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- 堡伊 杨
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1 332 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (3): 综 述 抗 感 染 药 物 的 毒 物 兴 奋 效 应 浅 析 * 余 苗, 郭 颖 ( 中 国 医 学 科 学 院 北 京 协 和 医 学 院 药 物 研 究 所, 新 药 作 用 机 制 研 究 与 药 效 评 价 北 京 市 重 点 实 验 室, 北 京 ) 摘 要 : 毒 物 药 物 辐 射 热 等 刺 激 因 素 低 剂 量 时 发 挥 激 动 作 用, 高 剂 量 时 发 挥 抑 制 作 用 的 现 象 称 为 毒 物 兴 奋 效 应 (hormesis) 其 中, 药 物 的 毒 物 兴 奋 效 应 通 常 表 现 为 高 剂 量 时 发 挥 药 物 拟 定 效 应, 而 低 剂 量 时 则 发 挥 相 反 效 应, 其 量 效 曲 线 表 现 为 双 相 曲 线, 该 现 象 广 泛 存 在 但 易 被 忽 视 了 解 药 物 毒 物 兴 奋 效 应 的 剂 量 区 间 是 合 理 用 药 的 前 提, 细 致 研 究 药 物 量 效 关 系, 特 别 是 药 物 低 剂 量 时 的 效 应 对 发 现 和 确 认 毒 物 兴 奋 效 应 至 关 重 要 本 文 以 抗 感 染 药 物 的 毒 物 兴 奋 效 应 为 例, 阐 述 了 该 效 应 的 表 现 形 式 可 能 的 产 生 机 制 以 及 基 于 该 现 象 的 药 物 研 发 或 临 床 用 药 需 要 考 量 的 因 素 关 键 词 : 毒 物 兴 奋 效 应 ; 双 相 量 效 曲 线 ; 抗 感 染 药 物 中 图 分 类 号 : R917; R916 文 献 标 识 码 : A 文 章 编 号 : (2016) Hormesis of drugs for infectious diseases YU Miao, GUO Ying * (Beijing Key Laboratory of New Drug Mechanisms and Pharmacological Evaluation Study, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing , China ) Abstract: Hormesis, a biphasic dose-response phenomenon characterized by low-dose stimulation and high-dose inhibition, is a common feature of medicines but neglected sometime. Understanding of hormesis is essential for drug discovery and clinical application. Assessing hormetic range needs a proper experiment design including the number of doses and dose spacing, especially in the low dose zone. This article provides the shapes of hormetic dose-response curves, underlying mechanisms and the significance of hormesis for drugs of infectious diseases to facilitate drugs development and clinical applications. Key words: hormesis; biphasic dose response; infectious disease drug 量 效 关 系 (dose-response relationship) 描 述 了 在 一 定 时 间 内 某 一 刺 激 因 素 作 用 于 机 体 时 其 暴 露 剂 量 与 效 应 之 间 的 关 系 刺 激 因 素 主 要 包 括 物 理 刺 激 ( 如 : 温 度 压 力 辐 射 等 ) 和 化 学 刺 激 ( 如 : 药 物 作 用 ) [1] 药 物 的 量 效 关 系, 是 指 药 物 作 用 一 定 时 间 后, 其 剂 量 或 浓 度 与 效 应 之 间 的 关 系 药 物 量 效 曲 线 (dose-response curve) 用 于 定 量 分 析 药 物 量 效 关 系, 是 由 实 验 数 据 和 数 学 模 型 拟 合 而 得 根 据 数 学 模 型 收 稿 日 期 : ; 修 回 日 期 : 基 金 项 目 : 传 染 病 十 二 五 重 大 专 项 资 助 项 目 (2013ZX ). * 通 讯 作 者 Tel / Fax: , yingguo6@imm.ac.cn DOI: /j 的 复 杂 度 和 分 析 适 用 范 围, 可 分 为 : 数 据 拟 合 模 型 (data fitting) 启 发 式 模 型 (heuristic) 漫 画 模 型 (caricature) 和 仿 真 模 型 (simulation), 其 中 最 常 用 的 是 数 据 拟 合 模 型, 复 杂 程 度 低 且 具 有 一 定 分 析 能 力 数 据 拟 合 模 型 可 根 据 实 验 数 据 拟 合 出 含 2~4 个 参 数 的 数 学 方 程 式 和 相 应 的 量 效 曲 线, 且 曲 线 形 状 与 朗 缪 尔 吸 附 等 温 式 曲 线 形 状 相 符, 可 定 量 反 映 药 物 剂 量 与 效 应 之 间 的 关 系, 并 能 从 中 获 得 具 有 药 理 学 意 义 的 参 数, 如 : 阈 剂 量 (threshold dose) 半 数 有 效 量 (median effective dose) 效 能 (efficacy) 效 价 [2, (potency) 等 3] 绘 制 量 效 曲 线 对 药 物 的 药 效 强 度 评 价 安 全 剂 量 的 确 定 作 用 机 制 的 研 究 以 及 指 导 临 床
2 余 苗 等 : 抗 感 染 药 物 的 毒 物 兴 奋 效 应 浅 析 333 用 药 均 具 有 重 要 意 义 经 典 的 量 效 曲 线 模 型 包 括 阈 值 模 型 (threshold model) ( 图 1A) 和 直 线 模 型 (linear non-threshold model) ( 图 1B) 其 中, 阈 值 模 型 更 为 常 用 ; 而 直 线 模 型 最 初 只 限 于 对 少 数 极 端 环 境 和 高 剂 量 药 物 作 用 的 研 究, 后 来 被 广 泛 应 用 于 离 子 辐 射 引 发 的 突 变 危 害 分 析 和 化 学 致 癌 物 质 的 风 险 评 估 [4, 5] 毒 物 药 物 辐 射 热 等 刺 激 因 素 低 剂 量 时 发 挥 激 动 作 用, 高 剂 量 时 发 挥 抑 制 作 用 的 毒 物 兴 奋 效 应 (hormesis) 近 年 在 药 理 学 毒 理 学 以 及 生 物 医 学 等 领 域 越 来 越 得 到 人 们 的 [6, 关 注 Calabrese 等 7] 认 为 毒 物 兴 奋 效 应 是 一 种 基 本 量 效 曲 线 模 型, 普 遍 存 在 于 各 类 生 物 ( 动 物 植 物 微 生 物 ) 和 化 学 物 质 ( 毒 物 药 物 致 癌 物 等 ) 以 及 生 命 现 象 ( 生 长 代 谢 寿 命 肿 瘤 形 成 等 ) 中 包 括 抗 生 素 在 内 的 一 些 治 疗 感 染 性 疾 病 药 物 也 具 有 毒 物 兴 奋 效 应 现 象 : 在 一 剂 量 区 间 发 挥 药 物 拟 定 效 应, 而 在 另 一 剂 量 区 间 则 发 挥 相 反 效 应 在 感 染 性 疾 病 治 疗 过 程 中, 药 物 相 反 效 应 的 出 现 不 但 会 加 重 病 情 而 且 易 导 致 耐 药 和 二 重 感 染 的 发 生 [8] 因 此, 明 确 抗 感 染 药 物 的 毒 物 兴 奋 效 应 将 有 助 于 临 床 合 理 用 药 ( 药 物 种 类 剂 量 疗 程 以 及 联 合 用 药 方 案 的 确 定 ), 降 低 耐 药 和 二 重 感 染 的 发 生 几 率, 同 时 对 抗 感 染 病 药 物 的 研 发 药 物 作 用 机 制 及 耐 药 机 制 的 药 理 学 研 究 有 重 要 意 义 一 般 最 大 激 动 效 应 比 对 照 组 效 应 ( 又 称 零 等 效 点 zero equivalent point, ZEP) 高 30%~60%; 3 刺 激 因 素 发 挥 激 动 效 应 的 剂 量 范 围 窄, 通 常 未 观 察 到 毒 副 作 用 的 剂 量 (no observable adverse effect level, NOAEL) 是 发 挥 激 动 效 应 最 小 剂 量 的 10~20 倍 ( 图 2A) [10 12] Lushchak [13] 将 毒 物 兴 奋 效 应 曲 线 分 为 3 个 区 域 : 延 迟 区 兴 奋 区 和 抑 制 区 延 迟 区 ( 图 2B I) 为 所 有 类 型 量 效 曲 线 所 共 有, 是 无 可 检 测 效 应 的 剂 量 区 间, 该 区 间 范 围 由 检 测 器 灵 敏 度 决 定 ; 兴 奋 区 ( 图 2B II) 是 刺 激 因 素 发 挥 激 动 效 应 的 剂 量 区 间, 激 动 效 应 在 低 剂 量 时 随 剂 量 增 加 而 增 加, 在 较 高 剂 量 时 激 动 效 应 随 剂 量 增 加 而 降 低 ; 抑 制 区 ( 图 2B III) 是 刺 激 因 素 发 挥 抑 制 效 应 的 剂 量 区 间, 曲 线 表 现 为 一 阶 指 数 衰 减 同 时, 基 于 作 用 靶 点 或 调 节 分 子 在 刺 激 因 素 作 用 过 程 中 可 能 会 发 生 改 变 的 理 论, Lushchak 认 为 理 想 毒 物 兴 奋 效 应 (idealized hermetic curves) 由 以 下 几 部 分 组 成 : 激 动 效 应 与 抑 制 效 应 的 净 效 应 曲 线 ( 图 2B 1); 抑 制 效 应 曲 线 ( 图 2B 2); 在 具 备 保 护 能 力 的 生 命 体 ( 如 有 免 疫 系 统 的 生 物 体 ) 中 存 在 的 抑 制 效 应 与 机 体 保 护 效 应 的 加 和 效 应 曲 线 ( 图 2B 3) 图 2 A: 毒 物 兴 奋 效 应 量 效 曲 线 及 其 特 征 [11] ; B: 毒 物 兴 奋 效 应 曲 线 的 分 区 和 组 成 : I 延 迟 区 II 兴 奋 区 III 抑 制 区 ; 1 激 动 效 应 和 抑 制 效 应 的 净 效 应 曲 线 2 抑 制 效 应 曲 线 3 抑 制 效 应 与 机 体 保 护 效 应 的 加 和 效 应 曲 线 [13] 图 1 量 效 曲 线 模 型 种 类 A: 阈 值 模 型 [4] [5] ; B: 直 线 模 型 1 毒 物 兴 奋 效 应 毒 物 兴 奋 效 应 是 指 刺 激 因 素 在 低 剂 量 时 发 挥 激 动 作 用, 在 高 剂 量 时 发 挥 抑 制 作 用 的 效 应 毒 物 兴 奋 效 应 的 量 效 曲 线 形 状 由 检 测 终 点 (endpoint measured) 决 定, 表 现 为 J 型 倒 U 型 ( 或 β 型 ) 曲 线 检 测 终 点 主 要 包 括 生 长 细 胞 增 殖 记 忆 寿 命 肿 瘤 形 成 死 亡 等 通 常 检 测 终 点 为 有 害 效 应 ( 机 体 功 能 的 改 变 疾 病 发 生 率 和 死 亡 等 ) 时, 毒 物 兴 奋 效 应 的 量 效 曲 线 形 状 表 现 为 J 型, 而 当 检 测 终 点 为 生 长 增 殖 和 存 活 率 等 时, 曲 线 形 状 为 倒 U 型 ( 或 β 型 ) [9] 在 不 同 细 胞 模 型 组 织 模 型 中, 毒 物 兴 奋 效 应 具 有 相 似 定 量 特 征 : 1 刺 激 因 素 在 低 剂 量 时 发 挥 激 动 效 应, 在 高 剂 量 时 发 挥 抑 制 效 应 ; 2 低 剂 量 激 动 效 应 的 幅 度 小, 关 于 毒 物 兴 奋 效 应 的 发 生 机 制, 目 前 主 要 有 3 种 [12, 假 说 14] : 1 机 体 存 在 可 同 时 与 刺 激 因 素 作 用 的 两 种 亲 和 力 不 同 且 分 别 发 挥 激 动 和 抑 制 作 用 的 受 体 ; 2 由 破 坏 机 体 初 期 稳 态 后 的 过 度 补 偿 反 应 导 致 ; 3 由 机 体 的 适 应 性 反 应 导 致, 即 机 体 在 低 剂 量 刺 激 因 素 处 理 后 对 一 定 剂 量 的 该 刺 激 因 素 产 生 耐 受 Calabrese [14] 在 其 基 础 上 对 毒 物 兴 奋 效 应 的 可 能 分 子 机 制 进 行 了 较 全 面 的 总 结, 他 提 出 了 受 体 介 导 的 毒 物 兴 奋 效 应 机 制 细 胞 信 号 介 导 的 毒 物 兴 奋 效 应 机 制 和 剂 量 依 赖 的 分 子 开 关 机 制 等 毒 物 兴 奋 效 应 对 毒 理 学 药 理 学 流 行 病 学 等 研 究 和 临 床 治 疗 均 具 有 重 要 价 值 : 可 用 于 非 致 癌 物 和 致 癌 物 的 危 险 度 评 估 [15] ; 可 用 于 临 床 药 物 剂 量 的 优 化 [16] ; 可 作 为 治 疗 方 法 利 用 低 剂 量 激 动 效 应 诱
![(hormesis) 近 年 在 药 理 学 毒 理 学 以 及 生 物 医 学 等 领 域 越 来 越 得 到 人 们 的 [6, 关 注 Calabrese 等 7] 认 为 毒 物 兴 奋 效 应 是 一 种 基 本 量 效 曲 线 模 型, 普 遍 存 在 于 各 类 生 物 ( 动 物 植 物 微 生 物 ) 和 化 学 物 质 ( 毒 物 药 物 致 癌 物 等 ) 以 及 生 命](/docs-images/42/23092277/images/page_2.jpg "现 象 ( 生 长 代 谢 寿 命 肿 瘤 形 成 等 ) 中 包 括 抗 生 素 在 内 的 一 些 治 疗 感 染 性 疾 病 药 物 也 具 有 毒 物 兴 奋 效 应 现 象 : 在 一 剂 量 区 间 发 挥 药 物 拟 定 效 应, 而 在 另 一 剂 量 区 间 则 发 挥 相 反 效 应 在 感 染 性 疾 病 治 疗 过 程 中, 药 物 相 反 效 应 的 出 现 不 但 会")
3 334 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (3): 导 细 胞 产 生 修 复 耐 受 和 保 护 功 能, 应 用 于 临 床 治 疗 阿 尔 兹 海 默 病 骨 质 疏 松 肿 瘤 血 管 再 生 系 统 性 红 斑 狼 疮 病 毒 和 细 菌 感 染 等 疾 病 [17] 本 文 以 抗 感 染 药 物 的 毒 物 兴 奋 效 应 为 例, 阐 述 了 通 过 在 实 验 中 设 立 一 定 数 量 的 低 剂 量 组 对 药 物 毒 物 兴 奋 效 应 进 行 观 察 分 析, 全 面 掌 握 药 物 量 效 关 系, 此 项 研 究 对 药 物 开 发 药 物 作 用 机 制 研 究 和 临 床 合 理 用 药 均 有 重 要 意 义 2 抗 感 染 药 物 的 毒 物 兴 奋 效 应 感 染 性 疾 病 包 括 一 切 由 病 原 微 生 物 和 寄 生 虫 感 染 后 引 起 的 疾 病, 此 类 疾 病 具 有 病 因 明 确 且 外 因 起 主 导 作 用 等 特 点 病 原 体 短 期 内 人 际 间 快 速 传 播, 对 人 类 健 康 和 社 会 经 济 造 成 严 重 危 害 [8] 病 原 微 生 物 可 分 为 朊 毒 体 (prion) 病 毒 (virus) 立 克 次 体 (rickettsia) 衣 原 体 (chlamydia) 支 原 体 (mycoplasma) 细 菌 (bacteria) 真 菌 (fungus) 螺 旋 体 (spirochete) 等 人 体 寄 生 虫 主 要 包 括 原 虫 (protozoa) 和 蠕 虫 (helminth) 感 染 性 疾 病 的 发 生 与 宿 主 的 免 疫 力 以 及 病 原 体 的 侵 袭 力 毒 力 变 异 性 等 密 切 相 关 因 此, 治 疗 感 染 性 疾 病 的 药 物 主 要 有 抑 制 或 杀 灭 病 原 微 生 物 或 寄 生 虫 的 抗 感 染 药 物 ( 包 括 抗 生 素 抗 病 毒 药 物 和 抗 寄 生 虫 药 ) 免 疫 调 节 药 物 和 疫 苗 等 感 染 性 疾 病 治 疗 中 的 两 个 严 重 问 题 是 耐 药 和 二 重 感 染, 它 们 的 产 生 与 不 合 理 用 药 有 直 接 关 系 [8] 而 全 面 掌 握 药 物 量 效 关 系 是 科 学 合 理 地 确 定 药 物 种 类 剂 量 疗 程 以 及 联 合 用 药 方 案 的 前 提 因 此, 研 究 细 化 药 物 量 效 曲 线, 设 立 一 定 数 量 低 剂 量 组 用 以 观 察 药 物 毒 物 兴 奋 效 应, 对 治 疗 感 染 性 疾 病 药 物 的 研 发 和 临 床 应 用 具 有 重 要 意 义 2.1 刚 果 红 与 朊 毒 体 病 (prion diseases) 朊 毒 体 病 又 称 传 染 性 海 绵 状 脑 病, 是 由 变 异 朊 蛋 白 感 染 引 起 的 具 有 传 染 性 和 遗 传 性 的 致 死 性 疾 病, 至 今 尚 无 特 效 药 物 阿 糖 胞 苷 阿 糖 腺 苷 和 干 扰 素 虽 被 临 床 试 用, 但 疗 效 均 不 理 想 [8] [18] Rudyk 等 应 用 羊 痒 病 因 子 感 染 的 非 神 经 元 小 鼠 细 胞 系 模 型 (SMB) 考 察 刚 果 红 ( 图 3A) 及 其 结 构 类 似 物 对 生 物 标 志 物 PrP-res (PrP 5C, 蛋 白 酶 抵 抗 的 可 致 病 朊 病 毒 蛋 白 ) 生 成 的 抑 制 作 用, 发 现 刚 果 红 在 高 剂 量 时 显 著 抑 制 PrP 5C 的 生 成, 在 低 剂 量 时 却 促 进 PrP 5C 的 生 成 ( 图 [19, 20] 3B) Rudyk 等 认 为 此 双 向 量 效 关 系 的 可 能 机 制 是 : 低 剂 量 刚 果 红 以 单 体 形 式 与 PrP C ( 存 在 于 正 常 组 织, 对 蛋 白 酶 敏 感 的 不 致 病 糖 蛋 白 ) 一 个 位 点 结 合, 促 进 其 向 PrP 5C 转 变 ; 高 剂 量 刚 果 红 可 形 成 与 PrP 5C 和 ( 或 ) PrP C 结 合 的 液 晶 超 分 子 配 体, 抑 制 两 者 之 间 转 变 刚 果 红 -PrP-res 的 量 效 曲 线 ( 图 3B) 形 状 与 毒 物 兴 奋 效 应 倒 U 型 ( 或 β 型 ) 量 效 曲 线 相 似, 且 与 毒 物 兴 奋 效 应 特 征 相 符, 表 明 低 剂 量 刚 果 红 可 能 会 促 进 朊 毒 体 病 的 发 生, 此 发 现 在 药 物 研 发 和 疾 病 发 生 中 应 得 到 足 够 重 视 图 3 A: 刚 果 红 结 构 式 ; B: 刚 果 红 与 致 病 性 朊 病 毒 蛋 白 PrP-res 产 量 的 量 效 曲 线 [18] 2.2 胶 霉 毒 素 类 似 物 对 鼠 肉 瘤 病 毒 的 作 用 RNA 肿 瘤 病 毒 属 逆 转 录 病 毒 科, 其 逆 转 录 酶 (RNA 依 赖 的 DNA 聚 合 酶 ) 是 病 毒 诱 导 细 胞 转 化 的 重 要 因 素, 抑 制 该 酶 的 活 性 可 有 效 减 缓 细 胞 癌 变 胶 [21] 霉 毒 素 类 似 物 是 真 菌 代 谢 产 物, de Clercq 等 研 究 了 4 种 胶 霉 毒 素 类 似 物 ( 图 4) 对 鼠 肉 瘤 病 毒 逆 转 录 酶 RNA 依 赖 DNA 聚 合 酶 作 用, 结 果 发 现 : 4 种 胶 霉 毒 素 类 似 物 高 剂 量 时 对 DNA 聚 合 酶 活 性 均 显 示 抑 制 效 应 ; 而 低 剂 量 时 对 酶 活 性 显 示 激 动 效 应 (10%~ 图 4 胶 霉 毒 素 类 似 物 结 构 式 以 及 4 种 胶 霉 毒 素 类 似 物 与 小 鼠 白 血 病 病 毒 DNA 聚 合 酶 活 性 之 间 在 3 个 时 间 点 (30 60 和 120 min) [21] 的 量 效 曲 线
![括 一 切 由 病 原 微 生 物 和 寄 生 虫 感 染 后 引 起 的 疾 病, 此 类 疾 病 具 有 病 因 明 确 且 外 因 起 主 导 作 用 等 特 点 病 原 体 短 期 内 人 际 间 快 速 传 播, 对 人 类 健 康 和 社 会 经 济 造 成 严 重 危 害 [8] 病 原 微 生 物 可 分 为 朊 毒 体 (prion) 病 毒 (virus) 立 克 次 体](/docs-images/42/23092277/images/page_3.jpg "(rickettsia) 衣 原 体 (chlamydia) 支 原 体 (mycoplasma) 细 菌 (bacteria) 真 菌 (fungus) 螺 旋 体 (spirochete) 等 人 体 寄 生 虫 主 要 包 括 原 虫 (protozoa) 和 蠕 虫 (helminth) 感 染 性 疾 病 的 发 生 与 宿 主 的 免 疫 力 以 及 病 原 体 的 侵 袭 力 毒")
4 余 苗 等 : 抗 感 染 药 物 的 毒 物 兴 奋 效 应 浅 析 %, 图 4), 其 中 类 似 物 1 和 3 表 现 为 时 间 依 赖 性, 即 在 药 物 作 用 60 min 后 才 出 现 激 动 效 应, 且 随 化 合 物 作 用 时 间 的 延 长, 激 动 效 应 越 明 显 ( 图 4) 该 现 象 适 用 于 毒 物 兴 奋 效 应 过 度 补 偿 效 应 理 论 [22] 此 研 究 结 果 提 示, 药 物 毒 物 兴 奋 效 应 现 象 的 出 现 不 仅 与 药 物 剂 量 有 关, 还 与 药 物 作 用 时 间 有 关, 因 此 在 设 计 实 验 时, 研 究 者 应 考 虑 药 物 作 用 时 间 对 药 物 量 效 曲 线 及 毒 物 兴 奋 效 应 的 影 响 2.3 抗 疟 药 物 疟 疾 (malaria) 是 由 疟 原 虫 感 染 引 起 的 寄 生 虫 病 现 有 抗 疟 药 物 有 氯 喹 奎 宁 青 蒿 素 等 氯 喹 用 于 治 疗 疟 疾 的 急 性 发 作, 可 迅 速 稳 定 症 状, 但 易 导 致 疟 原 虫 产 生 耐 药 目 前 临 床 发 现 有 较 大 比 例 的 恶 性 疟 原 虫 对 氯 喹 产 生 了 抗 性, 且 由 单 一 耐 药 向 多 药 耐 药 发 展 [8] 肽 类 抗 生 素 对 疟 原 虫 的 作 用 Efrapeptins zervamicins 和 antiamoebin 是 由 真 菌 次 级 代 谢 产 物 中 获 得 的 抗 疟 活 性 肽, 其 恶 性 疟 原 虫 体 外 半 数 抑 制 浓 度 分 别 为 和 6.16 µmol L 1 虽 然 文 章 未 提 及 药 物 低 剂 量 的 相 反 效 应, 但 从 实 验 数 据 和 量 效 曲 线 图 可 发 现 3 种 活 性 肽 在 低 剂 量 时 促 进 疟 原 虫 增 殖 (5%~20%), 且 3 种 活 性 肽 对 恶 性 疟 原 虫 的 体 外 半 数 抑 制 浓 度 与 引 起 相 反 效 应 的 低 剂 量 相 近 [22, 23] 因 此, 这 3 种 活 性 肽 可 能 不 适 合 开 发 成 临 床 抗 疟 药 物 所 以, 尽 早 地 发 现 化 合 物 的 低 剂 量 相 反 效 应 对 药 物 研 发 有 重 要 意 义 疟 原 虫 对 氯 喹 甲 氟 喹 罗 丹 明 的 多 药 耐 药 与 毒 物 兴 奋 效 应 在 研 究 抗 疟 药 物 的 多 药 耐 药 机 制 时, [24] Abrahem 等 发 现 氯 喹 甲 氟 喹 罗 丹 明 ( 图 5) 对 野 生 疟 原 虫 有 单 一 抑 制 作 用, 但 对 放 线 菌 素 D 耐 药 恶 性 疟 原 虫 表 现 为 双 相 量 效 关 系 : 即 低 剂 量 的 激 动 效 应 和 高 剂 量 的 抑 制 效 应, 该 结 果 在 大 鼠 体 内 实 验 得 到 证 实 [22] 此 研 究 结 果 首 先 提 示, 确 定 抗 感 染 药 物 治 疗 剂 量 时 要 考 虑 毒 物 兴 奋 效 应, 其 次 表 明 抗 疟 药 物 多 药 耐 药 机 制 与 毒 物 兴 奋 效 应 存 在 联 系, 应 得 到 基 础 研 究 的 关 注 2.4 多 糖 硫 酸 酯 对 HIV 的 作 用 多 糖 硫 酸 酯 (sulfated polysaccharide) 又 称 硫 酸 酯 多 糖, 是 一 种 新 型 药 物, 在 自 然 界 中 广 泛 存 在, 其 结 构 特 征 为 多 糖 链 中 单 糖 分 子 的 一 个 或 多 个 羟 基 被 硫 酸 基 取 代, 具 有 抗 氧 化 抗 炎 抗 凝 血 抗 病 毒 抗 肿 瘤 增 强 免 疫 等 生 物 活 性 [25 27] [28] Witvrouw 等 发 现 硫 酸 酯 化 多 糖 可 通 过 影 响 包 膜 病 毒 ( 如 HSV-1 HIV-1) 的 融 合 过 程 阻 断 病 毒 进 入 宿 主 细 胞 细 胞 融 合 实 验 显 示, 鼠 李 糖 聚 糖 硫 酸 酯 (rhamnan sulfate, RS) 和 葡 聚 糖 硫 酸 酯 (dextran sulfate, DS) 高 剂 量 时 抑 制 HIV-1 膜 融 合 形 成 合 胞 体, 而 在 低 剂 量 时 却 促 进 HIV-1 合 胞 体 的 形 成, 最 大 激 动 效 应 约 为 20% [22, 29] 因 此, 不 同 类 型 的 化 学 物 质 均 有 可 能 存 在 毒 物 兴 奋 效 应 现 象 2.5 青 霉 素 与 伤 寒 青 霉 素 是 第 一 个 抗 生 素, 可 用 于 伤 寒 的 治 疗 [30] Randall 等 发 现 低 剂 量 青 霉 素 会 增 加 感 染 伤 寒 沙 门 菌 小 鼠 的 死 亡 率 ( 表 1) 该 研 究 应 用 了 药 用 青 霉 素 青 霉 素 K 晶 体 和 青 霉 素 G 晶 体 进 行 实 验, 因 而 排 除 了 药 物 杂 质 引 发 相 反 效 应 的 可 能, 明 确 了 特 定 剂 量 青 霉 素 作 用 于 伤 寒 沙 门 菌 感 染 小 鼠 时 会 出 现 毒 物 兴 奋 效 应 现 象 表 1 药 用 青 霉 素 青 霉 素 K 晶 体 青 霉 素 G 晶 体 不 同 剂 量 [30] 时 感 染 伤 寒 沙 门 菌 小 鼠 的 死 亡 率 剂 量 感 染 伤 寒 沙 门 菌 小 鼠 的 死 亡 率 /% (units) 药 用 青 霉 素 青 霉 素 K 晶 体 青 霉 素 G 晶 体 图 5 氯 喹 甲 氟 喹 罗 丹 明 结 构 式 及 其 作 用 于 放 线 菌 素 耐 药 [24] 的 恶 性 疟 原 虫 和 非 耐 药 疟 原 虫 的 量 效 曲 线 该 研 究 认 为 青 霉 素 仍 可 用 于 伤 寒 的 临 床 治 疗 的 原 因, 是 由 于 青 霉 素 的 治 疗 指 数 高, 血 药 浓 度 可 保 持 在 较 高 浓 度, 一 般 不 会 出 现 引 起 毒 物 兴 奋 效 应 的 低 血 药 浓 度 但 该 研 究 也 提 示, 当 用 青 霉 素 治 疗 伤 寒 时, 一 定 要 关 注 血 药 浓 度, 若 浓 度 过 低, 则 非 但 不 能 抑 制 伤 寒 沙 门 菌, 反 而 有 可 能 会 加 重 病 情 因 此, 在 感 染 性 疾 病 治 疗 过 程 中, 临 床 应 重 视 抗 感 染 药 物 的 毒 物 兴 奋 效 应, 全 面 掌 握 药 物 量 效 曲 线, 制 定 合 理 的 用 药
5 336 药 学 学 报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (3): 方 案, 密 切 监 视 药 物 的 血 浆 浓 度, 以 避 免 因 药 物 毒 物 兴 奋 效 应 造 成 的 用 药 安 全 问 题 2.6 免 疫 调 节 药 物 免 疫 调 节 剂 是 一 类 发 展 迅 速 的 药 物, 分 为 免 疫 增 强 药 物 和 免 疫 抑 制 药 物, 主 要 用 于 感 染 性 疾 病 肿 瘤 自 身 免 疫 性 疾 病 免 疫 调 节 药 物 应 用 于 感 染 性 疾 病 时, 需 对 其 种 类 剂 量 和 疗 程 严 格 控 制 [8] [31, Clerici 等 32] 发 现 妥 卡 雷 琐 (tucaresol, 图 6) 低 剂 量 时 可 刺 激 T 细 胞 产 生 IL-2 ( 促 进 细 胞 介 导 的 免 疫 反 应 ) 和 IFN-γ ( 通 过 LTR 抑 制 tat 介 导 的 HIV 反 式 激 活 作 用 ), 而 高 剂 量 时 则 抑 制 IL-2 和 IFN-γ 的 产 生, 其 中 低 剂 量 妥 卡 雷 琐 作 用 于 免 疫 功 能 相 对 较 好 的 艾 滋 病 患 者 (CD4 + 细 胞 >500 个 /µl) 时 表 现 的 相 反 效 应 强 于 健 康 对 照, 而 作 用 于 免 疫 功 能 较 低 的 艾 滋 病 患 者 (CD4 + 细 胞 <500 个 /µl) 时 的 激 动 效 应 弱 于 健 康 对 照 ( 图 6) 因 此, 作 者 提 出 妥 卡 雷 琐 可 应 用 于 治 疗 免 疫 功 能 较 好 的 艾 滋 病 患 者 此 研 究 结 果 表 明, 在 严 格 控 制 药 物 种 类 剂 量 和 疗 程, 密 切 监 视 药 物 血 浆 浓 度 和 药 物 相 互 作 用 的 情 况 下, 可 应 用 低 剂 量 药 物 的 相 反 效 应, 诱 导 细 胞 发 挥 修 复 耐 受 和 保 护 功 能, 从 而 达 到 治 疗 疾 病 的 效 果 图 6 妥 卡 雷 琐 结 构 式 和 分 别 以 IL-2 和 IFN-γ 产 量 为 效 应 指 标, 妥 卡 雷 琐 作 用 于 艾 滋 病 患 者 (CD4 + 细 胞 > 500 个 /μl) 艾 滋 病 患 者 (CD4 + 细 胞 < 500 个 /μl) 和 健 康 对 照 的 外 周 单 个 核 细 胞 时 [31] 的 量 效 曲 线 3 结 语 和 展 望 一 个 多 世 纪 前, Schulz 记 录 了 一 些 化 合 物 低 剂 量 时 促 进 酵 母 生 长, 高 剂 量 时 抑 制 酵 母 生 长 的 现 象 [33] 20 世 纪 40 年 代, 此 双 相 量 效 关 系 特 征 在 细 菌 生 长 昆 虫 反 应 植 物 生 物 学 免 疫 刺 激 等 方 面 的 研 究 中 均 被 发 现, 这 种 现 象 由 Southam 和 Ehrlich 正 式 命 名 为 Hormesis 毒 物 兴 奋 效 应, 但 此 效 应 在 以 后 的 半 个 世 纪 中 未 被 重 视 [34] [35] 最 近 十 年, Calabrese 等 对 毒 物 兴 奋 效 应 进 行 了 详 细 的 研 究 分 析 和 总 结, 提 出 了 符 合 毒 物 兴 奋 效 应 的 评 价 标 准, 并 建 立 了 毒 物 兴 奋 效 应 数 据 库 和 毒 物 兴 奋 效 应 频 率 数 据 库 研 究 毒 物 兴 奋 效 应 有 两 个 难 点 : 一 毒 物 兴 奋 效 应 的 重 现 性 差 和 可 预 测 性 低 ; 二 有 机 体 的 生 理 状 态 对 毒 物 兴 奋 效 应 有 较 大 影 响 为 了 解 决 以 上 两 个 问 题, 首 先 需 要 采 用 更 高 灵 敏 度 的 检 测 器, 提 高 观 察 结 果 的 可 信 度, 并 采 用 更 精 确 的 数 学 模 型 处 理 实 验 数 据 ; 其 次 应 独 立 观 察 和 分 析 相 同 药 物 在 不 同 组 织 和 有 机 体 中 产 生 的 毒 物 兴 奋 效 应 [13] 毒 物 兴 奋 效 应 是 阈 值 量 效 曲 线 模 型 和 直 线 量 效 曲 线 模 型 的 重 要 补 充, 对 该 效 应 的 系 统 研 究 可 完 善 并 深 刻 理 解 药 物 低 剂 量 时 的 量 效 关 系 因 此, 对 药 物 毒 物 兴 奋 效 应 的 观 察 分 析 不 仅 有 助 于 临 床 用 药 方 案 的 制 定, 同 时 在 药 物 研 发 过 程 中 也 是 判 断 其 成 药 性 的 重 要 指 标, 应 该 得 到 药 物 研 发 和 医 务 工 作 者 的 更 多 关 注 References [1] Wikipedia contributors. Dose-response relationship. Wikipedia, The Free Encyclopedia [EB/OL] w/index.php?title=dose%e2%80%93response_relationship&ol did= [2] Kenakin T, Williams M. Defining and characterizing drug/ compound function [J]. Biochem Pharmacol, 2014, 87: [3] Kenakin TP. A Pharmacology Primer: Theory, Application and Methods [M]. Burlington, USA: Elsevier Academic Press, 2009: [4] Calabrese EJ. How the US National Academy of Sciences misled the world community on cancer risk assessment: new findings challenge historical foundations of the linear dose response [J]. Arch Toxicol, 2013, 87: [5] Calabrese EJ. Origin of the linearity no threshold (LNT) dose-response concept [J]. Arch Toxicol, 2013, 87: [6] Calabrese EJ. Hormesis: a revolution in toxicology, risk assessment and medicine [J]. EMBO Rep, 2004, 5: [7] Calabrese EJ. The maturing of hormesis as a credible doseresponse model [J]. Nonlinearity Bio Toxicol Med, 2003, 1: [8] Peng WW. Modern Infectious Diseases and Lemology ( 现 代 感 染 性 疾 病 与 传 染 病 学 ) [M]. Beijing: Science Press, 2000, [9] Calabrese EJ. Getting the dose-response wrong: why hormesis became marginalized and the threshold model accepted [J]. Arch Toxicol, 2009, 83:
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4期
中 国 农 学 通 报 2013,29(04):39-43 Chinese Agricultural Science Bulletin 中 药 荆 芥 最 新 研 究 进 展 1,2 1,2 赵 立 子, 魏 建 和 ( 1 北 京 协 和 医 学 院 药 用 植 物 研 究 所, 北 京 100193; 2 中 草 药 物 质 基 础 与 资 源 利 用 教 育 部 重 点 实 验 室, 北 京
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第 24 卷 第 5 期 2015 年 5 月 碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of
<46495420446F63756D656E7428452D2D796E2D31C6DABFAF2D31D6D0D2BDD2A9CFD6B4FABBAF2D32303134C4EA2DB5DA36C6DA2D30322DD7A8C0FBD0C5CFA2D7CAD4B4D1D0BEBF36C6DA2E6D6469>
绎 1. 100193 2. 100080 3. 100080 2014 5 29 764 8 doi: 10.11842/wst.2014.06.007 G25 A 3 Apocynum venetum LinnPoa 原 [4] [5] [6] cynum pictum Sckrenk Baill [7] Poacynum hendersonii Hook. Woodson [8] [9] [10]
<46495420446F63756D656E7428452D2D796E2D31C6DABFAF2D31D6D0D2BDD2A9CFD6B4FABBAF2D32303134C4EA2DB5DA35C6DA2D30322DD7A8C0FBD0C5CFA2D7CAD4B4D1D0BEBF35C6DA2E6D6469>
2014 绎 Vol.16 No.5 1. 100193 2. 100080 3. 100080 4. 100700 WTMPD 30 2423 5 doi: 10.11842/wst.2014.05.008 R373.13 G358 A [2] 3 [1] A B C Hemagglutinin HA Neu 原 raminidase NA H1N1 H5N1 H7N9 38.5 益 1 [3]
1449 1 相 对 校 正 因 子 的 相 关 方 法 1.1 内 标 多 控 法 研 究 发 现, 在 中 药 各 成 分 间 存 在 着 一 定 的 比 例 关 系, 只 要 各 成 分 的 量 符 合 该 比 例 关 系, 中 药 的 多 [6] 指 标 质 量 控 制 可 以 依 此 法
![1449 1 相 对 校 正 因 子 的 相 关 方 法 1.1 内 标 多 控 法 研 究 发 现, 在 中 药 各 成 分 间 存 在 着 一 定 的 比 例 关 系, 只 要 各 成 分 的 量 符 合 该 比 例 关 系, 中 药 的 多 [6] 指 标 质 量 控 制 可 以 依 此 法](/thumbs/40/22057924.jpg "1449 1 相 对 校 正 因 子 的 相 关 方 法 1.1 内 标 多 控 法 研 究 发 现, 在 中 药 各 成 分 间 存 在 着 一 定 的 比 例 关 系, 只 要 各 成 分 的 量 符 合 该 比 例 关 系, 中 药 的 多 [6] 指 标 质 量 控 制 可 以 依 此 法")
1448 相 对 校 正 因 子 在 中 药 多 指 标 测 定 中 的 应 用 研 究 进 展 1, 罗 祖 良 2, 仇 峰 1 1,, 韦 日 伟 2 1,, 覃 禹 2, 张 坤 1, 覃 洁 萍 2, 杨 美 华 1. 北 京 协 和 医 学 院 药 用 植 物 研 究 所, 中 草 药 物 质 基 础 与 资 源 利 用 教 育 部 重 点 实 验 室, 北 京 100193 2. 广
ment group was more effective than that of the control group OR = % CI = Conclusion The clinical efficacy of Chinese medic
33 243 HAART Meta * 1 1 1 1 1 2 3 3 3 1. 530001 2. 538000 3. 530011 highly active anti-retroviral therapy HAART Pubmed HAART randomized controlled trials RCT Jadad RevMan5. 3 Meta 5 RCT 761 Meta HAART
<30302DB7E2C3E6CDC6BDE9A3A D34A3A92E6D6469>
212 绎 Vol.14 No.5 ScienceDirect 阴 元元 元元 / 99978 5 doi: 1.3969/j.issn.1674-3849.212.5.3 2 1 29 72.7% 21 27.1% 24.26% 1 [1] 1 2 21 7.85 [2] 1 29 21% 662 26 9.38 211 3.8 27.2% 1 212-3-26 212-1-19 元 UL16/9-Y4/CMS/WYT1/ICMS
第 33 卷 第 2 期 2010 年 4 月 - 149 - 脱 蛋 白 较 好 的 方 法 是 Sevag 法, 它 是 根 据 蛋 白 质 在 氯 仿 等 有 机 溶 剂 中 变 性 的 特 点, 使 蛋 白 质 变 性 成 胶 状, 此 法 条 件 温 和, 可 避 免 多 糖 的 降 解
- 148 - Drug Evaluation Research Vol.33 No.2 April 2010 植 物 多 糖 的 研 究 进 展 陶 遵 威 1, 郑 夺 1, 邸 明 磊 2, 单 晓 菊 1 天 津 市 医 药 科 学 研 究 所, 天 津 300020; 2 天 津 中 医 药 大 学, 天 津 300073 2 摘 要 多 糖 是 由 单 糖 连 接 而 成 的 多 聚 物,
医学科研方法
医 学 科 研 方 法 主 讲 苏 秀 兰 细 胞 生 物 学 教 授 第 一 讲 绪 论 一 概 念 : 在 医 学 科 学 研 究 活 动 中, 运 用 科 学 的 实 践 和 理 论 思 维 的 技 巧, 充 分 发 挥 自 己 的 智 慧, 去 寻 找 观 念 世 界 与 现 实 世 界 之 间 的 联 系 或 规 律, 从 而 发 现 新 现 象, 提 出 新 理 论 的 手 段 二 医
1 y ml / h kg x mg /d y 2. 5 ml / h kg 0. 3 ml / h kg y = 0. 143 + 0. 046 x r = 0. 994 7 10 PAVELKA 2 Wistar 5 Br - Cl - HCO3 - ClO - 4 SCN - 14 d 82
1006-446X 2011 10-0001-021 1 2 1. 201800 2. 201800 2001 2010 80% 8 5 O 613. 43 R 969 A 1857 1912 1980 20 1 1. 1 SOREMARK 1960 12 d 1 SANGSTER 1983 10 d MAY 1992 8 ~ 14 d 6 ~ 8 d RAUWS 1975 91 mg /kg 3
10 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 1 期 2012 年 1 月 生 药 打 粉 入 药 的 基 本 特 点, 借 鉴 材 料 学 粉 体 学 等 学 科 的 研 究 成 果, 在 中 药 传 统 制 药 理 念 的 启 发
中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 1 期 2012 年 1 月 9 基 于 传 统 丸 散 剂 特 点 的 中 药 粒 子 设 计 技 术 研 究 1, 杨 明 2, 韩 丽 1, 杨 胜 3, 张 定 1, 苏 柘 僮 1, 郭 治 平 4, 邹 文 铨 1. 成 都 中 医 药 大 学 四 川 省 中 药 资 源 系 统 研
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104 學 年 度 生 醫 系 碩 士 班 新 生 手 冊 104 學 年 度 生 醫 系 碩 士 班 新 生 座 談 會 時 間 :104 年 7 月 9 ( 星 期 四 ) 1:30 PM 地 點 : 正 心 222 程 序 : 1. 新 生 第 二 階 段 報 到 1:20~1:30pm 2. 師 資 課 程 等 相 關 事 項 介 紹 1:30~2:00 pm 3. 各 老 師 領 域 專
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為 什 麼 你 應 該 每 天 採 取 一 個 高 品 質 的 多 種 維 生 素 礦 物 質 補 充 劑? 一 天 一 個 蘋 果 真 的 夠 讓 我 遠 離 醫 生? 專 家 指 出, 我 們 實 際 上 是 處 於 缺 乏 維 生 素 和 礦 物 質 的 情 況! 據 營 養 專 家 的 調 查, 我 們 並 沒 有 在 我 們 的 飲 食 中 獲 得 充 足 的 維 生 素 和 礦 物 質
天主教永年高級中學綜合高中課程手冊目錄
天 主 教 永 年 高 級 中 學 綜 合 高 中 課 程 手 冊 目 錄 壹 學 校 背 景. 貳 教 育 理 念 與 教 育 目 標. 3 一 規 劃 理 念...3 二 教 育 目 標...3 參 畢 業 要 求. 5 一 總 學 分 數...5 二 必 選 修 學 分 數...5 三 必 須 參 加 活 動...9 四 成 績 評 量 方 式...9 肆 課 程 概 述.. 9 一 課 程
填 表 说 明 1. 本 表 所 填 数 据 截 至 时 间 为 2011 年 9 月 底 2. 本 表 请 用 A4 纸 双 面 打 印, 加 盖 学 校 公 章 后 上 报 3. 表 内 所 填 数 据 请 学 校 认 真 核 实, 确 保 准 确 无 误 4. 建 设 完 成 情 况 对 照
填 表 说 明 1. 本 表 所 填 数 据 截 至 时 间 为 2011 年 9 月 底 2. 本 表 请 用 A4 纸 双 面 打 印, 加 盖 学 校 公 章 后 上 报 3. 表 内 所 填 数 据 请 学 校 认 真 核 实, 确 保 准 确 无 误 4. 建 设 完 成 情 况 对 照 表 等 相 关 表 格 栏 高 不 够 请 自 行 增 加 5. 表 格 中 填 写 的 相 关 量
标题
医 药 导 报 2016 年 8 月 第 35 卷 第 8 期 803 特 约 稿 鱼 腥 草 制 剂 上 市 后 安 全 性 再 评 价 吴 健 鸿 1 ꎬ 杨 晓 燕 2 ꎬ 柳 强 妮 2 ꎬ 尹 平 2 2 ꎬ 曾 繁 典 (1. 武 汉 药 品 医 疗 器 械 检 验 所 ꎬ 武 汉 430075ꎻ2. 华 中 科 技 大 学 同 济 医 学 院 ꎬ 武 汉 430030) 摘 要 目 的
( s y s t e m ) ( s t r e s s ) (stress model) ( s y s t e m ) [ ] [ 5 ] C o x [ 3 ] 1 [ 1, 2 ] [ 6-8 ] [ 9 ] Tw Fam Med Res 2003 Vol.1 No.1 23
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1, 4 1, 2 3 1 4 1, 2 1977 E n g e l 1999 5 1 ( 1 ) ( 2 ) ( 3 ) ( 4 ) ( 5 ) 2003 1 2 2-32 stress model, stress analysis [ 1 ] ( p s y c h o g e n e s i s ) (holism) (biomedical model) ( r e d u c t i o
第 02 期 1 医 疗 信 息 现 状 20% EMR Electronic Medical Record HIS HIS [1-2] 40 2011 张 肖 等 : 基 于 大 数 据 的 医 疗 健 康 创 新 应 用 2 大 数 据 环 境 下 医 疗 数 据 特 征 分 析 PC [3]
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电 子 科 学 技 术 电 第 02 子 科 卷 学 第 技 02 术 期 Electronic 2015 年 Science 3 月 & Technology Electronic Science & Technology Vol.02 No.02 Mar.2015 年 基 于 大 数 据 的 医 疗 健 康 创 新 应 用 张 肖, 杨 锦 洲, 王 志 勇 ( 中 国 联 通 研 究 院, 北
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Supporting Information The Synthesis and Bioactivity Investigation of the Individual Components of Cyclic Lipopeptide Antibiotics A-Long Cui, Xin-Xin Hu, Yan Gao, Jie Jin, Hong Yi, Xiu-Kun Wang, Tong-Ying
~ 10 2 P Y i t = my i t W Y i t 1000 PY i t Y t i W Y i t t i m Y i t t i 15 ~ 49 1 Y Y Y 15 ~ j j t j t = j P i t i = 15 P n i t n Y
* 35 4 2011 7 Vol. 35 No. 4 July 2011 3 Population Research 1950 ~ 1981 The Estimation Method and Its Application of Cohort Age - specific Fertility Rates Wang Gongzhou Hu Yaoling Abstract Based on the
Microsoft Word - 201506定版
56 Chinese Journal of Library and Information Science for Traditional Chinese Medicine Dec. 2015 Vol. 39 No. 6 综 述 中 医 药 学 语 言 系 统 研 究 综 述 于 彤, 贾 李 蓉, 刘 静, 杨 硕 *, 董 燕, 朱 玲 中 国 中 医 科 学 院 中 医 药 信 息 研 究 所,
197 2 相 关 背 景 多 巴 胺 D 2 类 受 体 包 括 D 2 D 3 和 D 4 受 体 1975 年,Randrup 首 先 提 出, 多 巴 胺 可 能 参 与 抑 郁 症 的 发 病 后 来 Maj 等 通 过 一 系 列 的 实 验 证 明, 几 乎 所 有 的 长 期 抗 抑
196 未 来 药 物 新 型 多 巴 胺 D 2 类 受 体 部 分 激 动 剂 brexpiprazole 刘 长 鹰 1, 于 鹏 2, 李 祎 亮 1 1. 天 津 药 物 研 究 院 天 津 市 新 药 设 计 与 发 现 重 点 实 验 室, 天 津 300193 2. 天 津 药 物 研 究 院 医 药 信 息 中 心, 天 津 300193 摘 要 : 在 多 巴 胺 D 2 类 受
5期xin
中 国 农 学 通 报 2014,30(5):23-27 Chinese Agricultural Science Bulletin 大 肠 杆 菌 生 物 膜 的 筛 选 及 生 长 曲 线 测 定 喻 华 英, 李 启 峰 ( 塔 里 木 大 学 动 物 科 学 学 院, 新 疆 阿 拉 尔 843300) 摘 要 : 为 探 究 犊 牛 腹 泻 病 中 大 肠 杆 菌 生 物 膜 的 形 成
第二部分
中 国 农 通 报 0,7(04):478-48 Chinese Agricultural Science Bulletin 基 于 网 络 平 台 的 生 物 统 计 改 革 及 实 践 效 果 分 析 袁 文, 彭 惠 茹, 张 洪 亮, 刘 文 欣, 华 金 平, 苏 胜 宝, 孔 繁 玲 ( 中 国 农 大 科 技 术 发 展 研 究 院, 北 京 0093; 中 国 农 大 农 与 生 物
Microsoft Word - 刘 慧 板.doc
中 国 环 境 科 学 2012,32(5):933~941 China Environmental Science 系 统 动 力 学 在 空 港 区 域 规 划 环 境 影 响 评 价 中 的 应 用 刘 慧 1,2, 郭 怀 成 1*, 盛 虎 1, 都 小 尚 1,3, 李 娜 1 1, 杨 永 辉 (1. 北 京 大 学 环 境 科 学 与 工 程 学 院, 北 京 100871; 2.
Hormesis of Drugs for Infectious Diseases YU Miao, GUO Ying* (Beijing Key Laboratory of New Drug Mechanisms and Pharmacological Evaluation Study, Inst
抗感染药物的毒物兴奋效应浅析余苗, 郭颖 * ( 中国医学科学院 北京协和医学院药物研究所, 新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室, 北京 100050) 摘要 : 毒物 药物 辐射 热等刺激因素低剂量时发挥激动作用, 高剂量时发挥抑制作用的现象称为毒物兴奋效应 (hormesis) 其中, 药物的毒物兴奋效应通常表现为高剂量时发挥药物拟定效应, 而低剂量时则发挥相反效应, 其量效曲线表现为双相曲线,
电力信息化2013年第1期.indb
中图分类号 TP319 文献标志码 B 文章编号 1672-4844(213)1-87-6 摘要 SAP ERP 信息是很多大型企业的核心信息 是企业在进行容灾建设时主要关切的 信息 文章以双活方式运行的特点对 SAP ERP 信息进行了分析 推导出了 SAP ERP 信息以双活模式运行时操作响时间的计算公式 提出了影响操作响时间的主要因素是网 络时延 测试了 SAP ERP 产品以服务器双活模式运行的实际效果和以数据库双活
林学 园艺
中国农学通报 2015,31(10):153-157 Chinese Agricultural Science Bulletin 蚬壳花椒资源繁育与有效成分研究进展 杨 辉 李 猛 王 平 孙吉康 代明龙 中南林业科技大学生命科学与技术学院 长沙 410004 摘 要 总结了蚬壳花椒的一般特性及生长发育特征 地理分布差异 组织培养 扦插嫁接 有性繁育 遗 传多样性分析 药用成分的种类 有效成分的分离纯化方法
生 的 疑 問 造 成 恐 慌 擔 憂 害 怕 強 烈 無 助 悲 傷 沮 喪 導 致 無 望 感, 進 而 造 成 自 我 苛 責, 並 出 現 低 自 尊 憂 鬱 及 輕 生 的 意 念, 使 得 生 活 品 質 惡 化 2 大 眾 對 更 生 人 有 負 面 的 想 法, 因 此 愛 滋 更
< 與 HIV 感 染 有 關 之 藥 物 濫 用 暨 毒 品 防 治 的 相 關 問 題 > 探 討 愛 滋 更 生 人 再 就 業 之 歷 程 何 淑 麗 1 傅 秀 雲 2 3 牛 孝 玲 1 新 北 市 蘆 洲 衛 生 所 輔 仁 大 學 護 理 學 系 2 輔 仁 大 學 護 理 學 系 3 新 北 市 秀 山 國 小 健 康 中 心 輔 仁 大 學 護 理 學 系 愛 滋 更 生 人 的
( ) 307 A B B B B ABO LeA LeX LeB LeY 1.3 ABO ABO O Rh O α -1, 3 [6] [ 4] ABO ABO (marginal zone) T [7] 1.2 1.4 [8] ( ) [ 5] 1.5 -
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306 : 1000-1336(2009)03-0306-09 ( 200031) Q53 ABO(H) [3] Landsteiner ABO O A B AB 4 N- - L- H O N- N- A B [1] (Glycoimmunology) A B 4 [2] / 1.1-2009-03-09 ( 1 9 4 0 - ) ( ) E - m a i l : keyiwang0717@gmail.com
United Nations ~ ~ % 2010
42 3 2018 5 Vol. 42 No. 3 May 2018 38 Population Research 2014 60 3% ~ 4% 10% 60 +
中,1995-2000 年 以 及 2005-2012 年 保 持 较 快 的 增 长 速 度, 而 2000-2005 年 增 长 则 相 对 平 缓 以 政 府 投 入 为 主 的 公 共 卫 生 总 费 用 ( 广 义 政 府 支 出 ) 占 卫 生 总 费 用 的 比 例 近 年 来 明 显
第 三 章 卫 生 筹 资 本 章 概 要 1995 年 至 2012 年 间, 中 国 的 卫 生 总 费 用 增 长 了 13 倍, 卫 生 总 费 用 占 GDP 比 例 从 3.5% 增 长 到 5.4% 政 府 卫 生 支 出 占 GDP 的 比 例 在 1980-1995 年 下 降, 而 2005-2012 年 间 该 比 例 提 高 了 近 一 倍 个 人 现 金 支 付 占 卫 生
2011 GUANGDONG WEILIANG YUANSU KEXUE 18 12 1. 1. 2 500 730 2 5 1 1 1. 1. 3 739 127 116 712 265 3 143 50 2 2 1 13 2 14 3 15 4 16 5 17 6 18 7 19 8 20 9
2011 GUANGDONG WEILIANG YUANSU KEXUE 18 12 1006-446X 2011 12-0001-28 1 2 2 1. 201800 2. 510070 R 244. 9 A 1 1. 1 3 2000 1. 1. 1 1973 3 52 299 31 136 100 32 1 13 2011-10 -20 1 2011 GUANGDONG WEILIANG YUANSU
by mild (22.7%). Inhaled corticosteroids, systemic corticosteroids, and antibiotics were applied to 94.8% (292 cases), 74.7% (230 cases), and 90.9% (2
论 著 临 床 研 究 doi: 0.7499/j.issn.008-8830.204.2.007 郑 州 市 城 区 儿 童 哮 喘 的 流 行 病 学 调 查 及 发 病 相 关 因 素 分 析 赵 坤 宋 桂 华 古 华 倩 2 刘 爽 3 张 岩 郭 彦 荣 (. 河 南 中 医 学 院 第 一 附 属 医 院 儿 科 医 院, 河 南 郑 州 450000; 2. 杭 州 市 余 杭 区
第二章 臺灣客家族群民間信仰之發展
自 進 入 臺 灣 大 學 迄 今, 不 覺 已 過 五 個 年 頭, 趕 在 學 期 的 最 後 幾 天 終 於 將 碩 士 論 文 完 成, 並 順 利 通 過 碩 士 論 文 口 試 常 想 自 己 是 否 天 資 愚 魯? 還 是 時 過 然 後 學, 則 勤 苦 而 難 成? 或 兩 者 皆 是? 我 永 遠 不 會 忘 記, 當 接 到 臺 大 國 家 發 展 研 究 所 的 錄 取 通
H 2 SO ml ml 1. 0 ml C 4. 0 ml - 30 min 490 nm 0 ~ 100 μg /ml Zhao = VρN 100% 1 m V ml ρ g
16 6 2018 11 Chinese Journal of Bioprocess Engineering Vol. 16 No. 6 Nov. 2018 doi 10. 3969 /j. issn. 1672-3678. 2018. 06. 004 1 2 1 1 1. 330200 2. 330006 4 Box-Behnken 1 25 g /ml 121 92 min 2 6. 284%
依据为各成员国提供卫生政策方面指导意见这一职责，世界卫生组织（WHO）就预防具有全球公共卫生影响的疾病的疫苗及联合疫苗问题，发布一系列定期更新的立场文件
伤 寒 疫 苗 : WHO 立 场 文 件 依 据 为 各 成 员 国 提 供 卫 生 政 策 方 面 指 导 意 见 这 一 职 责, 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 就 预 防 具 有 全 球 公 共 卫 生 影 响 的 疾 病 的 疫 苗 及 联 合 疫 苗 问 题, 发 布 一 系 列 定 期 更 新 的 立 场 文 件 这 些 文 件 着 重 关 注 疫 苗 在 大 规 模 免 疫 规
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# 针 刺 治 疗 过 敏 性 鼻 炎 取 穴 规 律 探 析 ** 张 佳 佳, 陈 晟, 郭 盛 楠, 赵 吉 平 ( 北 京 中 医 药 大 学 东 直 门 医 院 ) 5 摘 要 : 变 应 性 鼻 炎 (AR) 已 成 为 全 球 性 常 见 病 针 刺 治 疗 本 病 疗 效 独 特 且 相 关 的 临 床 报 道 数 量 较 多 本 文 通 过 对 针 刺 治 疗 AR 相 关 文 献
2 : 111 ( Pinctada maxima), 13, 11,,,,,, 15, 25 cm, cm, 4 5 kg 1-2],,, 3-7] 24] 25-26],,, ] min, 1, 5 m 4 m, 20 m , 9-22],,, (
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12 2 2 0 1 6 4 South China Fisheries Science Vol. 12, No. 2 Apr., 2016 doi: 10. 3969/ j. issn. 2095-0780. 2016. 02. 016,,,, (,,, 510300) : ( Pinctada maxima),,,, 54. 55%, 0 0. 25 m - 2, 0 70. 31 gm - 2,
类 抗 肿 瘤 药 物 临 床 研 究, 由 于 非 细 胞 毒 类 药 物 ( 如 信 号 传 导 抑 制 剂, 生 物 反 应 调 节 剂, 激 素 类 等 ) 是 目 前 新 药 开 发 的 主 要 方 向, 本 指 导 原 则 也 将 尽 可 能 对 此 类 别 药 物 临 床 研 究 的
抗 肿 瘤 药 物 临 床 试 验 技 术 指 导 原 则 一 概 述 恶 性 肿 瘤 是 严 重 威 胁 人 类 生 命 的 一 类 疾 病, 尽 管 现 有 治 疗 手 段 取 得 了 一 定 疗 效, 但 多 数 肿 瘤 患 者 生 存 时 间 有 限, 缺 乏 有 效 的 可 以 治 愈 的 药 物, 亟 需 开 发 新 的 药 物 来 满 足 需 要 在 抗 肿 瘤 药 物 的 风 险 效
Microsoft Word - 中三選科指南 2014 subject
必 修 科 目 簡 介 < < < 1. 中 文 > > > 本 科 的 公 開 評 核 以 課 程 發 展 議 會 與 香 港 考 試 及 評 核 局 聯 合 編 訂 的 中 國 語 文 科 課 程 及 評 估 指 引 ( 中 四 至 中 六 ) 為 根 據 目 標 本 科 主 要 評 核 考 生 : (1) 讀 寫 聽 說 能 力 思 維 能 力 審 美 能 力 和 自 學 能 力 ; (2)
标题
第 33 卷 第 3 期 医 学 研 究 与 教 育 Vol.33 No.3 2016 年 6 月 Medical Research and Education Jun.,2016 本 文 引 用 : 张 建 红, 刘 盼 英, 李 远, 等. 真 性 红 细 胞 增 多 症 的 中 医 辨 证 用 药 规 律 与 转 化 医 学 研 究 [ J ]. 医 学 研 究 与 教 育, 2016, 33
1 ABSTRACT 3 5 13 14 14 15 15 16 17 18 18 18 18-21 28 33 34 46 47 53 54 2
: - S99017212 O O 1 1 ABSTRACT 3 5 13 14 14 15 15 16 17 18 18 18 18-21 28 33 34 46 47 53 54 2 - A L Aeq CNE 463 3-5 L Aeq L Aeq CNE WHO/ISH 1999 [49] 18.6kPa / 12.0kPa EpiInfo6.04 SPSS10.0 Logistic 10
2015医学版第六期
第 4 卷 第 6 期 205 年 2 月 Journal of Lanzhou University(Medical Sciences) Vol.4 No.6 Dec. 205 文 章 编 号 :000-282 (205) 06-0054-05 金 昌 队 列 人 群 代 谢 综 合 征 率 及 组 分 分 析 彭 峥, 白 亚 娜, 王 凤 杰 2, 李 娟 生, 李 海 燕 2, 刘 燕 青,
Chinese Journal of Nature Vol. 37 No. 6 BRIEF INTRODUCTION TO NOBEL PRIZE 寄 生 虫 病 在 全 世 界 一 直 是 被 普 遍 关 注 的 公 共 卫 生 问 题 全 世 界 每 年 有 数 十 亿 人 的 生 命 和 健
第 37 卷 第 6 期 诺 贝 尔 奖 简 介 doi:10.3969/j.issn.0253-9608.2015.06.002 解 决 人 类 重 大 健 康 问 题 的 抗 寄 生 虫 病 药 2015 年 诺 贝 尔 生 理 学 或 医 学 奖 简 介 俞 强 中 国 科 学 院 上 海 药 物 研 究 所, 上 海 201203 摘 要 生 活 在 地 球 上 的 人 类 面 临 着 各
~ ~ ~
36 4 2015 385 ~ 397 The Chinese Journal for the History of Science and Technology Vol. 36 No. 4 2015 1951 ~ 1956 100049 100190 1951 ~ 1966 1951 ~ 1956 N092 P62-092 A 1673-1441 2015 04-0385-13 1951 ~ 1966
标题
摇 1524 艾 滋 病 合 并 肺 部 感 染 中 医 证 型 研 究 进 展 综 述 扶 伟 摇 徐 立 然 摇 马 秀 霞 摇 孟 鹏 飞 摇 宋 夕 元 摇 李 亮 平 摇 李 正 摇 丁 雪 摇 邱 荃 摇 杨 超 华 揖 摘 要 铱 摇 艾 滋 病 合 并 肺 部 感 染 的 治 疗 过 程 中 因 其 病 因 复 杂, 临 床 症 状 多 样, 辨 证 分 型 及 临 床 疗 效 评
Dan Buettner / /
39 1 2015 1 Vol. 39 No. 1 January 2015 74 Population Research 80 + /60 + 90 + 90 + 0 80 100028 Measuring and Comparing Population Longevity Level across the Regions of the World Lin Bao Abstract Appropriate
食品 营养 检测 安全
中 国 农 学 通 报 05,(4):84-90 Chinese Agricultural Science Bulletin 蒲 公 英 - 夏 枯 草 - 野 菊 花 复 合 饮 料 的 研 制 蔡 建 秀, 顾 雅 青, 李 巧 红 ( 泉 州 师 范 学 院 化 学 与 生 命 科 学 学 院, 福 建 泉 州 6000) 摘 要 : 以 蒲 公 英 夏 枯 草 野 菊 花 为 原 料, 研
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39 6 Vol. 39, No. 6 2013 6 ACTA AUTOMATICA SINICA June, 2013 1, 2,,,. DOI,,,., 2013, 39(6): 697 702 10.3724/SP.J.1004.2013.00697 Present Situation and Development Tendency of Aerospace Control Techniques
密 级 : 公 开 学 号 :Y20082007 硕 士 学 位 论 文 中 医 药 治 疗 大 肠 癌 相 关 文 献 的 用 药 规 律 研 究 研 究 生 朱 江 龙 指 导 教 师 叶 丽 红 学 科 专 业 所 在 学 院 毕 业 时 间 中 医 内 科 学 第 一 临 床 医 学 院 2012 年 6 月 The literature of Chinese medicine treatment
最新监狱管理执法全书（二百零五）
.............................. I ........................... II ................................. III 1996 1994 5 16 1 2 1997 12 29 84 1996 1994 5 16
2010............... 1 1 2010...1 2 2010...5 3 2010...6 4 2010...7 5 2010...8 6 2010...9 7 2010 500...10 8 2010...20 9 2010...50 2010.........52 1 2010
2010 2010............... 1 1 2010...1 2 2010...5 3 2010...6 4 2010...7 5 2010...8 6 2010...9 7 2010 500...10 8 2010...20 9 2010...50 2010.........52 1 2010...52 2 2010...55 I 3 2010...56 4 2010...57 5
404 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 2 期 2011 年 2 月 加 入 的 十 二 烷 基 磺 酸 钠 活 性 剂 1.23 g, 在 球 磨 机 转 速 600 r/min 的 条 件 下 球 磨 8 h, 所 得 粉
中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 2 期 2011 年 2 月 403 纳 米 技 术 在 中 药 领 域 的 研 究 进 展 1, 吴 芸 2 1,, 严 国 俊 2, 蔡 宝 昌 1, 2, 3* 1. 国 家 中 医 药 管 理 局 中 药 炮 制 标 准 重 点 研 究 实 验 室, 江 苏 南 京 210046 2. 国
分 级 和 气 管 是 否 受 侵 是 影 响 预 后 的 独 立 危 险 因 素 关 键 词 状 腺 肿 瘤 ; 癌, 乳 头 状 ; 预 后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,
移 性 鳞 癌 患 者 的 临 床 资 料, 比 较 不 同 治 疗 手 段 的 效 果 50 例 患 者 男 性 44 例, 女 性 6 例, 年 龄 29~73 岁, 中 位 年 龄 52.5 岁 ; 临 床 分 期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例 患 者 行 双 颈 淋 巴 结 清 扫 术 50 例 患 者 均 行 放 疗, 剂 量 为 50~66
相 关 报 道 近 年 来 临 床 上 运 用 多 种 针 灸 疗 法 治 疗 肥 胖 及 其 引 起 的 并 发 症, 如 高 脂 血 症 糖 尿 病 高 血 压 及 痛 经 等, 均 获 得 满 意 疗 效. caused by sedentary lifestyle and genetic f
在 线 投 稿 : http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮 助 平 台 : http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i5.815 世 界 华 人 消 化 杂 志 2016 年 2 月 18 日 ; 24(5): 815-820 ISSN 1009-3079 (print)
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38 3 2014 5 Vol. 38 No. 3 May 2014 55 Population Research + + 3 100038 A Study on Implementation of Residence Permit System Based on Three Local Cases of Shanghai Chengdu and Zhengzhou Wang Yang Abstract
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38 1 2014 1 Vol. 38No. 1 January 2014 51 Population Research 2010 2010 2010 65 100028 Changing Lineal Families with Three Generations An Analysis of the 2010 Census Data Wang Yuesheng Abstract In contemporary
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P. C Evelyn. M. Duvall 2 quality of life cabana
2012 3 193 POPULATION JOURNAL No. 3. 2012 Tot. No. 193 100871 2008 Logit C913. 6 A doi 10. 3969 /j. issn. 1004-129X. 2012. 03. 004 1004-129X 2012 03-0031 - 11 2011-12 - 10 10JJD840001 1962-2010 1% 60 1.
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233 J Chin Med Special Edition (2): 233-258, 2014 DOI: 10.3966/101764462014122502013 從病名到病理 論惲鐵樵的中西醫學匯通之路 林政憲 林睿珊 * 國防醫學中心三軍總醫院中醫部 台北 台灣 中國醫藥大學中醫學系博士班 台中 台灣 病名與其內涵的不確定性是民國時期的醫家們十分困擾的問題 這個現象隨著中西醫論爭 的氣氛
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01 1-1 1-2 1-3 1-4 1948 (WHO, 1948) 1986 (Ottawa Charter) 1-1 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 2010 47% 2012 117 25% (Ward et al., 2014) 1979 10 (U.S. Department of Health and Human Services)
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46 5 Vol.46, No.5 2015 9 OCEANOLOGIA ET LIMNOLOGIA SINICA Sep., 2015 (Trichiurus lepturus) * 1 1 李 桂 芬 21 2 2 (1. 316021; 2. 316022), (Trichiurus lepturus),, (),, : 6.8%, 7.4%, 1..5, ; ; ; TS254 doi: 10.11693/hyhz20150600173,,,
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中 国 农 学 通 报 2013,29(35):391-395 Chinese Agricultural Science Bulletin 基 于 数 字 图 书 馆 的 农 业 移 动 信 息 服 务 集 成 模 式 究 赵 丹 丹, 钱 金 良, 杨 娜, 孙 玲, 李 山 云, 王 家 银 ( 云 南 省 农 业 科 学 院 农 业 经 济 信 息 究 所, 昆 明 650205) 摘 要 :
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2005 年 第 25 卷 有 机 化 学 Vol. 25, 2005 第 7 期, 771~779 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 7, 771~779 综 述 与 进 展 紫 草 素 的 全 合 成 研 究 进 展 徐 德 锋 管 鹏 健 毛 志 强 李 绍 顺 * ( 上 海 交 通 大 学 药 学 院 上 海 200030) 摘 要 综 述
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17 J Chin Med 14(1): 17-31, 2003 (2002 7 9 2002 12 24 2003 1 8 ) 1 2 50 : 04-22340047 : 04-22342508E-Mail: jcmt22@ms38.hinet.net 18 3 4 19 () 5 1. 2. 3. 4. 5. 20 ( ) 6 1. 2. 3. () 7 1. 21 1 2 3 4 5 6 2.
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