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菀札扶
7 years ago
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1 L/O/G/O

2 主要内容 1 血清转铁蛋白受体的研究进展 2 血清转铁蛋白受体的结构分布与生物学特性 3 血清转铁蛋白受体的应用 2

3 1 血清转铁蛋白受体的研究进展转铁蛋白 (transferrin, Tf ) 携带铁运输由肝细胞和单核巨噬细胞合成的 β 1 球蛋白将铁输送到全身各组织, 将暂时不用的铁运送到储存部位 3

4 1 血清转铁蛋白受体的研究进展转铁蛋白受体 ( transferrin receptor, TfR) 膜受体, 形成 TfR-Tf-Fe 复合物胞饮进入细胞, 释放 Fe,TfR-Tf 回到细胞表面 TfR 数量决定对铁的需求血清转铁蛋白受体 (serum transferrin receptor, stfr) 4

5 1 血清转铁蛋白受体的研究进展 A 年代 a. 60 年代, 比较清楚地认识 Tf a) 提出存在其受体的假设 b. 70 年代末, 证明 Tf 膜受体的存在 a) 从网状细胞膜胎盘与培育的细胞系分离出 TfR 5

6 1 血清转铁蛋白受体的研究进展 B. 80 年代 a. 证实血清中存在 TfR (1986) b. 证实人胎盘中存在少量可溶性 stfr c. 提出 stfr 是衡量红细胞生成和铁缺乏的敏感指标 a) IDA 患者和自身免疫溶血性贫血患者 stfr b) 再障贫血患者 stfr 6

7 1 血清转铁蛋白受体的研究进展 C. 90 年代 a. 发现 stfr 的存在形式 a) 在血循环中以完整的膜受体截断形式存在 b) 以 Tf-TfR 复合物形式存在于血清 c) 分子量 85kD b. stfr 测定试剂盒出现 7

8 2 血清转铁蛋白受体的结构分布与生物学特性 A. TfR 的分子结构 a. 分子结构 a) 位于细胞膜上的跨膜糖蛋白 b) 有两个相同亚基组成的二聚体, 亚基间以 S-S 连接 c) 亚基有 760 个氨基酸残基,84910Da, 分三段胞外段,C 末端,671 个残基跨膜段,28 个残基胞内段,N 末端,61 个残基 8

9 b. TfR 各区段的结构与作用特性 a) 胞外段必需的糖基化作用位点» 每个亚基有 3 个天冬酰胺残基, 每个残基有 1 个经 N 连接的位点» 每个亚基苏氨酸残基上有 1 个经 O 连接的位点, 失去时受体蛋白质易水解断裂 9

10 有 1 个胰岛素敏感位点» 水解断裂可产生 70kDa 片段, 片段本身可结合 Tf» 水解发生时胞内段会失去结合 Tf 作用每个亚基分别与一个 Tf 分子结合» 羧基端发挥重要作用 10

11 b) 跨膜段只起到固定亚基的作用, 将受体固定于细胞膜上 18 个疏水氨基酸中含 4 个 Cys 残基分别形成 2 个 S-S 连接 2 个亚基 c) 胞内段对 TfR 的正常胞饮是必需的尾端的四肽序列是高速率胞饮铁的标记 11

12 c. TfR 的组织分布 a) 体内分布广泛, 需要铁的组织细胞表面均有表达骨髓未成熟红细胞胎盘胎盘肝脏中含量最高 b) 80% 位于红系骨髓未成熟红细胞造血活动加强时, 比例增高 c) 每个肝细胞可表达个 TfR 铁过量时可能消失 12

13 2 血清转铁蛋白受体的结构分布与生物学特性 B. TfR 的生物学特性 a. 两极性 a) 亲水基团分布在胞外介质液和胞内胞浆中 b) 中间部为疏水基团, 用于协助受体进入膜内 c) 胞外亲水部分的水解片段仍具有结合 Tf 的能力 13

14 b. 与 Tf 的亲和性 a) 亲和力强, 解离常数 (5-20) 10-9 M, 不同组织亲和力较恒定 b) 影响因素是 Tf 携带的铁状态, 与含有 2 个铁的 Tf 亲和力最强 14

15 c) 铁的转运过程膜表面形成 Tf-TfR 复合物 (ph7.4) 经受体介导的胞饮作用, 进入细胞形成核内体 ( 非溶酶体小泡 ) 核内体 ph<5.5 时, Tf 与 TfR 亲和力下降, 铁释放 d) 膜上铁催化的脂质过氧化异常活跃时,TfR 会抑制铁进入细胞 15

16 2 血清转铁蛋白受体的结构分布与生物学特性 C. stfr 的结构和影响因素 a. stfr 的结构 a) 完整的 TfR 被 Ser 蛋白酶水解, 切除胞内段和跨膜段的部分 b) 85000Da c) 血清中可溶性 TfR 绝大部分以与 Tf 结合的复合形式存在 16

17 d) 其来源目前尚不明确多数认为, 网织红细胞是主要来源新的观点认为, 来自比网织红细胞成熟度低几天的多染红细胞骨髓中红细胞系统的增生发育过程 : 多能干细胞单能干细胞原始红细胞早幼红细胞中幼红细胞晚幼红细胞网织红细胞成熟红细胞 17

18 b. 影响 stfr 的生理因素 a) 正常情况下水平稳定, 生物学变异小, 无明显性别差异随年龄升高 stfr 有轻微下降趋势 b) 血清铁蛋白和铁浓度下降, stfr 铁储存越少,Tf 对 TfR 影响越明显儿童, 尤其婴儿 stfr 浓度高是对生理性低铁贮存的反应 c) 种族地理差异黑人略高于白人纬度越高 stfr 越高 ( 骨髓造血活动的差异 ) 18

19 3 血清转铁蛋白受体的应用 A. 评价机体铁营养状况 a. 体内铁的分布 a) 必需部分功能性铁, 占总铁量的 70% 血红蛋白占 60%-75%» 铁进入幼红细胞 + 原卟啉正铁血红素 + 珠蛋白血红蛋白, 四个血红素亚基和四个球蛋白组成肌红蛋白占 3%, 一个血红素和一个球蛋白组成血红素酶类 ( 含铁酶 ) 占 1% 19

20 20

21 b) 贮存铁铁蛋白 (Fe 3+ ) 和含铁血黄素受铁调节因子 (IRF) 调节» 机体需要铁,IRF 与铁蛋白 mrna 的铁反应元素结合 mrna 转运停止铁蛋白合成 c) 运输铁最少量 (4mg), 但最活跃与 Tf 结合, 每个 Tf 可结合 2 个铁原子 Tf 24h 至少转运 8-10 次, 铁结合点一般只被占据 1/3 21

22 b. 人体铁缺乏分期 a) 贮存铁减少期 (iron deficiency store, IDS) 储存铁减少, 其它形式的铁没有变化血清铁蛋白浓度下降, 血色素不一定变化不一定有临床症状 b) 红细胞生成缺铁期 ( iron deficiency erythropoiesis, IDE) 储存铁耗竭, 功能铁数量减少, 不能满足机体需要影响红细胞生成 22

23 c) 缺铁性贫血期 ( iron deficiency anemia, IDA) 血红蛋白合成障碍, 红细胞合成阻断严重时, 红细胞小而苍白, 形状和大小各异血红蛋白下降, 出现典型的贫血现象 23

24 d) 隐性缺铁 ( 亚临床缺铁 ) IDS 和 IDE 阶段感觉疲劳免疫力下降, 工作和学习能力下降小儿认知能力和智能行为改变 e) 铁过量引起肝硬化血色素沉着血色素沉着关节炎关节炎心律失常等 24

25 c. 传统铁生化指标及其局限性 a) 血清铁蛋白 (SF) 衡量储存铁的指标 <20μg/L, 储存铁开始减少 ; <12μg/L, 储存铁耗竭 ; >300μg/L, 铁过量急性期反应蛋白» 急慢性感染炎症炎症恶性病变恶性病变肝实质损伤肝实质损伤饮酒时 SF, 掩盖铁缺乏 25

26 b) 血清铁 (SI) 总铁结合力 (TIBC) 与运铁蛋白饱和度 (TS%) 运输铁指标稳定性较差,SI 的 24h 变异度最大为 90% 慢性疾病时,SI 亦出现下降 26

27 c) 红细胞游离原卟啉 (FEP) 和红细胞比容 (MCV) MCV<80fl 是缺铁性红细胞生成的可靠指标 FEP 和 MCV 下降发生较晚, 不能用于早期功能性铁缺乏 27

28 d) 血红蛋白 (Hb) 我国成人的诊断标准 : 男性 <130g/L 女性 <120g/L 简易稳定稳定快速快速成本低不能发现早期缺乏 e) 骨髓可染铁是评价人体铁状况的金标准伤害性大, 操作复杂 28

29 d. stfr 评价铁状况 a) stfr 与体内铁的变化 IDS 期开始升高,IDE 期明显升高,IDA 期为正常的几倍改变比 FEP MCV 早 29

30 b) 优点灵敏度高改变出现早而且持续特异性强» 不受炎症感染感染蛋白质营养不良的影响生物学性质稳定不需结合多项指标简便易行» 采血量少, 指血即可, 可用滤纸干血滴 30

31 e. 人群铁状况监测和铁缺乏筛检 a) 储存铁减少发生率 ( 发达国家 ) 儿童 5% 青少年 30% 育龄女性 30% 孕妇 60% 成年男性 3% b) 缺铁性贫血患病率全世界约 1/4 人口发展中国家, 儿童和妇女 2/3 缺铁,1/3 发病 31

32 c) 铁缺乏对孕妇和儿童的危害影响正常妊娠过程对脑神经造成不可逆转的损伤, 影响儿童学习认知能力和智力发育损害免疫功能, 易患感染性疾病 32

33 d) 铁缺乏的筛检多种因素导致贫血» 地中海贫血蛋白质和叶酸缺乏蛋白质和叶酸缺乏疟疾 stfr/sf 可全面准确描述铁营养状况 ( 铁缺乏 / 储存铁 )» <100 铁充足 ;500 铁开始缺乏 ;2000 铁严重缺乏 stfr 适于铁缺乏和贫血的流行病学调查和人群铁状况监测 33

35 3 血清转铁蛋白受体的应用 B. 评价骨髓造血功能 a. 按照病理学和铁动力学的贫血分类 a) 低增生性贫血 : 骨髓对贫血不起反应 b) 红细胞成熟障碍性贫血 : 无效红细胞生成 c) 溶血性贫血 : 有效红细胞生成增强 35

36 b. 目前临床检查方法 a) 骨髓检查红系细胞构成作为总红细胞生成指标 b) 用网织红细胞作为有效红细胞生成指标多能干细胞单能干细胞原始红细胞早幼红细胞中幼红细胞晚幼红细胞网织红细胞 ( 入血 ) 成熟红细胞 36

37 c. stfr 与红细胞生成机能 a) 在较宽范围内高度相关 b) 循环中 2/3 以上的 Tf-Fe 直接供给红细胞生成使用 c) 无铁缺乏时,sTfR 的变化只依赖于造血组织的生成速度无效红细胞生成也会引起 stfr 升高 d) 在增殖旺盛的细胞中 stfr 浓度较高绝大多数肿瘤 stfr 无显著变化 37

38 d. stfr 为总红细胞生成提供了可靠指标 a) 铁缺乏 SF, stfr, 网织红细胞正常 b) 低增生性贫血 SF, stfr, 网织红细胞 c) 红细胞生成障碍性贫血 SF, stfr, 网织红细胞正常 d) 溶血性贫血 SF, stfr, 网织红细胞 38

39 3 血清转铁蛋白受体的应用 C. 妊娠期缺铁的鉴定 a. 大多数指标价值降低 a) 胎盘摄铁, 导致血清铁 b) 激素作用使 TIBC 改变 c) 血容量增加引起 Hb 改变 b. 孕期 stfr 升高仅见于储存铁耗竭者 39

8.1贫血及IDA（康复等）PPT-2018

8.1贫血及IDA（康复等）PPT-2018 小儿贫血 Anemia in childhood 华西第二医院儿科朱易萍小儿造血的特点出生前造血分为三个阶段 v 中胚叶造血期 ( 卵黄囊造血期 ) 第 3 周 - 第 8 周, 制造红细胞 v 肝脾造血期第 2 月 - 第 5 月, 以红细胞为主, 粒细胞和巨核细胞 v 骨髓造血期 4-5 月 - 生后, 红细胞, 粒细胞和巨核细胞 2 3 4 小儿造血特点生后造血 v 骨髓造血 Ø Ø 5