缺乏症是一个连续的机体缺铁过程, 缺铁性贫血可分为三个阶段, 人体的铁代谢有五步 图 1 缺铁产生贫血过程的三期 35

10 人群 表 2 正常人每日铁需要量 每日需吸收铁量 ( 毫克 ) 食物每日需供铁量 ( 毫克 ) 婴儿 儿童 青少年 有月经女性 妊娠女性 正常成年人 注 :1 肉类中铁 10% 能吸收 ; 2 植物中铁不易吸收 ; 3 妊娠女性从食物中很难满足供应, 应加铁剂 补充 图 2 人体铁代谢示意图 人体铁的循环 : 铁主要来自肉类 肝 鱼类及餐具中铁锅的微粒 而蔬菜和乳类中的铁较难吸收 铁的吸收受很多因素影响, 主要取决于转铁蛋白浓度 酸性药物有利于铁的吸收, 而植物盐 磷酸盐可减少铁的吸收 体内的铁可分为两部分 : 即功能铁, 包括血红蛋白 肌红蛋白 各种细胞内的酶和辅酶 血浆中运输的铁 ; 贮存铁包括铁离子, 铁蛋白及含铁血黄素 一 缺铁性贫血的病因 1 铁摄入不足及需铁量增加: 青春期女性, 妊娠期 哺乳期 月经期的妇女对铁的需要量较大, 如不适时增加含铁丰富的食物或铁剂, 缺铁几乎不可避免 2 铁吸收不良 : 多见于胃肠手术 慢性胃炎 长期腹泻 3 失铁过多: 多见于钩虫病 ( 一条钩虫每日摄血约 0.5 毫升 ) 胃或十二脂肠溃疡 食管或胃底静脉曲张破裂 胃癌 肠癌 痔疮等, 是消化系统出血常见原因 月经过多, 多次妊娠及哺乳也易使贮铁耗尽, 引起缺铁性贫血 4 血红蛋白尿 : 阵发性睡眠性血红蛋白尿患 者, 每日尿中失铁平均 1.8~7.8 毫克 图 3 铁循环示意图 提示 : 机体一旦需要, 贮存铁即可转化为功能铁 36

11 图 4 缺铁性贫血病因及发病机制示意图 二 缺铁性贫血发病临床表现可有两个方面 : 一是引起贫血的原发疾病的表现 ; 二是贫血本身引起的表现 2 红细胞寿命短 3 血涂片可见红细胞大小不等, 以小红细胞为主, 中心淡染区扩大, 形态各异 4 网织红细胞正常或升高 5 白细胞计数多正常, 也可有轻度中性粒细胞减少 不久前有大出血者, 中性粒细胞可增多 钩虫病引起者, 可有轻度嗜酸性粒细胞增多 6 血小板计数常见增多 但婴儿 儿童患者中, 血小板常减少 2 骨髓象: 1 骨髓增生程度与贫血程度多无明显的平行关系 2 红细胞系统呈轻度至中度增生活跃, 以中 晚幼红细胞增生为主 各阶段红细胞体积均较小 3 骨髓铁染色检查细胞外铁减少或消失 4 铁粒幼红细胞数 <15% 3 血液生化 : 图 5 缺铁性贫血临床表现三 实验室检查 1 血象: 1 多呈小细胞低色素性贫血, 血红蛋白降低比红细胞减少更明显 1 血清铁及转铁蛋白饱和度减少 2 总铁结合力增高 3 血清铁蛋白减少 4 血清转铁蛋白增高 5 红细胞内游离原卟啉增高 37

12 五 诊断步骤 1 确立贫血的诊断: 1 血红蛋白 (Hb) 降低 : 男性 Hb<120 克 / 升, 女性 Hb<110 克 / 升, 孕妇 <100 克 / 升,6 个月至 6 岁 Hb<110 克 / 升,6~14 岁 Hb<120 克 / 升 ; 2 平均红细胞体积 (MCV)<80fL, 平均红细胞血红蛋白量 (MCH)<26 皮克, 平均红细胞血红蛋白浓度 (MCHC)<31% 缺铁性贫血是一种小细胞低色素性贫血, 因此, Hb 降低要比红细胞计数降低更显著, 所以在缺铁 图 6 缺铁性贫血实验室检查所见 性贫血的早期血红蛋白降低可以达到诊断标准, 而红细胞 (RBC) 计数可以在正常值范围内 2 确立贫血性质是否是缺铁所致: 可根据实验室检查各项铁参数 1 三低 铁 : 血清铁 <10.7 微摩 / 升, 血清铁蛋白 <14 微摩 / 升, 转铁蛋白饱和度 <15% 2 二高 : 总铁结合力 >64.44 微摩 / 升, 红细胞游离原卟啉 >0.9 微摩 / 升 3 骨髓小粒可染铁减少或消失, 铁粒幼红细胞 < 15% 3 缺铁性贫血的病因诊断: 缺铁性贫血不是一种独立的疾病, 它是一种症候群, 可由许多疾病引起, 因此, 病因诊断极为重要, 只有进行病因治疗才能根治缺铁性贫血 四 鉴别诊断 图 7 缺铁性贫血诊断标准 小细胞低色素性贫血是缺铁性贫血的形态学表现 但是, 小细胞低色素性贫血也见 缺铁性贫血的病因不明确, 只补充铁剂治疗虽然可以获得短期的症状好转, 但不能从根本上治愈贫血, 甚至还会延误重要疾病的治疗 病因诊断需要详细询问病史和重要的检查 于其他疾病, 应加以鉴别 1 男性患者有无消化道症状, 如恶心呕吐 食 表 3 缺铁性贫血的鉴别诊断 鉴别内容缺铁性贫血铁粒幼细胞性贫血地中海贫血慢性病贫血 发病年龄 中青年女性 妊娠哺乳期多发 中老年 幼年 任何年龄 发病原因 铁缺乏 铁利用障碍 血红蛋白异常 铁代谢障碍 网织红细胞计数正常或 正常或 正常或略高正常或 血清铁蛋白 正常或 血清铁 总铁结合力 正常 未饱和铁结合力 转铁蛋白饱和度 正常或 骨髓外铁 铁幼粒细胞 环形铁粒幼细胞 >15% 转铁蛋白受体 正常正常 欲缺乏 腹痛 腹胀 腹泻 便血, 还要进行便潜血检查及寄生虫检查 ( 钩虫 血吸虫及鞭虫等 ) 2 已婚女性患者应做妇科检查, 以明确月经过多的原因, 有无子宫肌瘤和月经紊乱 3 妊娠期和哺乳期患者必须询问营养及饮食史 慢性病史及出血史 4 婴幼儿患者必须详细询问喂养史, 是否是低体重儿 早产儿及双胞胎等 38

13 巨幼细胞性贫血 巨幼细胞性贫血是由于叶酸或维生素 B 12 缺乏或由于其他原因引起骨髓造血细胞内脱氧核糖核酸 (DNA) 合成障碍所致的贫血 其特点是骨髓造血细胞呈现典型的 巨幼变, 骨髓红细胞 粒细胞及巨核细胞与上皮细胞的胞核和胞质发育成熟不同步, 胞核较胞质发育滞后, 形成形态和功能异常的细胞, 即细胞的 巨幼变 巨幼细胞性贫血简称巨幼贫 一 病因 1 叶酸的代谢与吸收: 叶酸又称蝶酰谷氨酸, 属水溶性 B 族维生素, 其性质极不稳定, 经长时间烹调 煮沸, 其中的叶酸损失 50%~90% 人体必须从食物中获得所需叶酸, 人体内叶酸的贮存量为 5~10 毫克, 每天叶酸需要量为 200 微克 叶酸及其代谢产物主要从尿中排泄, 胆汁及粪便中也有少量叶酸排出 胆汁中的叶酸浓度是血液中的 2~10 倍, 排出后大部分可由空肠再吸收 每日排泄量为 2~5 微克 人体内不能合成叶酸, 叶酸广泛存在于植物和动物性食物中, 尤其富含于新鲜的水果 蔬菜 肉类食品中 食 图 1 叶酸吸收示意图 2 维生素 B 12 的代谢与吸收 : 维生素 B 12 又名钴胺素, 是一种含钴的分子, 亦属于水深性 B 族维生素 维生素 B 12 来源于动物性食物, 如心 肝 肾 鱼 肉 蛋类 乳类等 人体不能合成, 亦不存在于植物性食物中 正常人体每日需要量为 1 微克, 每日正常膳食中维生素 B 12 含量为 2~10 微克, 经烹调后可损失 10%~30% 每天由尿中排泄的维生素 B 12 约为 30 微克 大量摄入维生素 B 12 时, 约有 70% 由尿中排出 食物中的维生素 B 12 在胃内先与 R- 蛋白结合, 到十二指肠后, 在胰蛋白酶的参与下, 与胃壁细胞分泌的内因子结合成维生素 B 12 - 内因子复合体 少量维生素 B 12 亦由胆汁排出, 其中 2/3 由内因子从肠中再吸收 故除非是绝对的完全素食者或维生素 B 12 吸收障碍者, 一般不容易发生维生素 B 12 缺乏症 物中的叶酸进入胃后, 在十二指肠及空肠近端吸收, 吸收后转变为 N5- 甲基四氢叶酸, 在维生素 B 12 的作用后去甲基成为四氢叶酸, 又经门静脉入肝脏贮存, 并输送到全身各组织中 图 2 维生素 B 12 吸收示意图 39

14 3 叶酸及维生素 B 12 缺乏的原因 : 巨幼细胞性贫血叶酸及维生素 B 12 缺乏原因 图 3 巨幼细胞性贫血叶酸及维生素 B 12 缺乏原因 二 巨幼细胞性贫血的共同表现 三 巨幼细胞性贫血的共同实验室检查 1 血液系统: 发病缓慢, 面色苍白, 疲乏无力, 头痛头晕, 耐力下降, 心悸气喘等贫血表现 病情重者可发生心力衰竭 病情严重者可出现红细胞 白细胞 血小板三系血细胞减少 红细胞减少即贫血 ; 白细胞减少, 人体抵抗力降低, 易导致各部位感染 ; 血小板减少, 可导致出血, 如鼻出血 月经量增多 皮肤出血等 2 消化系统: 由于胃肠道黏膜发生萎缩性变化而出现食欲缺乏, 恶心呕吐, 腹痛腹胀, 腹泻便秘, 消化不良, 急性舌炎, 舌面苍白, 舌背鲜红, 即呈 牛肉样舌, 乳头萎缩而光滑如镜即 镜面舌 3 神经系统: 由于叶酸缺乏而出现多种神经系统表现, 易怒激动, 幻觉妄想 而维生素 B 12 缺乏又加重神经损伤而出现抑郁失眠 记忆力减退, 神经错乱, 人格变态, 对称性远端肢体感觉 触觉和痛觉异常, 共济失调, 步态不稳, 味觉嗅觉降低和病理反射, 严重者大小便失禁等 1 血象: 血象改变特点是 三大三小一多 三大 是 : 大细胞性贫血 ; 平均红细胞体积 (MCV) 大于 110 飞升 (fl); 红细胞大而呈卵圆形 三少 是 : 红细胞常减少, 白细胞常减少, 血小板常减少, 可呈现全血细胞 ( 三系细胞 ) 减少 一多 是 : 中性分叶核粒细胞分叶多, 其中有 5 叶以上者超过 5% 2 骨髓象: 骨髓改变特点是 二明显三巨幼变 ; 二明显 是 : 骨髓细胞增生明显, 成熟红细胞系统形态改变明显 ; 三巨幼变 是 : 幼红细胞有巨幼变, 幼粒细胞有巨幼变, 巨核细胞有巨幼变 3 血液生化: 血液生化改变特点是 三小, 血清叶酸 <6.9 纳摩 / 升, 红细胞叶酸 <227 纳摩 / 升, 血清维生素 B 12 <74 皮摩 / 升 四 叶酸缺乏性巨幼细胞性贫血诊断标准 1 临床表现: 贫血表现为消化系统表现, 如食欲缺乏, 恶心呕吐, 腹胀腹泻 ; 舌质红如 牛肉样舌, 舌乳头萎缩, 表面光滑, 如 镜面舌 2 实验室检查 40

15 1 血象 骨髓象 血液生化指标同以上巨幼细胞贫血的实验室检查标准 2 实验性治疗 叶酸 100 毫克, 每日 1 次, 口服, 共 7~10 日, 同时禁食动物肝肾 新鲜蔬菜及水果,4~6 日后, 网织红细胞或血红蛋白上升, 特别是巨幼红细胞减少或消失, 则提示叶酸缺乏 6 日后, 网织红细胞上升, 可考虑为维生素 B 12 缺乏 凡具备上述实验室检查, 有维生素 B 12 及红细胞叶酸减低, 可诊断为维生素 B 12 缺乏 如伴有贫血表现 神经系统表现及骨髓三系统血细胞有巨幼变, 即可诊断为维生素 B 12 缺乏性巨幼细胞性贫血 凡具备上述实验室检查结果, 可诊断为叶酸缺乏 如同时具有贫 血的临床表现 血象改变 骨髓象改变及血清或红细胞叶酸水平 低于正常值者, 即可诊断为叶酸缺乏性巨幼细胞性贫血 六 巨幼细胞性贫血的共同诊断步骤 巨幼细胞性贫血患者发病多缓慢, 多以贫血症状为首发表现, 血 常规检查又以大细胞性贫血,MCV>110 飞升应引起医生的关注 五 维生素 B 12 缺乏性巨幼细胞性贫血诊断标准 七 巨幼细胞性贫血的治疗 (1) 临床表现 : 1 贫血表现 2 消化系统表现, 如舌痛色红, 乳头消失, 光滑如镜 3 神经系统表现, 如下肢对称性深部感觉消失 振动觉消失, 平衡失调 行走困难 精神忧郁 (2) 实验室检查 1 血象 骨髓象 血液生化指标同以上巨幼细胞性贫血的实验室检查标准 2 实验室性治疗 维生素 B 微克, 每日 1 次, 肌内注射,4~ 1 治疗原发病: 如积极治疗胃肠道疾病 2 纠正不良饮食习惯: 如偏食素食等 3 补充缺乏的营养物质: 1 叶酸缺乏 叶酸 5~10 毫克, 每日 2~3 次, 口服 用至贫血和症状完全消失为止 同时有维生素 B 12 缺乏, 则每日补充维生素 B 12, 否则可加重神经末梢损害 2 维生素 B 12 缺乏 维生素 B 微克, 每周 1~2 次, 肌肉注射 持续 2~4 周 若有神经损害表现, 则应继续坚持维生素 B 12 治疗至一年 恶性贫血者维生素 B 微克, 每周 1 次, 肌内注射, 终身坚持治疗 无维生素 B 12 吸收障碍者, 亦可口服维生素 B 12 片剂甲钴铵 图 4 巨幼细胞性贫血的诊断步骤 41

16 再生障碍性贫血 一 再生障碍性贫血概论 再生障碍性贫血 ( 简称再障 ), 是由多种原因引起的骨髓造血干细胞 造血微环境损害及免疫功能改变, 导致骨髓造血功能衰竭的一种综合征, 以三系血细胞 ( 红细胞 白细胞 血小板或单纯红细胞 ) 减少为特点, 临床表现有贫血 出血 感染, 用一般升血药物治疗无效的一种贫血, 其发病率为 7.4/10 万 任何年龄均可发病 女性发病率在青春期有明显上升, 男女慢性再障发病率在老年期也存在明显高峰 二 范科尼贫血 范科尼贫血即先天性再障贫血, 是一种有多种先天畸形伴骨髓造血功能衰竭的常染色体隐性遗传性疾病 10%~30% 有近亲婚配史 多见于 4~12 岁的儿童, 男 : 女为 1~2:1 1 发病机制根据患者血液和骨髓红系祖细胞的有无和减少程度分为六型 再生障碍性贫血病因分为两类, 第一类为先天性 : 1 全血细胞减少 : 主要有范科尼贫血 2 单纯红细胞减少 : 先天性纯红细胞再障 第二类为获得性 ( 后天性 ): 1 纯红细胞再障 2 原发性再障 3 继发性再障 图 2 范科尼贫血发病机制分型及治疗原则 2 临床表现本病患者临床表现呈高度异质性和同胞间显著差异性 男性患者多有先天畸形, 且血液系统改变也比女性更早出现 (1) 贫血 : 本病贫血为正细胞性或稍大细胞性 ( 高 MCV) (2) 出血 : 通常有血小板减少, 临床表现有出血, 多见于皮肤和 图 1 再生障碍性贫血的分类 病因及危险因素 黏膜出血 (3) 感染 : 病情进一步发展为全血细胞减少, 中性粒细胞减少可 42

17 引发感染 但本病患者不伴有肝脾 淋巴结肿大 (4) 先天畸形 : 1 典型表现是前臂及手的桡侧骨髓畸形, 即拇指缺如 多指 并指 桡骨缺如, 第一掌骨发育不全 2 尺骨畸形 脚趾畸形 下肢畸形 3 外貌畸形呈现 六小 畸形 : 即小头畸形 小眼畸形 小嘴畸形 小耳畸形 小身材畸形 小生殖器畸形 4 内脏畸形可有心 肺 肾 胃肠道畸形 (5) 约 5% 以上患者皮肤色素沉着, 表现为斑片状或全身色素沉着, 呈棕色或古铜色 (6) 伴发多种恶性肿瘤可发生急性粒细胞白血病, 肝癌等 (7) 约 50% 以上伴有智力发育落后 (8) 男女皆可有性功能障碍 女性初潮来迟, 月经不规则, 绝经早 ; 男性精子成熟障碍 3 实验室检查 (1) 血象 : 有 四少 特点 : 即初期多为血小板减少, 进一步发展出现 二少, 即血小板和白细胞都减少, 也有少数患者只有红细胞减少 ; 最后发展为全血细胞减少, 即血小板 红血胞 白细胞三系血细胞均减少, 网织红细胞也减少, 血象与再生障碍性贫血相同 (2) 骨髓象 : 呈 一低五多 特点, 即骨髓增生减低, 淋巴细胞增多, 浆细胞增多, 组织细胞增多, 组织嗜碱细胞增多及脂肪细胞增多 骨髓象与再生障碍性贫血相同 (3) 骨髓细胞培养 : 表现为早期红系祖细胞 晚期红系祖细胞集 落不生长, 或减少, 偶有正常, 粒单系集落生成减少 (4) 尿液检查 : 约半数患者有氨基酸尿 ( 多为脯氨酸 ) (5) 染色体分析 : 畸形率高, 畸形种类多, 有断裂 易位 单体交换 多着丝点 环核 核内复制等 (6) 血红蛋白 F 增加, 可出现在贫血之前 4 诊断标准符合下列条件者可做出范科尼贫血的诊断 (1) 有 10%~30% 父母为近亲结婚者 (2) 儿童时期即发生贫血, 临床表现有出血和感染, 符合再生障碍性贫血 (3) 同时有先天畸形, 以拇指及尺侧骨髓畸形最多见, 皮肤有色素沉着, 智力发育落后 (4) 实验室检查 : 血象有 四少 骨髓象有 一低五多 特点 (5) 染色体有畸变可支持本病诊断 值得注意的是, 即使染色体分析正常者也不能否定本病的诊断 5 治疗提示 : 对雄激素与糖皮质激素治疗反应佳者预后较好 (1) 糖皮质激素治疗 : 可与雄激素联合应用 1 泼尼松 5~10 毫克 / 日 隔日口服 2 或地塞米松 2~5 毫克 / 日, 隔日口服 4 周后逐渐减量, 以小剂量维持 6~8 个月 (2) 造血干细胞移植, 是惟一能彻底治愈本病的方法 (3) 造血细胞生长因子及基因治疗 图 3 范科尼贫血治疗步骤 43

18 葡萄糖 -6 - 磷酸脱氢酶缺乏症 葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶 (G-6-PD) 缺乏症是由于葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶 (G-6-PD) 缺乏而导致红细胞在代谢过程中被破坏, 所造成的一种溶血病 本病遍布世界各地, 估计患者人数在 2 亿以上, 我国的云南 广西 广东的发病率最高, 其次为贵州 四川 福建 浙江, 江苏等地也有本病发生, 淮河以北比较少见 本病男子为半合子, 女性为杂合子或纯合子, 按 X 伴性连锁遗传规律, 男性患者可遗传给女性下一代而不会遗传给男性, 女性患者可遗传给男性或女性下一代 因此, 本病男性发病多,1/3 女性杂合子可发生溶血征象 葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶 (G-6-PD) 缺乏症在临床上有六种类型 : 无溶血征象 ; 新生儿高胆红素血症 ; 蚕豆病 ; 感染诱发的溶血性贫血 ; 先天性非球形红细胞溶血性贫血 (CN-SHA); 药物诱发的溶血性贫血 一 新生儿高胆红素血症新生儿红细胞葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶 (G-6-PD) 缺乏, 是受外源性或内源性因素激发或自发地发生新生儿溶血病, 导致高胆红素血症 我国新生儿葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶 (G-6-PD) 缺乏症发生率为 3.0% ~8.65%, 而严重黄疸发生率为 21%~50%, 成为高发地区新生儿高胆红素血症的主要病因之一 1 诱因 (1) 外源性诱因 : 细菌和病毒感染, 如肺炎 脐炎 上呼吸道感染 脓疱病和腹泻等 ; 药物和化学物质, 包括乙酰苯胺 呋喃唑酮 甲基美兰 萘啶酮酸 萘 硝咪唑 亚硝酸异戊酯 呋喃呾啶 苯基偶氮 二氨基吡啶 苯肼 伯氨喹啉 乙酰磺胺 对氨基 苯磺酰胺 磺胺吡啶 噻唑砜 甲苯胺蓝 三硝基甲苯 尿酸氧化酶等药物或毒物 通过胎盘或母乳进入新生儿体内而诱发本病 (2) 内源性诱因 : 红细胞内酶活性减低 ; 血清维生维 E 水平降低 维生素 C 水平升高 低血糖 酸中毒 缺氧等 2 临床表现 (1) 出生前发病者 : 可出现流产 早产 死胎 胎儿水肿等表现 (2) 出生时发病者 : 因发生严重溶血而出现心力衰竭, 表现出全身发绀 呼吸微弱 或心律不齐 (3) 多数新生儿 : 出生时表现正常,3~4 天后出现黄疸, 且进行性加重,4~5 天达高峰, 多见中 重度黄疸,7~10 天后黄疸开始消退 (4) 新生儿感染 : 给新生儿用药或母乳用药引发者, 多于出生后 1 ~2 周出现黄疸, 称为晚期 溶血性黄疸 (5) 胆红素脑病 ( 核黄症 ): 病情迅速恶化, 可出现嗜睡 拒乳 尖叫 抽搐, 甚至死亡 发生时间可迟到出生后 11~12 天 (6) 贫血和发绀 : 早期发病者多呈轻 中度贫血或无贫血, 外源性因素诱发或晚期发病者多有中 重度贫血, 甚至发绀 排出棕色尿液 (7) 肝脾肿大 : 可有肝 脾肿大, 多见于药物诱发者 可合并胆汁郁积综合征, 预后多不良 (8) 其他 : 偶见胎儿水肿 3 实验室检查 (1) 血象 : 血红蛋白多 <130 克 / 升, 重者可 <50 克 / 升, 但也有 1/3 患儿 >150 克 / 升 ; 网织红细胞正常或轻度增高 ; 血涂片可见红细胞大小不等 细胞碎片 多种异形红细胞, 有核红细胞增多 ; 白细胞计数正常或增高, 或呈类白血病反应 ; 血小板计数多正常 (2) 骨髓象 : 骨髓增生明显活跃 ; 红系中幼红细胞增多 ; 血清未结合胆红素增高, 严重溶血者结合胆红素亦可增高 ; 肝功能损害, 44

19 谷丙转氨酶升高 ; 海因兹 (Heinz) 小体生成试验阳性 ;G-6-PD 活性降低 4 诊断标准 (1) 在 G-6-PD 缺乏症高发区, 原因不明的新生儿高胆红素血症或与感染或与用药有关者 (2) 有阳性家族史 ( 双亲有蚕豆病 药物溶血史或同胞有新生儿期黄疸 胆红素脑病史 ) 生后早期 (1 周内 ) 出现黄疸, 成熟儿的血清未结合胆红素在 微摩 / 升以上, 未成熟儿的在 微摩 / 升以上 血红蛋白降低至 130 克 / 升以下 网织红细胞增多 尿胆原增加 G-6-PD 活性降低 5 鉴别诊断本病应与新生儿溶血病, 新生儿败血症, 新生儿肝炎相鉴别 (4) 急性溶血性贫血继前驱症状之后, 可急剧出现面色苍黄 黄疸, 尿色因溶血程度和急缓而不同, 可呈茶色 红葡萄酒色 酱油色等 (5) 半数患者有肝脏肿大, 少数患者有脾脏肿大 (6) 严重患者有全身衰竭 重度贫血 嗜睡 休克 惊厥 昏迷及急性肾衰竭及心力衰竭 2 实验室检查 (1) 血象 : 1 血红蛋白急剧下降 重者降至 10 克 / 升以下 2 红细胞最低降至 / 升以下 3 网织红细胞明显增高 > 外周血涂片可见有核红细胞增多 5 白细胞升高, 可达 (10~20) 10 9 / 升, 甚至呈类白血病反应 ; 6 血小板计数正常或增高 (2) 骨髓象 : 1 红细胞系 粒细胞系均明显增生, 年龄越小粒细胞系增生愈明显 2 红细胞系以中晚幼红细胞增生为主 二 蚕豆病 图 1 新生儿高胆红素血病鉴别诊断 (3) 尿检查 : 1 尿呈酱油色 浓茶色 红葡萄酒色 洗肉水色 黄色等 2 尿隐血试验阳性率可达 60%~70% 3 尿检验可见蛋白 红细胞及管型, 尿胆原及尿胆素均阳性 4 血清游离血红蛋白增高 结合珠蛋白减低 5 葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶活性测定减低 蚕豆病是由于葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶 (G-6-PD) 缺乏者食用蚕豆 蚕豆制品或接触蚕豆花粉后所致的一种急性溶血 本病在我国并不罕见, 广东 四川 桂林 上海 贵州 云南 安徽 北京 江西等地均有发生, 多发生于蚕豆成熟季节 男多于女, 男性患者占 90%, 儿童多于成人 3 岁以下患者占 70%, 少数患者至中年或老年人首次发病 图 2 蚕豆病临床类型 1 临床表现 (1) 发病急剧 : 潜伏期自 2 小时至 15 日不等, 多为 1~2 月 常于吃蚕豆后数小时至数日发生急性溶血性贫血 (2) 病程在 1~2 日至 1 周左右, 一般为非自限性 (3) 前驱症状有全身不适 疲乏无力 发热 头痛 头晕 厌食 恶心 呕吐 腹泻或便秘等 提示 : 本病如处理不当, 病情严重者可因急性溶血高钾血病和急性肾衰竭导致死亡 3 蚕豆病分型 (1) 重型 具有以下任 1 项者 : 1 血红蛋白 <30 克 / 升 45

20 2 血红蛋白为 31 克 ~40 克 / 升, 尿隐血试验 +++ 以上 3 伴有严重并发症, 如肺炎 心力衰竭 酸中毒 肝炎等 (2) 中间型 具有以下任 1 项者 : 1 血红蛋白为 31 克 ~40 克 / 升, 尿隐血试验 ++ 以下 2 血红蛋白为 41 克 ~50 克 / 升 3 血红蛋白 >51 克 / 升, 尿隐血试验 +++ (3) 轻型 血红蛋白 >51 克 / 升, 尿隐血试验 +++ 以下 (4) 隐匿型 血红蛋白及红细胞计数正常或轻度减低, 外周血可查到变性珠蛋白小体, 尿隐血试验阴性, 尿胆原阳性 4 诊断标准 (1) 病史 : 1 本病多见于多发地区 2 本病多见于蚕豆成熟的初夏季节 3 患者多有进食蚕豆病史 4 患者多见于 3 岁以下的男性儿童 成年女性也可发病 5 本病多有 40% 以上阳性家族史 由于 G-6-PD 缺乏属遗传性 (2) 临床表现 : 1 有严重的贫血症状 2 有明显的溶血症状 3 严重病例出现全身衰竭 急性肾衰竭 (3) 实验室检查 : 1 血红蛋白重度减少 2 葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶 (G-6-PD) 活性测定减低 三 药物诱导的溶血性贫血 表 1 G-6-PD 缺乏者禁用的药物和化学品 乙酰苯胺 伯氨喹 呋喃唑酮 乙酰磺胺 甲基美蓝 磺胺甲异恶唑 萘啶酮酸 对氨基苯磺胺 萘 磺胺吡啶 硝咪唑 噻唑砜 亚硝酸异丁酯 甲苯胺蓝 呋喃坦啶 三硝基甲苯 苯基偶氮二氨基吡啶 尿酸氧化酶 苯肼 表 2 G-6-PD 缺乏者在治疗剂量下可能是安全的药物 对乙酰氨基酚 ( 扑热息痛 ) 氨基苯甲酸 乙酰水杨酸 ( 阿司匹林 ) 保泰松 安塔唑啉 苯妥英钠 安替比林 丙磺舒 苯海索 ( 安坦 ) 乙胺嘧啶 氯霉素 奎尼丁 氯胍 奎宁 氯喹 链霉素 秋水仙素 磺胺嘧啶 苯海拉明 磺胺甲基嘧啶 异烟肼 磺胺甲氧嗪 左旋多巴 磺胺二甲基异恶唑 水溶性维生素 K 三甲氧卡胺嘧啶 维生素 K3 毗甲胺 葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏患者服用多种药物或化学物质后, 均可出现溶血性贫血, 最早发现的是伯氨喹啉, 可引起葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏患者出现药物诱导的溶血性贫血 1 诱导患者溶血性贫血的药物 (1) 抗疟药伯氨喹啉 扑疟喹啉 五烷喹 阿地平 奎宁等 (2) 止痛及退热药安替匹林 非那西丁 阿司匹林 乙酰苯胺 (3) 硝基呋喃类, 如呋喃西林 (4) 磺胺类, 如磺胺异唑 磺胺甲氧嗪 磺胺吡啶 乙酰胺苯磺胺 磺胺醋酰 水杨酰偶氮磺胺吡淀 (5) 砜类药, 如噻唑砜 二胺二苯砜 (6) 其他药物, 如氯霉素 二巯基丙醇 异烟肼 对氨基水杨酸 奎尼丁 丙磺舒 维生素 K 维生素 C 美蓝 甲苯胺蓝 苯肼 萘 三硝基甲苯 2 临床表现 (1) 急性溶血期 (10~14 天 ): 1 在服用诱发溶血药物 1~2 日后即出现头痛 头晕 厌食 恶心 呕吐 无力等 2 继而出现发热 黄疸 血红蛋白尿 尿色呈茶色至酱油色 伴腰背痛 3 红细胞及血红蛋白迅速下降,1 周左右贫血最重, 网织红细胞轻度上升 4 7~10 日开始好转, 贫血减轻 (2) 恢复期 (20~30 日 ): 1 网织红细胞由显著增高后逐渐降至正常 2 血红蛋白逐渐上升至正常 (3) 平衡期 : 1 红细胞及血红蛋白稳定在正常范围 2 网织红细胞降至正常 46

21 3 继续用药后一般不再溶血, 但大剂量用药仍可溶血, 不过较第一次为轻 4 少数患者可出现少尿 尿闭甚至急性肾衰竭而死亡 3 实验室检查 (1) 血象 : 1 G-6-PD 缺乏患者未溶血时, 血象, 红细胞形态 红细胞渗透性 脆性均正常, 网织红细胞正常 2 发生急性溶血时, 红细胞计数及血红蛋白急剧下降, 血红蛋白可 <10 克 / 升 3 网织红细胞计数增高 4 外周血涂片可见多染性及嗜碱性点彩红细胞, 多见含有海因兹小体细胞 5 白细胞计数及中性粒细胞百分百增高 6 血小板计数正常 (2) 尿检 : 1 尿隐血试验阳性 2 尿胆原增多 (3) 血清胆红素增高 4 诊断标准 (1) 在家庭成员中有 G-6-PD 缺乏病史及溶血病史 (2) 患者有明显的服药史 (3) 患者服药后发生贫血临床表现, 如头晕 头痛 全身乏力 发热 黄疸, 血红蛋白尿 血红蛋白迅速下降等 (4) 实验室检查有溶血证据 : 网织红细胞计数增高 :G-6-PD 活性减低 ; 红细胞海因茨小体生成试验阳性 ; 尿胆原增高 ; 尿隐血试验阳性 ; 血清胆红素增高 5 诊断步骤 (1) 确定贫血存在 : 1 患者有头晕 头疼 全身乏力 皮肤黏膜苍白等表现 2 患者红细胞计数 血红蛋白含量明显下降, 血红蛋白在 100 克 / 升以下, 可以确认贫血存在 (2) 确定溶血存在 : 1 网织红细胞计数可达 10% 或更高 2 血清胆红素和间接胆红素增高 3 尿胆红素阴性 4 尿胆素阳性 5 尿胆原阳性 6 血涂片嗜多色红细胞明显增多, 成熟红细胞大小不一 畸形 破碎等 7 出现血红蛋白尿 8 尿隐血试验阳性 (3) 确定病因或诱发因素 : 1 通过询问病史, 确定家庭成员中有 G-6-PD 缺乏者 2 患者有服药史 3 患者服药后发生溶血病史 4 通过血液 尿液检测可检测出药物及其代谢产物 6 鉴别诊断 (1) 遗传性球形细胞增多症 : 本病血片中球形细胞增多, 红细胞渗透性 脆性增高, 可见球形细胞, 且有溶血增加 (2) 阵发性睡眠性血红蛋白尿 : 本病为一种不明的贫血 溶血, 或血红蛋白尿, 酸化溶血试验 糖水试验等阳性 四 感染诱发的溶血性贫血感染诱发的溶血性贫血是 G-6-PD 缺乏症者因感染而诱发的急性溶血性贫血 1 感染病因 (1) 病毒感染 : 急性传染性病毒性肝炎 上呼吸道感染 病毒性肺炎 传染性单核细胞增多症 水痘及接种牛痘等 (2) 细菌感染 : 细菌性上呼吸道感染 肺炎 细菌性肠炎 伤寒 细菌性痢疾 败血症等 在感染病程中体内氧化代谢产物在体内堆积, 可引起与伯氨喹啉型药物相似的溶血性贫血 2 临床表现 (1) 本病多见于婴幼儿及儿童 (2) 患者先患有感染性疾病, 如肺炎 肠炎或病毒性肝炎等 (3) 在患病后几天内突然皮肤 巩膜黄疸, 相继出现浓茶尿或酱油色尿 (4) 患者自觉全身乏力 头昏头痛 心悸气短等贫血表现 (5) 如已患黄疸型病毒性肝炎再诱发溶血者, 患者黄疸急剧加深, 肝功损害加重, 临床表现严重, 且病程迁延不愈 (6) 溶血严重者, 可并发急性肾衰竭 急性肝坏死, 病死率极高 3 实验室检查 (1) 血象 : 1 血红蛋白在 60~110 克 / 升, 也有 <30 克 / 升者 2 原有细菌性感染者, 其白细胞多增高, 而病毒感染者则白细胞减少 47

22 3 血小板正常或增高 4 网织红细胞增高, 可达 外周血涂片可见晚幼红细胞和晚幼粒细胞 (2) 抗人球蛋白试验阴性 (3) 血清未结合胆红素增高, 严重贫血者结合胆红素亦增高 ; 黄疸型病毒性肝炎诱发者, 未结合及结合胆红素均增高 (4) 红细胞海因兹 (Heinz) 小体生成试验阳性 (5) 葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶 (G-6-PD) 活性减低 4 诊断标准 (1) 在本病高发地区出现的患者 (2) 在感染疾病的病程中有 四个 突然出现 :1 突然出现血红蛋白下降 15 克 / 升 2 突然出现网织红细胞增高 外周血涂片突然出现有核红细胞及其碎片 多嗜性红细胞 异形红细胞 4 突然出现血红蛋白尿 ( 浓茶色尿或酱油色尿 ) (3) 血浆游离血红蛋白升高 (4) 血浆结合珠蛋白降低 (5) 血清未结合胆红素升高 (6) 红细胞海因兹 (Heinz) 小体生成试验阳性 (7)G-6-PD 活性降低, 甚至为 0 五 先天性非球形红细胞溶血性贫血先天性非球形红细胞溶血性贫血是一组红细胞酶缺陷所致的慢性溶血性贫血, 其中 1/3 病例是由葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏 (G-6-PD) 所致 1 临床表现 (1) 重型 : 新生儿期发病 ( 约 1/3) 呈持续数月的溶血性黄疸, 幼儿期呈中 重度贫血, 肝 脾肿大明显 (2) 中间型 : 在儿童期或青少年发病, 每于感染后可诱发急性溶血性黄疸后转呈慢性轻 重度溶血性贫血, 但无明显肝 脾肿大 (3) 轻型 : 青年期发病, 平时无明显贫血 黄疸 肝脾肿大 但当感染 药物可诱发轻度溶血性贫血和黄疸 (4) 葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶活性降低 3 诊断标准 (1) 在 G-6-PD 缺陷高发后, 发生原因不明与感染有关的慢性溶血或又具有贫血 黄疸和脾肿大特征 (2) 有阳性家庭史 ( 父母的蚕豆病 药物溶血史或同胞的新生儿黄疸 胆红素脑病史 ) (3) 海因兹 (Heinz) 小体生成试验阳性 (4)G-6-PD 活性降低, 其活性接近于 0 (5) 已排除其他红细胞酶缺乏和 ( 或 ) 异常血红蛋白病 六 不同类型葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏症临床特点大部分 G-6-PD 缺乏症可无任何临床症状 主要临床表现是溶血性贫血, 通常贫血是发作性的 但某些特殊变异性可以导致先天性非球形红细胞溶血性贫血 溶血与应激状态有关, 主要是服用某些药物 感染 新生儿期或服用蚕豆等 1 药物性溶血如氯霉素, 可以诱导轻度溶血 相同 G-6-PD 变异型的不同个体对同一药物反应程度不一, 如噻唑砜在某些 G-6-PD 缺乏患者可导致溶血, 其他患者则表现正常 2 感染性溶血在 G-6-PD 缺乏症患者患发热性感染后几天内就可以出现贫血 贫血一般较轻, 黄疸不明显 3 蚕豆病系进食蚕豆后发生的急性溶血性贫血 大部分病例是由于食用鲜蚕豆所致 因此, 其高发季节为收获蚕豆的 4 月和 5 月 食用干蚕豆亦可引起溶血 母亲食用蚕豆后可以通过母乳使婴儿发病, 食用蚕豆的山羊的奶亦可诱发该病 4 慢性非球形红细胞溶血性贫血贫血和黄疸常常在新生儿期首次出现 高胆红素血症可能需要换血治疗, 溶血发生无明显启动因素 可间断出现巩膜黄染, 很少有脾大 可因感染 服药等诱因而出现急性溶血危象 2 实验室检查 (1) 血象 : 1 血红蛋白降至 60~140 克 / 升 2 网织红细胞增高 0.03~ 红细胞海因兹 (Heinz) 小体生成试验持续阳性 4 血清未结合胆红素增高 (>83.5 微摩 / 升 ) (2) 尿含铁血黄素试验呈阳性 (3) 抗人球蛋白试验阴性 5 新生儿黄疸多大出生后 24~72h 内发病, 也可迟至 1 周后, 原 因不明确 感染是最主要的诱因 48

23 自身免疫性 溶血性贫血 自身免疫性溶血性贫血是一种获得性免疫性贫血, 是由于机体免疫调节功能紊乱, 产生自身抗体或活化的补体结合于红细胞膜表面, 致使 自身的红细胞破坏加速而引起的溶血性贫血 图 1 自身免疫性溶血性贫血病因分类 根据抗体发生反应时的最适宜温度和病因, 自身免疫性溶血性贫血临床分型为 : 1 温抗体型: 自身抗体在 37 时最活跃, 主要是 IgG, 少数为 IgM, 为不完全抗体 1 原发性 原因不明, 女性多见, 占 51%~98.3% 2 继发性 继发于结缔组织病 造血系统肿瘤 病毒 支原体感染 免疫缺陷及多种药物, 占 36.1%~62.5% 2 冷抗体型 : 冷抗体在 20 以下是最适宜反应温度, 抗体为冷抗体 主要是 IgM, 偶有 IgA, 大多是完全抗体 1 冷凝集素综合征 原发性 : 找不到明显的发病原因 ; 继发性 : 继发于各种感染和淋巴网状系统疾病 2 阵发性寒冷性血红蛋白尿 : 原发性 : 找不到明显的发病原因 ; 继发性 : 继发于病毒感染 49

24 图 2 自身免疫性溶血性贫血临床分型 一 先天性自身免疫性溶血性贫血先天性自身免疫性溶血性贫血, 是指因母亲妊娠期患原发性或继发性温抗体型自身免疫性溶血性贫血而导致其胎儿亦发生免疫性溶血性疾病 在孕期母亲的温性抗体 IgG 经胎盘进入胎儿体内血循环, 而致敏胎儿红细胞, 导致产后新生儿红细胞破坏而溶血 1 临床表现 (1) 出生后 24~48 小时内发生轻 中度溶血, 但溶血程度比其母为轻 (2) 轻度溶血时可无明显贫血 ( 新生儿血红蛋白正常值 140~200 克 / 升 ) (3) 出生后 2~6 周 ( 多为 3~4 周 ) 发生明显的晚期贫血, 血红蛋白 <80 克 / 升 (4) 皮肤黏膜出现黄疸, 并进行性加重 (5) 患儿精神萎靡, 食欲缺乏 拒乳 (6) 肝脾轻度肿大 2 实验室检查 (1) 血象 : 1 血红蛋白减低, 严重者可 <80 克 / 升 2 网织红细胞增高 3 血片上可见到大量球形红细胞及幼红细胞 4 白细胞和血小板大多正常 但母亲继发于结缔组织病者, 新生儿白细胞和血小板可减少 (2) 骨髓象 : 骨髓增生多活跃, 以幼红细胞增生为主 (3) 溶血检查 : 1 血清未结合胆红素增高 2 尿胆原增多 (4) 血清学检查 : 1 直接抗人球蛋白试验母婴均阳性 2 间接抗人球蛋白试验母婴均阳性 3 诊断标准 (1) 新生儿母亲产前患有自身免疫性溶血性贫血 (2) 新生儿出生后 24~48 小时内出现贫血, 血红蛋白轻 中度下降 (3) 血清未结合胆红素增高 (4) 尿胆原增多 (5) 网织红细胞增高 (6) 母婴的直接 间接抗人球蛋白试验均阳性 二 温抗体型自身免疫性溶血性贫血温抗体型自身免疫性溶血性贫血是由温型抗红细胞膜免疫球蛋白引起的溶血性贫血 主要是在血管外溶血 溶血部位在脾脏, 产生抗体体量多时溶血部位也可在肝脏内 如有补体参与溶血亦可发生血管内溶血 1 临床表现 (1) 原发性者多为女性, 任何年龄皆可发病, 发病年龄最小为生后第三天 50

25 (2) 急性型 : 1 多见于婴幼儿 2 发病前常有病毒感染史 3 急性发病, 病程自限,1~2 周自行停止, 一般不超过 3 个月 4 主要表现为 : 突然发热 苍白 无力 食欲缺乏 呕吐腹痛 血红蛋白尿 5 黄疸 6 脾脏肿大 ( 脾比肝肿大明显 ) 7 肾功能不全 : 少尿或无尿 血尿素氮增高 (3) 慢性型 : 1 任何年龄组均可发病 2 慢性病程呈进行性加重或歇发作溶血, 可达 10~20 年, 反复感 5 血小板计数多正常, 慢性型者可减少 (2) 红细胞渗透脆性试验溶血时脆性增加, 缓解时又恢复正常 (3) 骨髓象 : 1 骨髓增生明显活跃, 粒红之比值显著降低 2 红细胞系统显著增生, 以中幼红细胞增生为主 3 可见红细胞系统轻度巨幼样变 4 少数病例骨髓象呈再障, 网织红细胞极度减少, 全血细胞减少 (4) 抗人球蛋白试验直接试验阳性, 主要为抗 IgG 和抗 C 3 型, 偶有抗 IgA 型 ; 间接试验为阳性或阴性 (5) 血清未给合胆红素增高 (6) 尿中尿胆原增高 染可使病情加重, 甚至出现溶血危象 3 有一半以上病例合并系统性红斑狼疮, 淋巴瘤 4 主要表现为 : 软弱无力 心悸气短 劳累后加重, 重者发生心力衰竭 皮肤黏膜苍白 黄疸 ; 脾脏肿大, 在肋下 2~8 厘米, 肝也肿大, 但小于脾肿大 ; 淋巴结和甲状腺肿大 ; 水肿 ; 严重贫血时, 唇鼻 两颊及耳郭出现特有的青紫 ( 紫绀 ) 3 诊断标准 (1) 临床表现有溶血而引起的贫血, 如黄疸 ; 血涂片可见多数球形红细胞及幼红细胞, 网织红细胞增多, 血红蛋白减低, 并有贫血临床表现 (2) 实验室检查抗人球蛋白试验, 直接试验阳性, 冷凝集素效价 在正常范围内 2 实验室检查 (1) 血象 : 1 血红蛋白和红细胞减少与溶血程度有关, 溶血越重, 血红蛋白 红细胞及红细胞压积数值越低 (3) 近 4 个月内无输血史或可疑药物的应用史 (4) 如果抗人球蛋白试验是阴性, 而临床表现符合本病, 又无其他原因, 经糖皮质激素治疗或脾切除手术后有效, 也可以诊断为抗球蛋白试验阴性的自身免疫性溶血性贫血 2 外周血涂片上可见多数球形红细胞及数量不等的幼红细胞, 红 细胞常呈自身凝集现象 3 网织红细胞增多大于 0.10, 但约有 10% 不高或减低, 慢性型者多 减低 4 鉴别诊断 本病应与以下疾病鉴别 : 遗传性球形红细胞增多症 ; 葡萄糖 -6- 磷 酸脱氢酶缺乏症 ; 丙酮酸激酶缺陷症 ; 不稳定血红蛋白病 4 白细胞计数多增高, 可呈类白血病反应, 也可以减少 自身免疫性溶血性贫血 表 1 自身免疫性溶血性贫血鉴别诊断 遗传性球形红细胞增多症 葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏症 丙酮酸激酶缺陷症 不稳定血红蛋白病 病因自身产生抗体红细胞膜发生异常 G-6-PD 缺乏丙酮酸激酶缺乏血红蛋白不稳定 溶血部位血管内或血管外血管外血管内血管外血管外 黄疸由轻 重由轻 中由中 重成人轻婴儿重多无 轻 贫血中 重轻 中中 重成人轻婴儿重轻 中 肝脾肿大轻 中轻无 轻中轻 含铁血黄素尿 -~ 尿隐血实验 -~ 红细胞渗透脆性增加增加正常正常或降低正常或轻度降低 孵育脆性明显增加明显增加增加明显增加增加 自身溶血实验增加增加正常或增加明显增加明显增加 纠正实验葡萄糖不定明显纠正轻 中度纠正不能纠正纠正 三磷酸腺苷明显纠正明显纠正轻 中度纠正明显纠正纠正 红细胞形态正常 / 球形球形正常正常不规则形 遗传方式无常染色体显性遗传伴性不完全显性遗传常染色体隐性遗传常染色体显性遗传 51

26 三 冷凝集素综合征 冷凝集素综合征又称冷凝集病, 是一种由独特的 IgM 抗体引起的免疫性疾病, 原发性者病因不明, 继发性者多见于病毒 支原体感染及淋巴网状系统恶性肿瘤 在寒冷和补体参与下冷凝集素与自身红细胞发生凝集, 主要在肝内破坏清除或发生血管内溶血及肢体末端发绀, 复温后消失 1 临床表现 (1) 以中老年人患病较多, 女性多于男性 (2) 慢性型者冬天恶化 夏天缓解, 病程长者可反复发作 (3) 主要表现为手足发绀症, 在寒冷的环境中指端 足趾 鼻尖 耳轮等处皮肤青紫, 范围逐渐扩大, 伴有麻木和微痛感觉, 复温后症状很快消失 (4) 急性发作可出现血红蛋白尿 2 实验室检查 (1) 血象 : 正细胞正色素性贫血, 血红蛋白降低, 重者 <100 克 / 升 外周血涂片未见有红细胞畸形或大小不一 冬季静脉抽血时有红细胞凝集现象 溶血时网织红细胞增高 (2) 骨髓象 : 骨髓多增生活跃 以幼红细胞增生为主, 很少有巨幼变 (3) 冷凝集实验阳性,4 时效价高至 1:1000, 甚至 1:1600,30 时在白蛋白或生理盐水内凝集素效价仍高者有诊断意义 (4) 直接抗人球蛋白实验阳性, 几乎均为补体 C 3 型 (5) 冷凝集素阳性, 效价较高 (>1:40) 3 诊断标准 (1) 有溶血性贫血的临床表现 : 在寒冷环境下趾端 鼻尖 耳廓紫绀 麻木, 复温后消失 (2) 血红蛋白降低, 网织红细胞增高, 血清未结合胆红素增高, 尿含铁血黄素阳性, 尿胆原增高 (3) 冷凝集实验阳性,4 时效价高至 1:1000, 甚至 1:1600 当温度升高到 30, 在白蛋白或生理盐水内, 凝集效价仍然很高 (4) 直接抗人球蛋白实验阳性, 主要补体为 C 3 型 四 阵发性寒冷性血红蛋白尿 阵发性寒冷性血红蛋白尿, 是以全身或局部受寒冷后突然发生大量 血管内溶血和血红蛋白尿为特征的一种较少见的溶血性疾病 1 临床表现 (1) 身体暴露于低温下 分钟后发作 52

27 (2) 发作时有寒战 高热 头痛 腰痛 恶心 呕吐 全身乏力, 常伴咳嗽 腹泻 肌强直, 发作持续数小时 (3) 接着突然尿出暗红色或酱油色尿, 但症状很快消失, 第三次尿色大多恢复正常 (4) 发作后可有短暂的黄疸 (5) 反复发作者可有轻度脾肿大 2 实验室检查 (1) 血象 : 发作时血红蛋白迅速下降 外周血涂片可见红细胞大小不一 畸形, 并有球形红细胞 红细胞碎片及嗜碱性点彩与幼红细胞 (2) 含铁血黄素尿阳性 (3) 冷热溶血实验阳性 (4) 直接抗人球蛋白实验阳性, 为 C 3 型 3 诊断标准 (1) 有受冷后急性发病, 严重贫血, 病情进展迅速的病史 (2) 体格检查有不同程度的贫血貌和黄疸 (3) 血红蛋白低, 外周血涂片可见大小不一及畸形 球形的红细胞及其碎片等 (4) 尿含铁血黄素阳性 (5) 冷热溶血实验阳性 (6) 直接抗人球蛋白实验阳性, 为 C 3 型 4 鉴别诊断本病应与阵发性睡眠性血红蛋白尿 冷凝集素综合征鉴别 阵发性寒冷性血红蛋白尿 表 2 阵发性寒冷性血红蛋白尿与其他血红蛋白尿的鉴别 冷凝集素综合征 温抗体型自身免疫性 溶血性贫血 阵发性睡眠性血 红蛋白尿 诱因梅毒或病毒感染受寒冷不清楚睡眠 血象改变贫血贫血贫血 红细胞 白细胞 血小板均减少 行车性 / 运动性 血红蛋白尿长途行车 / 高强度运动 冷热溶血实验阳性阴性阴性阴性阴性 直接抗人球蛋白实验阳性阳性阳性阴性阴性 尿含铁血黄素实验阴性发作时阳性阴性阴性阳性阴性 冷凝集素实验阳性阳性阴性阴性阴性 球形红细胞不出现有时出现出现不出现不出现 中性粒细胞碱性磷酸酶活性正常正常正常减低正常 全身病态表现明显一般无轻 明显轻中度一般无 贫血 五 药物性免疫性溶血性贫血 药物作为半抗原, 在体内与蛋白质结合获得免疫原性, 通过免疫反应可引起药物性免疫性溶血性贫血 其免疫机制可分为半抗原型 免疫 复合物型和自身抗体型 半抗原型和自身抗体型表现为血管外溶血, 免疫复合物型表现为血管内溶血 1 分型 半抗原型 ( 即青霉素型 ) 自身抗体型 ( 即 α- 甲基多巴型 ) 免疫复合物型 ( 奎宁型 ), 引起药物性免疫性溶血性贫血的药物见下表 表 3 药物性免疫性溶血性贫血的各类型药物 免疫复合物型半抗原型自身抗体型 锑波芬 硫酸奎宁片 硫酸奎宁丁片 氢氯噻嗪 利福平 对氨基水杨酸钠 抗组胺剂 磺胺 异烟肼 盐酸氯丙嗪 安乃近 左旋苯丙氨酸氮芥 胰岛素 四环素 对乙酰氨基酚 链霉素 肼苯哒嗪 丙磺舒 甲亢平 磺酰尿衍化物 氨苯甲异喹 5- 氟尿嘧啶 托美丁 非诺洛芬 头孢噻肟 头孢三嗪 放射摄影对比剂 氨基比林 舒林酸 青霉素 头孢噻吩 氨卡青霉素 甲氧西林 羧苄青霉素 头孢噻肟 头孢噻啶 α- 甲基多巴 甲灭酸 左旋多巴 普鲁卡因酰胺 布洛芬 双氯芬酸 甲硫哒嗪 α- 干扰素 53

28 2 临床表现 (1) 青霉素型 : 多是亚急性发病, 均在接受大剂量青霉素 ( 大于 万单位 / 日 ) 并有在一较长疗程后, 血红蛋白较快下降, 网织红细胞增高, 血清未结合胆红素增高 停药前 1-2 周缓解 (2)α- 甲基多巴型 : 多呈慢性发病, 有长期服药史, 病情隐匿 服用甲基多巴患者有 8%-36% 直接抗人球蛋白实验阳性, 一般出现在服药后 3-6 个月, 多数在半年后, 甚至在服药后 3 年才出现直接抗人球蛋白实验阳性 但发生溶血的患者不到 1%, 停药后 1 月至 2 年抗人球蛋白实验转为阴性 (3) 奎宁型 : 多呈急性发作, 既往有服药史, 通常很少计量即可引起发病, 表现为急性血管内溶血和血红蛋白尿, 贫血进展很快, 可发生急性肾衰竭和播散性血管内凝血 外周血涂片见球形红细胞, 网织红细胞增高 3 实验室检查 (1) 血象 : 有不同程度血红蛋白降低 网织红细胞增高 外周血涂片可见嗜碱性点彩及嗜多色性红细胞 自身抗体型与免疫复合物型可见球形红细胞 免疫复合物型偶有白细胞和 ( 或 ) 血小板减少 (2) 骨髓象 : 骨髓增生活跃或明显活跃 以红细胞系增生活跃 (3) 抗人球蛋白实验 : 直接抗人球蛋白实验阳性 半抗原型和自身抗体型均呈抗 IgG 特异性, 免疫复合物型为抗 C 3 特异性 间接抗人球蛋白实验自身抗体型呈阳性, 而半抗原型及免疫复合物型为阴性 4 诊断标准 (1) 服药史 : 发病前有服药史, 停药后溶血性贫血可缓解或消失 (2) 有溶血性贫血的临床表现 : 皮肤黏膜苍白 黄疸及血红蛋白尿 (3) 有溶血性贫血的实验室证据 : 直接抗人球蛋白实验阳性, 外周血涂片可见球形红细胞 间接抗人球蛋白实验阳性或加入相关药物孵育后阳性 表 4 三型药物性免疫性溶血性贫血之间鉴别 临床和血液学特征免疫复合物型半抗体型自身抗体型 典型药物锑波芬 / 奎尼丁青霉素 / 头孢菌素 α- 甲基多巴 药物作用 半抗原药物与蛋白质结合形成完全抗原刺激抗体产生 与红细胞膜结合形成完全抗原 药物与红细胞亲和力弱弱不结合 抗药物抗体有有无 产生抗正常红细胞的自身抗体 抗体性质 IgM/IgG 常有补体 IgG IgG( 可有 Rh 特异性 ) 用药剂量 小剂量即刻发病 多有过去用药史青霉素 >10000 万单位 / 日长期用药 发病急性亚急性慢性 溶血程度中 - 重轻 - 轻轻 停药后溶血终止时间数天数天至数周 1 个月 -2 年 溶血部位血管内血管外血管外 并发肾衰多见罕见罕见 畸形红细胞常见少见可见 直接抗人球蛋白实验阳性阳性阳性 抗 IgG 偶阳性阳性阳性 抗 C3 阴性偶阳偶阳 间接抗人球蛋白实验 未加药物前阴性阴性阴性 加入药物阳性阳性阳性 54