李 开 富, 等. 乳 腺 癌 生 物 学 特 性 预 测 新 辅 助 化 疗 敏 感 性 的 研 究 现 状 1031 显 示, 肿 瘤 内 或 间 质 内 淋 巴 细 胞 浸 润 > 60% 的 患 者, 病 理 完 全 缓 解 (pathologic complete response,pcr

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1 1030 综 述 Review 肿 瘤 2012 年 12 月 第 32 卷 第 12 期 TUMOR Vol. 32, December 2012 DOI: /j.issn Copyright 2012 by TUMOR 乳 腺 癌 生 物 学 特 性 预 测 新 辅 助 化 疗 敏 感 性 的 研 究 现 状 李 开 富, 康 骅 首 都 医 科 大 学 宣 武 医 院 普 外 科, 北 京 [ 摘 要 ] 化 疗 包 括 术 前 化 疗 ( 新 辅 助 化 疗 ) 和 术 后 化 疗, 是 乳 腺 癌 综 合 治 疗 的 重 要 组 成 部 分, 然 而 并 非 所 有 患 者 对 化 疗 敏 感 近 年 来, 有 研 究 指 出, 除 肿 瘤 细 胞 本 身 以 外, 肿 瘤 间 质 成 分 的 特 性 也 会 影 响 新 辅 助 化 疗 的 疗 效 这 些 特 性 包 括 局 部 免 疫 细 胞 基 质 成 纤 维 细 胞 以 及 肿 瘤 蛋 白 基 因 组 学 指 标 等 相 关 研 究 为 新 辅 助 化 疗 方 案 的 选 择 及 提 高 疗 效 提 供 了 新 的 途 径 本 文 就 这 些 方 面 进 行 了 系 统 文 献 复 习 和 总 结 [ 关 键 词 ] 乳 腺 肿 瘤 ; 肿 瘤 间 质 ; 新 辅 助 化 疗 ; 化 疗 敏 感 性 [ 中 图 分 类 号 ] R737.9 [ 文 献 标 志 码 ] A [ 文 章 编 号 ] (2012) The current status of prediction of neoadjuvant chemotherapy sensitivity via biological characteristics in breast cancer LI Kai-fu, KANG Hua Department of General Surgery, Xuanwu Hospital of Capital Medical University, Beijing , China [ABSTRACT] Chemotherapy, which includes preoperative chemotherapy (neoadjuvant chemotherapy) and postoperative chemotherapy, is one of the most important parts of systemic therapy in breast cancer. However, not every patient is sensitive to the chemotherapy. In recent years, it is reported that, apart from those of the tumor cells, the characteristics of stromal components could also affect the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy, which include markers of immune cells, stromal fibroblasts, proteomic and genomic markers, etc. These researches bring new approaches to adjust the regimen and improve the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy. This article aims at reviewing and summarizing the literature at these points. [KEY WORDS] Breast neoplasms; Tumor stroma; Neoadjuvant chemotherapy; Chemotherapy sensitivity [TUMOR, 2012, 32 (12): ] 化 疗 是 乳 腺 癌 综 合 治 疗 的 重 要 组 成 部 分 然 而, 并 非 所 有 接 受 化 疗 的 乳 腺 癌 患 者 都 能 从 中 获 益 最 近 一 项 Meta [1] 分 析 显 示, 基 于 蒽 环 类 药 物 的 化 疗 方 案 可 使 乳 腺 癌 患 者 10 年 复 发 率 和 病 死 率 分 别 降 至 39.4% 和 29.3%( 较 未 化 疗 组 绝 对 获 益 分 别 达 8.0% 和 6.5%), 而 相 应 的 CMF 方 案 可 使 10 年 复 发 率 和 病 死 率 分 别 降 至 29.6% 和 21.5%( 较 未 化 疗 组 绝 对 获 益 分 别 达 10.2% 和 6.2%) 化 疗 在 一 定 程 度 上 改 善 了 乳 腺 癌 患 者 的 预 后, 但 同 时 也 伴 随 着 相 当 庞 大 的 医 疗 费 用 和 不 良 反 应, 这 些 不 良 反 应 包 括 轻 度 的 恶 心 和 呕 吐, 甚 至 严 重 的 心 脏 毒 性 和 骨 髓 抑 制 因 此, 有 必 要 探 索 一 些 新 的 预 测 化 疗 敏 感 性 或 耐 药 的 指 标 由 于 实 施 新 辅 助 化 疗 (neoadjuvant chemotherapy,nac) 可 对 肿 瘤 标 本 进 行 化 疗 前 后 的 评 估, 因 此 为 研 究 肿 瘤 的 生 物 学 特 性 提 供 了 一 个 [ 基 金 项 目 ] 1. 国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 ( 编 号 : ) 年 度 高 等 学 校 博 士 学 科 点 专 项 科 研 基 金 ( 编 号 : ) Correspondence to: KANG Hua( 康 骅 ) kanghua@xwh.ccmu.edu.cn Received Accepted 良 好 的 平 台 在 NAC 疗 效 的 评 估 指 标 中, 除 临 床 体 检 和 影 像 学 评 估 指 标 ( 乳 腺 超 声 X 线 钼 靶 摄 影 和 磁 共 振 成 像 ) 以 外, 一 些 新 的 预 测 化 疗 敏 感 性 的 指 标 包 括 肿 瘤 局 部 免 疫 细 胞 基 质 成 纤 维 细 胞 以 及 肿 瘤 蛋 白 基 因 组 学 等, 这 些 指 标 逐 渐 成 为 近 年 来 研 究 的 热 点 一 些 学 者 甚 至 提 出 了 一 些 综 合 评 价 模 型 用 于 预 测 化 疗 敏 感 性, 并 对 其 有 效 性 进 行 评 价 本 文 就 有 关 乳 腺 癌 及 肿 瘤 间 质 对 NAC 敏 感 性 评 价 作 用 的 研 究 进 展 进 行 综 述 1 乳 腺 癌 组 织 内 免 疫 细 胞 与 NAC 敏 感 性 癌 组 织 局 部 免 疫 细 胞 浸 润 是 肿 瘤 和 机 体 免 疫 共 同 作 用 的 结 果 免 疫 细 胞 浸 润 状 态 在 一 定 程 度 上 可 以 反 映 肿 瘤 特 性, 为 此 一 些 学 者 提 出 通 过 肿 瘤 局 部 免 疫 细 胞 浸 润 情 况 来 [2] 预 测 NAC 的 敏 感 性 Denkert 等 进 行 的 一 项 大 型 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究 显 示, 肿 瘤 内 淋 巴 细 胞 浸 润 情 况 是 乳 腺 癌 NAC 敏 感 性 的 独 立 预 测 指 标 ; 其 验 证 队 列 (840 例 ) 研 究

2 李 开 富, 等. 乳 腺 癌 生 物 学 特 性 预 测 新 辅 助 化 疗 敏 感 性 的 研 究 现 状 1031 显 示, 肿 瘤 内 或 间 质 内 淋 巴 细 胞 浸 润 > 60% 的 患 者, 病 理 完 全 缓 解 (pathologic complete response,pcr) 率 高 达 40%, 灶 状 淋 巴 细 胞 浸 润 者 的 pcr 率 为 15.4%, 而 无 淋 巴 细 胞 浸 润 者 的 pcr 率 仅 为 7.2% 这 些 浸 润 的 淋 巴 细 胞 包 括 T 细 胞 和 B 细 胞 进 一 步 的 分 析 发 现, 仅 T 细 胞 相 关 标 志 物 CD3D CXCL9 和 CD3z 与 pcr 相 关 Ladoire 等 的 研 究 肯 定 了 T 细 胞, 特 别 是 CD8 + T 细 胞 对 pcr 的 预 测 价 值 对 NAC 前 后 进 行 病 理 学 分 析, 发 现 无 论 是 NAC 前 还 是 NAC 后,CD8 + T 细 胞 的 高 浸 润 状 态 均 与 pcr 密 切 相 关 (P = 0.037,P = 0.026);NAC 前 后 CD3 + 和 CD8 + T 细 胞 的 高 浸 润 状 态 还 与 预 示 预 后 较 差 的 因 素 ( 淋 巴 结 转 移 高 病 理 级 别 和 激 素 受 体 阴 性 ) 相 关 Treg 细 胞 属 于 免 疫 抑 制 T 细 胞, 其 表 型 特 点 是 CD4 + CD25 + 和 Foxp3 +, 其 中 转 录 因 子 Foxp3 为 其 特 异 性 表 达 Treg 细 胞 在 多 种 恶 性 肿 瘤 ( 卵 巢 癌 肝 细 胞 癌 胃 癌 和 乳 腺 癌 等 ) 患 者 的 血 液 中 以 及 肿 瘤 组 织 内 均 显 著 增 多 Ladoire 等 发 现,NAC 后 Treg 细 胞 浸 润 情 况 是 预 测 pcr 的 独 立 因 素, 最 终 病 理 学 表 现 为 无 Treg 细 胞 浸 润 并 结 合 较 多 的 CD8 + 细 胞 浸 润 预 测 pcr 的 敏 感 度 达 75%, 特 异 度 达 93%; 然 而,NAC 前 的 Treg 细 胞 浸 润 状 态 并 不 能 够 预 测 pcr, 当 然 这 可 能 与 样 本 量 不 足 (56 例 ) 有 关 此 外,Ladoire 等 发 现,NAC 后 伴 随 着 乳 腺 癌 细 胞 的 消 失 (pcr),treg 细 胞 数 量 也 明 显 减 少 或 完 全 消 失, 但 非 pcr [4] 的 乳 腺 癌 患 者 的 Treg 细 胞 数 量 仍 保 持 稳 定 Wang 等 报 道,Ⅳ 期 乳 腺 癌 的 Treg 细 胞 浸 润 较 Ⅰ Ⅱ 和 Ⅲ 期 乳 腺 癌 更 为 显 著 Treg 细 胞 浸 润 状 态 似 乎 与 肿 瘤 负 荷 有 关, 而 肿 瘤 细 胞 对 NAC 的 反 应 性 则 可 能 决 定 了 Treg 细 胞 浸 润 状 态 的 变 化, 当 然 对 此 还 有 待 进 一 步 研 究 然 而, 与 Treg 细 胞 不 同 的 是,NAC 前 后 CD8 + 细 胞 的 浸 润 情 况 并 无 显 著 变 化, 这 可 能 与 Treg 细 胞 对 化 疗 更 加 敏 感 有 关 尽 管 NAC 前 Treg 细 胞 并 不 能 预 测 pcr, 但 研 究 发 现 治 疗 前 肿 瘤 内 部 Treg 细 胞 浸 润 密 度 仍 是 影 响 乳 腺 癌 患 者 预 后 的 独 立 因 素,Treg 细 胞 浸 润 较 少 的 乳 腺 癌 患 者 的 总 生 存 (overall survival,os) 和 无 进 展 生 存 (progression-free survival,pfs) 均 得 到 了 改 善 [5] [6] 此 外,Ladoire 等 也 报 道 NAC 后 Treg 细 胞 浸 润 较 少 与 CD8 + 细 胞 浸 润 较 多 一 样, 都 是 预 后 改 善 的 独 立 影 响 因 素 2 乳 腺 癌 肿 瘤 间 质 与 NAC 敏 感 性 肿 瘤 间 质, 特 别 是 肿 瘤 间 质 成 纤 维 细 胞 ( 又 被 称 为 恶 性 肿 瘤 相 关 成 纤 维 细 胞 ) 对 乳 腺 癌 的 发 生 和 发 展 起 着 重 要 [7] 的 调 节 作 用 Farmer 等 通 过 建 立 基 于 富 肿 瘤 间 质 成 纤 维 细 胞 的 活 化 间 质 基 因 表 达 模 型, 预 测 乳 腺 癌 对 NAC 的 耐 药 性 该 基 因 模 型 包 括 50 个 基 因, 组 织 病 理 学 分 析 发 现, 该 模 型 与 肿 瘤 间 质 内 活 化 基 质 的 比 例 显 著 相 关, 但 与 正 常 组 织 的 比 例 无 关, 并 且 不 同 患 者 活 化 间 质 比 例 的 不 同 提 示 该 模 型 可 以 反 映 肿 瘤 的 内 在 特 性 有 趣 的 是, 尽 管 该 模 型 [8] 可 以 预 测 化 疗 耐 药, 却 不 能 预 测 预 后 Finak 等 也 建 立 了 一 个 基 于 肿 瘤 间 质 的 基 因 表 达 模 型, 该 模 型 包 括 26 个 基 [7] 因, 与 Farmer 等 的 研 究 结 果 不 同 的 是, 尽 管 该 模 型 也 是 源 于 肿 瘤 间 质 的 基 因 表 达 模 型, 但 却 可 以 预 测 预 后, 其 准 确 性 甚 至 超 过 了 美 国 食 品 药 品 管 理 局 批 准 的 一 个 包 括 70 个 基 因 的 预 测 模 型 推 测 原 因, 可 能 是 该 基 因 表 达 模 型 同 时 分 析 了 包 括 正 常 成 纤 维 细 胞 免 疫 细 胞 和 上 皮 细 胞 等 在 内 的 多 种 细 胞 的 基 因 表 达, 能 够 更 全 面 地 反 映 肿 瘤 进 展 的 多 种 影 响 因 素, 因 此 可 以 预 测 预 后 事 实 上, 间 质 成 纤 维 细 胞 也 存 在 不 同 类 型 除 近 年 来 研 究 较 多 的 恶 性 肿 瘤 相 关 成 纤 维 细 胞 ( 肿 瘤 间 质 成 纤 维 细 胞 ) 以 及 正 常 成 纤 维 细 胞 以 外, 最 近 有 学 者 提 出 非 典 型 肿 瘤 间 质 成 纤 维 细 胞 的 概 念 [9] 该 细 胞 与 一 般 肿 瘤 间 质 成 纤 维 细 胞 不 同, 其 特 点 包 括 :(1) 单 核 或 多 核 ;(2) 细 胞 核 大 小 为 正 常 肿 瘤 间 质 成 纤 维 细 胞 核 的 2 倍 或 2 倍 以 上 ;(3) 细 胞 核 特 征 包 括 不 规 则 卷 曲 多 形 核 ;(4) 部 分 细 胞 可 相 互 融 合 形 成 多 核 细 胞 研 究 发 现,NAC 前 存 在 非 典 型 肿 瘤 间 质 成 纤 维 细 胞 的 乳 腺 癌 患 者, 其 局 部 复 发 和 肿 瘤 相 关 死 亡 风 险 均 显 著 增 加 [9] 因 此, 非 典 型 肿 瘤 间 质 成 纤 维 细 胞 可 能 成 为 NAC 敏 感 性 的 潜 在 预 测 指 标 当 然, 非 典 型 肿 瘤 间 质 成 纤 维 细 胞 与 恶 性 肿 瘤 相 关 成 纤 维 细 胞 可 能 存 在 一 定 的 转 化 关 系, 两 者 在 肿 瘤 发 生 和 发 展 中 的 作 用 以 及 对 化 疗 的 影 响 有 待 进 一 步 研 究 3 乳 腺 肿 瘤 蛋 白 和 基 因 组 学 指 标 与 NAC 敏 感 性 免 疫 细 胞 和 肿 瘤 间 质 固 然 对 NAC 敏 感 性 起 着 重 要 的 调 节 作 用, 但 肿 瘤 对 NAC 的 敏 感 性 在 很 大 程 度 上 仍 取 决 于 其 自 身 特 性 除 常 用 的 雌 激 素 受 体 孕 激 素 受 体 Her-2 Ki-67 p53 和 病 理 学 分 级 等 临 床 病 理 学 指 标 外, 近 年 来 随 着 蛋 白 质 组 学 和 基 因 组 学 的 发 展, 为 深 入 了 解 肿 瘤 细 胞 特 性 及 筛 选 化 疗 敏 感 性 指 标 提 供 了 新 的 方 法 化 疗 的 基 本 原 理 是 通 过 药 物 作 用 于 肿 瘤 细 胞 周 期 的 某 一 环 节, 阻 碍 肿 瘤 细 胞 的 增 殖, 促 使 其 凋 亡 因 此, 参 与 细 胞 生 长 和 增 殖 调 控 的 重 要 蛋 白 ( 酶 ) 都 可 能 与 化 疗 敏 感 性 潜 在 相 关 已 知 聚 腺 苷 二 磷 酸 核 糖 聚 合 酶 (poly-adenosine diphosphate-ribose polymerase,parp) 在 细 胞 DNA 修 复 细 胞 增 殖 细 胞 应 激 以 及 其 他 重 要 的 细 胞 周 期 蛋 白 和 癌 基 因 信 号 转 导 中 均 起 着 关 键 性 的 作 用 研 究 发 现,PARP 在 细 胞 质 和 细 胞 核 中 均 有 分 布, 但 是 只 有 细 胞 质 PARP (cytoplasmic PARP,cPARP) 的 表 达 水 平 与 紫 杉 类 / 蒽 环 类 药 物 NAC 的 敏 感 性 有 关 [10] 乳 腺 癌 cparp 高 中 低 表 达 的 患 者, 其 pcr 率 分 别 为 26.5% 19.1% 和 8.0% 同 时, cparp 高 表 达 也 是 预 测 乳 腺 癌 远 期 预 后 不 佳 的 指 标 由 于 不 同 化 疗 药 物 具 有 不 同 的 作 用 靶 点, 因 此 理 论 上 来 说, 不 同 的 化 疗 药 物 存 在 不 同 的 特 异 性 化 疗 敏 感 性 预 测

3 1032 李 开 富, 等. 乳 腺 癌 生 物 学 特 性 预 测 新 辅 助 化 疗 敏 感 性 的 研 究 现 状 [11] 指 标 Martin 等 对 乳 腺 癌 患 者 行 多 西 他 赛 或 多 柔 比 星 单 药 NAC, 发 现 预 测 这 2 种 化 疗 方 案 敏 感 性 的 指 标 是 不 同 的, 其 中 拓 扑 异 构 酶 Ⅱ α(topoisomerase Ⅱ α,topoⅡα) 低 表 达 和 雌 激 素 受 体 阴 性 是 多 柔 比 星 敏 感 的 预 测 指 标, 而 肿 瘤 较 小 和 雌 激 素 受 体 阴 性 则 是 多 西 他 赛 敏 感 的 预 测 指 标 因 此, 建 立 药 物 特 异 性 化 疗 敏 感 性 指 标 对 于 指 导 化 疗 方 案 的 选 择 具 有 重 要 意 义 TOPO Ⅱ α 是 蒽 环 类 化 疗 药 物 作 用 的 靶 点, 研 究 发 现 其 与 细 胞 增 殖 有 关 [12] 有 学 者 认 为, TOPO Ⅱ α 能 够 预 测 基 于 蒽 环 类 药 物 化 疗 方 案 的 敏 感 性, 但 也 有 不 同 的 观 点, 目 前 对 此 问 题 仍 存 有 争 议 最 近 一 项 [13] Meta 分 析 显 示, 局 部 晚 期 乳 腺 癌 患 者 的 TOPO Ⅱ α 与 基 于 蒽 环 类 药 物 的 NAC 反 应 有 关,TOPO Ⅱ α 扩 增 或 过 表 达 者 对 化 疗 有 更 好 的 反 应, 但 目 前 尚 无 充 分 证 据 表 明 其 与 转 移 性 乳 腺 癌 化 疗 敏 感 性 存 在 关 联 有 研 究 还 指 出, 紫 杉 类 药 物 可 能 干 扰 TOPO Ⅱ α 对 蒽 环 类 药 物 化 疗 敏 感 性 的 评 估, 并 且 应 用 免 疫 组 织 化 学 法 和 荧 光 原 位 杂 交 法 评 估 TOPO Ⅱ α 的 结 果 可 能 不 一 致 [12] 相 较 于 免 疫 组 织 化 学 法, 荧 光 原 位 杂 交 法 对 于 蒽 环 类 药 物 化 疗 敏 感 性 的 评 估 而 言, 可 能 是 一 种 更 好 的 检 测 方 法 [13] 进 一 步 开 展 的 前 瞻 性 大 样 本 研 究 将 就 TOPO Ⅱ α 在 蒽 环 类 药 物 NAC 敏 感 性 中 的 预 测 作 用 给 出 更 加 准 确 的 评 估 结 果 值 得 注 意 的 是, 由 于 不 同 的 乳 腺 癌 患 者 的 病 理 类 型 和 表 型 不 尽 相 同, 并 且 同 一 名 乳 腺 癌 患 者 在 肿 瘤 的 发 生 和 发 [14, 展 以 及 治 疗 期 间 还 可 能 产 生 异 质 性 15], 致 使 不 同 的 乳 腺 癌 患 者 甚 至 是 同 一 名 乳 腺 癌 患 者 体 内 不 同 的 肿 瘤 细 胞 对 化 [16] 疗 药 物 的 敏 感 性 存 在 差 异 Iwamoto 等 开 展 了 乳 腺 癌 患 者 个 有 功 能 基 因 组 的 汇 总 分 析, 结 果 发 现 在 雌 激 素 受 体 阳 性 组 中,131 个 基 因 组 与 预 后 相 关,69 个 基 因 组 与 pcr 相 关, 其 中 细 胞 周 期 相 关 基 因 的 表 达 增 加 与 预 后 不 良 相 关 ;B 细 胞 免 疫 相 关 基 因 的 表 达 与 预 后 的 改 善 相 关 ; 在 雌 激 素 受 体 阴 性 组 中, 仅 14 个 基 因 组 与 预 后 有 关,23 个 基 因 组 与 病 理 反 应 有 关, 其 中 涉 及 鞘 脂 和 糖 脂 代 谢 的 基 因 组 与 预 后 改 善 相 关, 碱 基 切 除 修 复 细 胞 老 化 和 纺 锤 体 微 管 调 节 基 因 的 表 达 与 预 后 不 良 相 关 上 述 结 果 提 示, 不 同 表 型 的 乳 腺 癌 细 胞 存 在 不 同 的 生 物 学 特 性 因 此, 针 对 不 同 类 型 的 乳 腺 癌, 应 当 采 用 不 同 的 指 标 进 行 个 体 化 评 估 目 前, 已 有 学 者 建 立 了 一 些 化 疗 敏 感 性 基 因 表 达 评 估 模 型, 用 于 预 测 乳 腺 癌 的 化 疗 敏 感 性 基 因 组 学 等 级 指 数 (genomic grade index,ggi) 是 一 种 涉 及 97 个 基 因 的 病 理 分 级 方 法 有 研 究 发 现, 高 GGI 与 化 疗 敏 感 相 关, 单 独 应 用 该 指 标 预 测 化 疗 病 理 反 应 的 准 确 度 为 58%, 如 结 合 其 他 一 些 临 床 参 数, 其 准 确 度 可 达 71% [17] [18] Lee 等 将 4 种 不 同 的 多 变 量 预 测 模 型 应 用 于 乳 腺 癌 患 者 化 疗 敏 感 性 的 预 测, 其 中 包 含 临 床 诺 模 图 DLDA30 体 外 共 表 达 基 因 推 断 法 以 及 体 内 共 表 达 基 因 推 断 法 在 这 些 模 型 中, 除 了 从 体 外 乳 腺 癌 细 胞 系 得 到 的 体 外 共 表 达 基 因 推 断 法 预 测 模 型 外, 其 他 3 种 方 法 在 对 化 疗 敏 感 乳 腺 癌 患 者 的 检 出 能 力 方 面, 表 现 出 较 为 明 显 的 一 致 性 由 此 提 示, 一 些 体 内 因 素 对 化 疗 敏 感 性 起 着 重 要 的 调 节 作 用 建 立 化 疗 敏 感 性 评 估 模 型 不 仅 能 用 于 预 测 化 疗 敏 感 [19] 性, 同 时 也 可 为 预 后 评 估 提 供 依 据 Hatzis 等 开 展 了 一 项 多 中 心 研 究, 旨 在 通 过 综 合 基 因 组 学 指 标 以 及 预 测 化 疗 敏 感 性 化 疗 耐 药 性 和 内 分 泌 治 疗 敏 感 性 的 指 标, 筛 选 出 紫 杉 类 和 蒽 环 类 药 物 化 疗 后 预 后 较 好 的 乳 腺 癌 患 者 研 究 发 现,28% 的 乳 腺 癌 患 者 被 预 测 为 治 疗 敏 感, 其 中 56% 获 得 较 好 的 病 理 缓 解, 中 位 随 访 3 年 无 远 处 复 发 生 存 (distant relapse-free survival,drfs) 率 达 92%, 降 低 疾 病 绝 对 风 险 18%; 反 之, 被 预 测 为 治 疗 不 敏 感 的 患 者,3 年 DRFS 仅 为 75%, 预 测 治 疗 敏 感 与 DFRS 的 改 善 是 一 致 的 (P = 0.002) 然 而, 鉴 于 各 种 原 因 ( 例 如 : 一 些 评 估 模 型 未 将 能 够 反 映 肿 瘤 侵 袭 和 转 移 等 特 性 的 指 标 纳 入 在 内 ), 预 测 为 化 疗 敏 感 不 一 定 意 味 着 预 后 的 改 善 该 研 究 也 对 此 前 几 个 预 测 模 型 进 行 了 验 证, 发 现 GGI PAM50 和 DLDA30 等 虽 然 与 化 疗 敏 感 性 相 关, 但 不 能 预 测 预 后 的 改 善 一 项 [20] Meta 分 析 显 示, 乳 腺 癌 患 者 接 受 NAC 获 得 pcr, 其 预 后 也 将 得 到 改 善 因 此, 一 项 好 的 指 标 预 测 的 化 疗 敏 感 性 应 与 预 后 一 致, 考 虑 到 临 床 的 实 际 应 用, 其 预 测 价 值 应 接 近 甚 至 超 越 以 往 常 用 的 临 床 病 理 学 指 标 ( 例 如 : 年 龄 雌 激 素 受 体 Her-2 和 病 理 分 级 等 ) 4 乳 腺 癌 的 癌 周 组 织 与 NAC 敏 感 性 以 往 的 乳 腺 癌 NAC 敏 感 性 研 究 大 多 集 中 于 乳 腺 癌 肿 瘤 组 织 本 身, 而 针 对 肿 瘤 组 织 周 边 间 质 以 及 正 常 组 织 的 研 究 十 分 有 限 实 际 上, 浸 润 性 乳 腺 癌 组 织 病 理 学 变 化 不 仅 局 限 于 乳 腺 癌 肿 瘤 组 织 内 部, 其 周 边 的 邻 近 乳 腺 组 织 也 存 在 一 系 列 的 异 常 变 化, 也 是 肿 瘤 发 生 和 发 展 的 重 [21, 要 环 节 22] 乳 腺 癌 组 织 与 其 邻 近 乳 腺 组 织 的 病 理 生 理 学 乃 至 基 因 表 达 的 变 化 可 能 存 在 一 定 的 相 关 性, 因 此 乳 腺 癌 周 边 组 织 的 特 性 有 可 能 作 为 评 估 乳 腺 癌 化 疗 敏 感 性 和 预 后 的 重 要 参 考 指 标 研 究 发 现, 乳 腺 癌 相 邻 正 常 乳 腺 组 织 中 存 在 异 常 免 疫 细 胞 的 浸 润, 但 由 于 免 疫 细 胞 浸 润 部 位 和 相 对 密 度 的 不 同, 其 临 床 意 义 也 有 所 差 异 [5] 在 肿 瘤 组 织 中,Treg 细 胞 浸 润 较 少 的 患 者, 其 预 后 显 著 优 于 Treg 细 胞 浸 润 较 多 的 患 者 ; 而 在 癌 周 组 织 中, 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 /Treg 细 胞 的 比 值 较 高 的 患 者, 其 预 后 反 而 得 到 了 改 善 当 然, 对 同 一 指 标 在 肿 瘤 组 织 与 其 周 围 正 常 组 织 中 存 在 不 同 预 测 价 值 的 机 制, 仍 有 待 进 一 步 研 究 乳 腺 癌 的 癌 周 组 织 的 变 化 不 仅 仅 局 限 于 免 疫 细 胞 浸 润 的 变 化, 也 包 括 微 小 血 管 增 生 的 变 化 和 相 应 影 像 学 的 变 化 动 态 增 强 乳 腺 磁 共 振 成 像 强 化 指 数 与 肿 瘤 血 管 密 度 相 关, 根 据 磁 共 振 成 像 强 化 指 数 可 以 评 估 肿 瘤 性 血 管 增 生 [23] Hattangadi 等 报 道, 乳 腺 癌 肿 瘤 组 织 周 边 正 常 乳 腺 组 织 的 磁 共 振 成 像 强 化 指 数 与 乳 腺 癌 对 NAC 的 反 应 和 预 后 相

4 李 开 富, 等. 乳 腺 癌 生 物 学 特 性 预 测 新 辅 助 化 疗 敏 感 性 的 研 究 现 状 1033 关 ; 在 多 因 素 分 析 中, 进 行 1 个 周 期 NAC 后, 乳 腺 癌 肿 瘤 组 织 周 边 基 质 的 平 均 强 化 比 率 是 唯 一 影 响 乳 腺 癌 患 者 无 病 生 存 的 指 标 5 改 善 乳 腺 癌 NAC 敏 感 性 的 方 法 P 糖 蛋 白 (P-glycoprotein,P-gp) 多 药 耐 药 蛋 白 1 (multidrug resistance protein 1,MRP1) 和 乳 腺 癌 耐 药 蛋 白 (breast cancer resistance protein,bcrp) 可 以 转 运 超 过 80% 的 已 知 抗 肿 瘤 药 物 目 前 认 为, 以 上 3 种 蛋 白 过 表 达 是 引 起 肿 瘤 细 胞 内 化 疗 药 物 浓 度 降 低 以 及 最 终 导 致 多 药 [24] 耐 药 的 重 要 机 制 Donmez 等 报 道, 针 对 多 柔 比 星 耐 药 的 MCF-7 乳 腺 癌 细 胞, 应 用 小 干 扰 RNA 技 术 对 P-gp 编 码 基 因 MDR1 的 表 达 进 行 调 控, 可 使 高 达 70% 对 多 柔 比 星 耐 药 的 MCF-7 乳 腺 癌 细 胞 再 度 对 多 柔 比 星 敏 感 同 样, 也 有 学 者 采 用 腺 病 毒 介 导 的 p53 基 因 治 疗, 降 低 了 MCF-7/MDR 细 胞 P-gp 的 表 达 并 诱 导 细 胞 凋 亡, 逆 转 其 对 多 柔 比 星 的 耐 药 通 过 采 取 针 对 以 上 靶 点 的 药 物 治 疗 来 改 善 化 疗 敏 感 性, 有 可 能 大 大 提 高 化 疗 的 有 效 性 当 然, 肿 瘤 组 织 间 质 成 纤 维 细 胞 对 化 疗 敏 感 / 耐 药 也 [25] 起 着 重 要 的 调 节 作 用 Loeffler 等 将 化 疗 和 靶 向 肿 瘤 相 关 成 纤 维 细 胞 的 DNA 疫 苗 联 合 用 于 小 鼠 乳 腺 肿 瘤 模 型, 结 果 发 现 小 鼠 肿 瘤 组 织 中 Ⅰ 型 胶 原 蛋 白 的 表 达 显 著 减 少, 而 化 疗 药 物 的 摄 取 水 平 提 高 至 70% 以 上, 不 仅 抑 制 了 肿 瘤 的 生 长, 还 显 著 延 长 了 载 瘤 小 鼠 的 存 活 时 间 然 而, 要 将 这 些 实 验 研 究 的 成 果 应 用 于 人 体, 尚 有 很 长 的 研 究 之 路 要 走, 而 提 高 药 物 敏 感 性 可 能 比 选 择 何 种 药 物 更 为 重 要 6 小 结 与 展 望 如 何 预 测 乳 腺 癌 NAC 的 有 效 性 是 人 们 普 遍 关 心 的 热 点 问 题 虽 然 可 以 通 过 体 格 检 查 B 型 超 声 和 X 线 钼 靶 摄 影 等 测 量 化 疗 后 肿 瘤 大 小 的 变 化 来 作 为 判 断 NAC 有 效 性 的 依 据, 但 其 实 际 价 值 却 很 有 限, 即 便 是 通 过 乳 腺 磁 共 振 成 像 和 正 电 子 发 射 断 层 显 像 术 以 及 观 察 病 理 学 变 化 进 行 NAC 有 效 性 的 判 断, 结 果 也 不 甚 理 想 因 此, 近 年 来 在 根 据 肿 瘤 生 物 学 特 性 预 测 NAC 敏 感 性 方 面 开 展 了 大 量 的 研 究, 包 括 免 疫 细 胞 和 肿 瘤 相 关 成 纤 维 细 胞 等 与 化 疗 疗 效 的 关 系, 以 及 肿 瘤 蛋 白 质 组 学 基 因 组 学 和 耐 药 蛋 白 与 化 疗 敏 感 性 的 关 系 与 此 同 时, 一 些 新 的 思 路 和 研 究 领 域 也 不 断 涌 现, [26] 如 采 用 弥 漫 光 学 光 谱 成 像 技 术 对 NAC 后 第 1 天 的 氧 和 血 红 蛋 白 水 平 进 行 分 析, 以 鉴 别 乳 腺 癌 细 胞 对 NAC 的 反 应, 为 NAC 早 期 敏 感 性 的 评 估 开 辟 了 新 的 思 路 此 外, 最 近 有 学 者 报 道 了 乳 腺 癌 患 者 对 NAC 的 反 应 与 其 抑 郁 水 平 直 接 相 关 [27], 提 示 心 理 治 疗 可 能 改 善 NAC 的 疗 效 乳 腺 癌 NAC 敏 感 性 研 究 仍 面 临 许 多 挑 战 一 方 面, 目 前 已 有 的 化 疗 敏 感 性 预 测 指 标 的 敏 感 度 和 准 确 度 均 不 高, 难 以 为 临 床 个 体 化 用 药 提 供 详 细 的 指 导 ; 另 一 方 面, 在 肿 [14, 15] 瘤 的 发 展 过 程 中, 肿 瘤 细 胞 可 能 发 生 变 异, 不 仅 表 型 和 抗 原 组 成 可 能 发 生 变 化, 肿 瘤 细 胞 与 间 质 细 胞 和 免 疫 系 统 的 相 互 作 用 特 点 也 可 能 发 生 变 化 [28], 致 使 一 些 预 测 指 标 [29] 失 效 此 外, 近 年 来 提 出 的 乳 腺 癌 干 细 胞 可 能 是 引 起 乳 腺 癌 化 疗 耐 药 转 移 和 复 发 的 重 要 机 制 总 之, 上 述 几 个 方 面 是 NAC 敏 感 性 研 究 中 值 得 关 注 的 问 题 [ 参 考 文 献 ] [1] PETO R, DAVIES C, GODWIN J, et al. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials[j]. Lancet, 2012,379(9814): [2] DENKERT C, LOIBL S, NOSKE A, et al. Tumor-associated lymphocytes as an independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer[j]. J Clin Oncol, 2010, 28(1): LADOIRE S, ARNOULD L, APETOH L, et al. Pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy of breast carcinoma is associated with the disappearance of tumor-infiltrating foxp3+ regulatory T cells[j]. Clin Cancer Res, 2008, 14(8): [4] WANG Z K, YANG B, LIU H, et al. Regulatory T cells increase in breast cancer and in stage Ⅳ breast cancer[j]. Cancer Immunol Immunother, 2012, 61(6): [5] LIU F, LANG R, ZHAO J, et al. CD8 cytotoxic T cell and FOXP3 regulatory T cell infiltration in relation to breast cancer survival and molecular subtypes[j]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 130(2): [6] LADOIRE S, MIGNOT G, DABAKUYO S, et al. In situ immune response after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer predicts survival[j]. J Pathol, 2011, 224(3): [7] FARMER P, BONNEFOI H, ANDERLE P, et al. A stromarelated gene signature predicts resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer[j]. Nat Med, 2009, 15(1): [8] FINAK G, BERTOS N, PEPIN F, et al. Stromal gene expression predicts clinical outcome in breast cancer[j]. Nat Med, 2008, 14(5): [9] HASEBE T, IWASAKI M, AKASHI-TANAKA S, et al. Atypical tumor-stromal fibroblasts in invasive ductal carcinomas of the breast treated with neoadjuvant therapy[j]. Hum Pathol, 2011, 42(7): [10] VON MINCKWITZ G, MULLER B M, LOIBL S, et al. Cytoplasmic poly (adenosine diphosphate-ribose) polymerase expression is predictive and prognostic in

5 1034 李 开 富, 等. 乳 腺 癌 生 物 学 特 性 预 测 新 辅 助 化 疗 敏 感 性 的 研 究 现 状 patients with breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy[j]. J Clin Oncol, 2011, 29(16): [11] MARTIN M, ROMERO A, CHEANG M C, et al. Genomic predictors of response to doxorubicin versus docetaxel in primary breast cancer[j]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 128(1): [12] ROMERO A, MARTIN M, CHEANG M C, et al. Assessment of topoisomerase Ⅱ alpha status in breast cancer by quantitative PCR, gene expression microarrays, immunohistochemistry, and fluorescence in situ hybridization[j]. Am J Pathol, 2011, 178(4): [13] DU Y, ZHOU Q, YIN W, et al. The role of topoisomerase IIalpha in predicting sensitivity to anthracyclines in breast cancer patients: a meta-analysis of published literatures[j]. Breast Cancer Res Treat, 2011, 129(3): [14] FEHM T, MULLER V, AKTAS B, et al. HER2 status of circulating tumor cells in patients with metastatic breast cancer: a prospective, multicenter trial[j]. Breast Cancer Res Treat, 2010, 124(2): [15] ZHANG N, MORAN M S, HUO Q, et al. The hormonal receptor status in breast cancer can be altered by neoadjuvant chemotherapy: a meta-analysis[j]. Cancer Invest, 2011, 29(9): [16] IWAMOTO T, BIANCHINI G, BOOSER D, et al. Gene pathways associated with prognosis and chemotherapy sensitivity in molecular subtypes of breast cancer[j]. J Natl Cancer Inst, 2011, 103(3): [17] LIEDTKE C, HATZIS C, SYMMANS W F, et al. Genomic g r a d e i n d e x i s a s s o c i a t e d w i t h r e s p o n s e t o chemotherapy in patients with breast cancer[j]. J Clin Oncol, 2009, 27(19): [18] LEE J K, COUTANT C, KIM Y C, et al. Prospective comparison of clinical and genomic multivariate predictors of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer[j]. Clin Cancer Res, 2010, 16(2): [19] HATZIS C, PUSZTAI L, VALERO V, et al. A genomic predictor of response and survival following taxaneanthracycline chemotherapy for invasive breast cancer[j]. JAMA, 2011, 305(18): [20] KONG X, MORAN M S, ZHANG N, et al. Meta-analysis confirms achieving pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy predicts favourable prognosis for breast cancer patients[j]. Eur J Cancer, 2011, 47(14): [21] FORSTI A, LOUHELAINEN J, SODERBERG M, et al. Loss of heterozygosity in tumour-adjacent normal tissue of breast and bladder cancer[j]. Eur J Cancer, 2001, 37(11): [22] CEJAS P, GARCIA-CABEZAS M A, CASADO E, et al. Localisation of COX-2 protein is different in breast ductal carcinoma and adjacent non-tumour ductal epithelium[j]. Clin Transl Oncol, 2005, 7(6): [23] HATTANGADI J, PARK C, REMBERT J, et al. Breast stromal enhancement on MRI is associated with response to neoadjuvant chemotherapy[j]. Am J Roentgenol, 2008, 190(6): [24] DONMEZ Y, GUNDUZ U. Reversal of multidrug resistance by small interfering RNA (sirna) in doxorubicin-resistant MCF-7 breast cancer cells[j]. Biomed Pharmacother, 2011, 65(2): [25] LOEFFLER M, KRUGER J A, NIETHAMMER A G, et al. Targeting tumor-associated fibroblasts improves cancer chemotherapy by increasing intratumoral drug uptake[j]. J Clin Invest, 2006, 116(7): [26] ROBLYER D, UEDA S, CERUSSI A, et al. Optical imaging of breast cancer oxyhemoglobin flare correlates with neoadjuvant chemotherapy response one day after starting treatment[j]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2011, 108(35): [27] CHINTAMANI, GOGNE A, KHANDELWAL R, et al. The correlation of anxiety and depression levels with response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer[j]. JRSM Short Rep, 2011, 2(3):15. [28] Berezhnaya N M. Interaction between tumor and immune system: the role of tumor cell biology[j]. Exp Oncol, 2010, 32(3): [29] JAIN P, ALAHARI S K. Breast cancer stem cells: a new challenge for breast cancer treatment[j]. Front Biosci, 2011, 16: [ 本 文 编 辑 ] 黄 文 华