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1 438 中 国 医 科 大 学 学 报 第 44 卷 第 5 期 2015 年 5 月 Journal of China Medical University Vol.44 No.5 May 2015 上 皮 间 质 转 化 在 胃 癌 及 相 应 转 移 淋 巴 结 中 的 表 达 及 意 义 论 著 崔 苗 苗, 宋 月 佳, 顾 云 鹤, 戚 基 萍 ( 哈 尔 滨 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院 病 理 科, 哈 尔 滨 ) 摘 要 目 的 探 讨 上 皮 间 质 转 化 (EMT) 标 志 物 在 胃 癌 组 织 和 转 移 淋 巴 结 中 的 表 达 情 况 及 其 与 恶 性 生 物 学 行 为 的 相 关 性 方 法 采 用 免 疫 组 化 法 检 测 145 例 胃 癌 25 例 异 常 增 生 13 例 肠 化 42 例 转 移 淋 巴 结 及 40 例 正 常 胃 黏 膜 组 织 中 EMT 标 志 物 E cadherin β catenin N cadherin 转 化 生 长 因 子 β1(tgf β1) 及 Snail 的 表 达 情 况 结 果 胃 癌 组 织 中 E cadherin β catenin N cadherin TGF β1 及 Snail 的 阳 性 表 达 率 分 别 为 73.5% 65.5% 14.5% 53.1% 35.9%, 正 常 胃 黏 膜 组 织 中 分 别 为 100% 100% 0% 27.5% 2.5%, 差 异 有 统 计 学 意 义 ( < 0.05) E cadherin β catenin 表 达 水 平 的 降 低 及 TGF β1 表 达 水 平 的 升 高 与 胃 癌 浸 润 程 度 有 关 ( < 0.05) E cadherin 与 β catenin 的 表 达 呈 正 相 关, 而 与 TGF β1 呈 负 相 关 ( < 0.05) N cadherin 与 TGF β1 的 表 达 呈 正 相 关 ( < 0.05) 转 移 淋 巴 结 中,E cadherin 和 β catenin 的 表 达 水 平 高 于 胃 癌 组 织, 而 TGF β1 的 表 达 低 于 胃 癌 组 织 ( < 0.05) 结 论 TGF β1 和 Snail 的 高 表 达 以 及 E cadherin β catenin N cadherin 的 低 表 达 与 胃 癌 的 浸 润 和 转 移 有 密 切 关 系 ; 在 胃 癌 的 发 展 过 程 中,E cadherin 向 N cadherin 转 化 及 TGF β1 表 达 可 能 发 挥 重 要 作 用 淋 巴 结 转 移 灶 中 出 现 了 间 质 上 皮 转 化 (MET) 关 键 词 上 皮 间 质 转 化 标 记 蛋 白 ; 间 质 上 皮 转 化 ; 胃 癌 ; 淋 巴 结 转 移 中 图 分 类 号 R735.2 文 献 标 志 码 A 文 章 编 号 (2015) 网 络 出 版 地 址 Expression and Significance of Epithelial to mesenchymal Transition in the rogression of Gastric Carcinoma and Lymph Node Metastasis CUI Miao miao,song Yue jia,gu Yun he,qi Ji ping (Department of athology,the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin ,China) Abstract Objective To investigate the association between expression of the epithelial to mesenchymal transition(emt)biomarkers and the malignant progression of gastric cancer in primary tumors and metastases and their possible correlation with progression of gastric cancer(gc). Methods The EMT biomarkers including E cadherin,β catenin,n cadherin,snail and TGF β1 were detected by immunohistochemical method for 145 cases of gastric cancer(gc),25 cases of abnormal hyperplasia,13 cases of intestinal metaplasia,42 cases of lymph node metastasis and 40 cases of normal gastric mucosa tissues. Results ositive rates of TGF β1,snail,e cadherin,β catenin and N cadherin were 73.5%,65.5%, 14.5%,53.1% and 35.9%,respectively,in gastric cancer tissues and 100%,100%,0%,27.5% and 2.5%,respectively,in normal gastric tissues, with a significant difference between the two groups( < 0.05). The decreased expression of E cadherin and β catenin and the increased expression of TGF β1 were related to the depth of invasion of gastric cancer( < 0.05). The expression of E cadherin was correlated positively with the expres sion of β catenin,but negatively with the expression of TGF β1. Whereas,the expression of N cadherin was correlated positively with the expression of TGF β1( < 0.05). The expression of E cadherin and β catenin in lymph node metastasis was significantly higher than that in gastric cancer tis sues,while the expression of TGF β1 was lower than in gastric cancer tissues( < 0.05). Conclusion The increased expression of TGF β1 and Snail and the decreased expression of E cadherin,β catenin,and N cadherin are involved in the processes of invasion and metastasis of GC. The transformation of E cadherin to N cadherin and the expression of TGF β1 may play an important role in the development of GC. In lymph node me tastasis,the phenomenon of mesenchymal to epithelial transition(met)occurs. Key words epithelial to mesenchymal transition markers;mesenchymal to epithelial transition;gastric cancer;lymph node metastasis [1] 胃 癌 在 消 化 道 肿 瘤 中 发 病 率 位 于 首 位 多 种 环 境 因 素, 如 慢 性 幽 门 螺 旋 杆 菌 感 染 和 饮 食 因 素, 作 者 简 介 : 崔 苗 苗 (1984 ), 女, 医 师, 硕 士 研 究 生. 通 信 作 者 : 戚 基 萍, qijiping2003@163.com 收 稿 日 期 : 网 络 出 版 时 间 : [2] 均 可 促 进 胃 癌 的 发 生 深 入 研 究 胃 癌 的 发 病 和 进 展 的 分 子 机 制 将 会 为 其 治 疗 提 供 新 的 思 路 和 方 法 上 皮 细 胞 间 质 转 化 (epithelial to mesenchymal transition,emt) 是 指 上 皮 细 胞 向 间 质 细 胞 转 化 的 过 程 在 EMT 过 程 中, 细 胞 失 去 上 皮 极 性 并 获 得 纤 维 细 胞 表 型 这 个 过 程 包 括 紧 密 黏 附 连 接 蛋 白 ( 如 E cadherin β catenin) 表 达 的 减 少 或 重 新 分 布 以 及 间

2 第 5 期 崔 苗 苗 等. 上 皮 间 质 转 化 在 胃 癌 及 相 应 转 移 淋 巴 结 中 的 表 达 及 意 义 439 质 细 胞 蛋 白 ( 如 N cadherin Vimentin Snail) 的 表 达 [3] 上 调, 从 而 使 细 胞 获 得 了 较 强 的 侵 袭 和 转 移 能 力 EMT 是 多 细 胞 生 物 发 生 过 程 中 的 基 础 过 程, 参 与 胚 胎 发 育 和 器 官 塑 型 EMT 也 存 在 于 肿 瘤 的 浸 润 和 [4~7] 转 移 过 程 中, 是 肿 瘤 研 究 的 热 点 之 一 本 研 究 拟 采 用 免 疫 组 织 化 学 方 法 检 测 EMT 标 志 物 E cad herin,β catenin,n cadherin,snail 和 转 化 生 长 因 子 β1(transforming growth factor β1,,tgf β1) 在 癌 前 病 变 胃 癌 及 转 移 淋 巴 结 中 的 表 达, 并 分 析 其 相 关 性, 旨 在 探 讨 EMT 在 胃 癌 发 生 和 发 展 中 的 作 用 及 意 义 1 材 料 与 方 法 1.1 材 料 收 集 哈 尔 滨 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院 病 理 科 2005 年 1 月 至 2009 年 12 月 存 档 的 胃 癌 组 织 标 本 145 例, 转 移 淋 巴 结 42 例, 异 常 增 生 25 例 ( 取 自 胃 癌 的 癌 旁 组 织 ), 肠 化 13 例 及 正 常 胃 黏 膜 40 例 ( 取 自 胃 癌 的 断 端 ) 所 有 患 者 术 前 均 未 接 受 化 疗 及 放 疗 临 床 参 数, 如 年 龄 性 别 组 织 学 类 型 临 床 分 期 淋 巴 结 或 远 处 转 移, 从 病 理 资 料 库 获 得, 组 织 学 类 型 Lauren 临 床 分 期 分 型 参 考 2003 版 的 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 的 分 级 系 统 1.2 方 法 采 用 免 疫 组 织 化 学 染 色 S 法 一 抗 E cad herin(mab 0589) β catenin( MAB 0259) TGF β1 (1 100,RAB 0238) 购 自 福 州 迈 新 技 术 公 司,N cadherin( ZM 0094) 购 于 北 京 中 杉 生 物 技 术 公 司, Snail(1 100,ab85936 ) 购 自 Abcam 公 司 每 次 实 验 均 设 立 阳 性 和 阴 性 对 照 试 剂 盒 均 购 自 福 州 迈 新 生 物 有 限 公 司 染 色 操 作 严 格 按 照 试 剂 盒 说 明 书 进 行 1.3 免 疫 组 化 结 果 判 断 每 例 切 片 选 择 10 个 高 倍 视 野 ( 40) E cad herin 和 β catenin 阳 性 染 色 定 位 于 细 胞 膜, 按 阳 性 细 胞 占 全 部 癌 细 胞 的 比 例 计 算 百 分 比, 阳 性 细 胞 比 例 <90% 为 阴 性 表 达, 90% 为 阳 性 表 达 N cadherin 阳 性 染 色 定 位 于 细 胞 膜 和 ( 或 ) 细 胞 质, 无 阳 性 着 色 或 阳 性 细 胞 比 例 <10% 为 阴 性, 阳 性 细 胞 比 例 10% 为 阳 性 TGF β1 和 Snail 阳 性 染 色 分 别 定 位 于 细 胞 质 和 细 胞 核, 染 色 强 度 积 分 0 分 为 阴 性,1 分 为 弱 阳 性,2 分 为 强 阳 性 ; 阳 性 细 胞 百 分 比 1%~25% 为 1 分, 26%~50% 为 2 分,51%~75% 为 3 分,76%~100% 为 4 分 ; 按 照 阳 性 细 胞 染 色 强 度 计 算 总 分,<3 为 阴 性, 3 为 阳 性 1.4 统 计 学 分 析 采 用 SAS 9.1 统 计 软 件 包 对 实 验 数 据 进 行 统 计 分 析 多 组 数 据 阳 性 率 的 比 较 采 用 χ 2 检 验 Spear man 秩 和 相 关 分 析, < 0.05 为 差 异 有 统 计 学 意 义 2 结 果 2.1 EMT 标 志 物 在 胃 癌 肠 化 异 常 增 生 及 正 常 胃 黏 膜 组 织 中 的 表 达 在 胃 癌 组 织 中,E cadherin 的 阳 性 表 达 率 (73.1%,106/145) 低 于 正 常 胃 黏 膜 组 织 (100%, 40/40), 差 异 有 统 计 学 意 义 ( = );β catenin 的 阳 性 表 达 率 (65.5%,95/145) 低 于 正 常 胃 黏 膜 组 织 (100%,40/40), 差 异 有 统 计 学 意 义 ( = );N cadherin 的 阳 性 表 达 率 (14.5%,21/145) 高 于 正 常 胃 黏 膜 组 织 (0%,0/40), 差 异 有 统 计 学 意 义 ( = ); TGF β1 的 阳 性 表 达 率 (53.1%,77/145) 高 于 正 常 胃 黏 膜 组 织 (27.5%,11/40), 差 异 有 统 计 学 意 义 ( = );Snail 异 常 细 胞 核 表 达 (35.9%,52/145) 高 于 正 常 胃 黏 膜 组 织 (2.5%,1/40), 差 异 有 统 计 学 意 义 ( = ) 但 是 这 5 个 标 志 物 在 肠 化 和 异 常 增 生 组 织 中 的 表 达 与 胃 癌 相 比 差 异 无 统 计 学 意 义 见 图 EMT 标 志 物 的 表 达 与 临 床 病 理 参 数 的 关 系 5 种 EMT 标 志 物 与 临 床 病 理 因 素 的 关 系 如 表 1 所 示 : 临 床 分 期 中, 早 期 胃 癌 组 E cadherin 和 β catenin 的 表 达 明 显 高 于 进 展 期 胃 癌 组 ( < 0.05), 而 TGF β 1 的 表 达 则 明 显 低 于 进 展 期 胃 癌 组 ( < 0.05); 无 淋 巴 结 转 移 组 TGF β1 的 表 达 显 著 低 于 有 淋 巴 结 转 移 组 ( < 0.05);β catenin 在 未 侵 及 浆 膜 层 组 的 阳 性 表 达 明 显 高 于 侵 及 浆 膜 层 组 ( < 0.05) 而 它 们 与 性 别 年 龄 大 小 部 位 分 化 程 度 TNM 分 期 Lauren 分 型 及 远 处 转 移 均 无 关 ( > 0.05) 2.3 胃 癌 组 织 中 EMT 标 志 物 表 达 的 相 关 性 在 胃 癌 组 织 中,E cadherin 的 表 达 与 β catenin 的 表 达 呈 正 相 关 (r = , = ), 与 TGF β1 呈 显 著 负 相 关 (r = , = );TGF β1 的 表 达 与 N cadherin 的 表 达 呈 显 著 正 相 关 (r = , = ) 2.4 EMT 标 志 物 在 转 移 淋 巴 结 中 的 表 达 如 表 2 所 示 : 与 原 发 性 肿 瘤 相 比, 在 相 应 的 转 移 淋 巴 结 中,EMT 上 皮 表 型 E cadherin 和 β catenin 呈 现 高 表 达, 间 质 表 型 TGF β1 表 达 减 少 ( < 0.05) 提 示 了 间 质 向 上 皮 转 化 (mesenchymal to epithelial transition,met) 的 发 生

3 440 中国医科大学学报 A B 第 44 卷 C D E A cell membranous E cadherin loss B cell membranous N cadherin expression C cell nuclear β catenin expression D cell nuclear Snail expression E cell cytoplasmic TGF β1 expression. Fig.1 图 1 免疫组化 EMT 标志物在胃癌中的表达 Representative microphotographs of immunohistochemical expression of epithelial to mesenchymal transition markers in gastric cancer 表 1 临床病理参数和 EMT 标志物在胃癌中的关系 Tab.1 Relationship of clinical pathological parameters and epithelial to mesenchymal transition markers in gastric cancer Clinical pathological parameter n Clinical stage Early E cadherin Advanced ositive Serosa invasion Negative Lymph node metastasis ositive Negative β catenin N cadherin TGF β Snail 正常向胃癌的过渡中表达呈逐渐减少趋势 提示在 讨论 EMT 的主要特征是上皮细胞表型的缺失及间 质特性的获得 出现 EMT 的癌细胞的重要表型是 8 细胞黏附分子表达减少 钙黏蛋白是细胞黏附分 子家族之一 其中 E cadherin 是影响肿瘤侵袭转移 的 EMT 关键分子 E cadherin 膜表达的缺失能降 9 低细胞之间的黏附性 使细胞运动和迁移能力变强 这也是 EMT 发生的标志 10 本研究结果显示 E cadherin 在胃癌中细胞膜缺失表达为 26.9% 且在从 EMT 中 E cadherin 的低表达对胃癌的进展起着重要 作用 β catenin 是一种多功能蛋白 与 E cadherin 结合成复合体 使细胞间具有稳定的黏附性和细胞 极性 研究表明 E cadherin 的表达缺失常伴随着β catenin 的膜表达减少 导致胞质中游离β catenin 增 加 并最终聚集于细胞核中 启动相应的转录过程 从而促进了 EMT 的发生 11 本研究结果显示 胃癌 组织中 E cadherin 和β catenin 的表达呈显著正相 关 且β catenin 细胞膜表达减少而异位表达增加 且

4 第 5 期 崔 苗 苗 等. 上 皮 间 质 转 化 在 胃 癌 及 相 应 转 移 淋 巴 结 中 的 表 达 及 意 义 441 Tab.2 表 2 EMT 标 记 物 在 胃 癌 及 转 移 淋 巴 结 中 的 表 达 [n(%)] Expression of epithelial to mesenchymal transition markers in gastric cancer and lymph node metastases[n(%)] EMT marker Gastric cancer Lymph node metastasis TGF β1 Negative 14(33.3) 27(64.3) ositive (66.7) 15(35.7) E cadherin Negative 14(33.3) 3(7.1) ositive (66.7) 39(92.9) β catenin Negative 18(42.9) 4(9.5) ositive 24(57.1) 38(90.5) N cadherin Negative 37(88.1) 41(97.6) ositive 5(11.9) 1(2.4) Snail Negative 24(57.1) 30(71.4) ositive 18(42.9) 12(.6) 它 们 在 进 展 期 胃 癌 中 的 表 达 明 显 低 于 早 期 胃 癌, 其 中,β catenin 与 浆 膜 层 侵 及 显 著 相 关, 提 示 了 它 们 在 胃 癌 的 侵 袭 过 程 中 起 一 定 作 用, 促 进 了 EMT 的 发 生 癌 细 胞 表 达 间 叶 分 化 标 记 是 EMT 更 为 直 接 的 表 型 Snail 和 TGF β1 是 重 要 的 转 录 调 节 因 子, 也 是 近 年 来 EMT 调 控 研 究 的 热 点, 研 究 表 明 二 者 通 过 [12,13] 下 调 E cadherin 的 表 达 参 与 EMT 过 程 Snail 是 一 种 含 有 锌 指 结 构 的 DNA 结 合 蛋 白, 通 过 SI1 与 E cadherin 竞 争 性 结 合 启 动 子 区 E box 连 接 基 序, 抑 制 [14] E cadherin 的 表 达, 促 进 EMT 发 生 而 TGF β1 通 过 β 整 合 素 信 号 转 导 途 径 发 挥 作 用, 参 与 调 控 Snail [15~17] 对 EMT 的 促 进 本 研 究 结 果 显 示 :E cadherin 与 TGF β1 在 胃 癌 中 的 表 达 呈 显 著 负 相 关, 而 与 Snail [18] 无 相 关 性, 与 既 往 报 道 一 致, 可 能 因 为 在 胃 癌 中 TGF β1 通 过 调 控 其 他 转 录 因 子 表 达 诱 导 Smad 依 赖 和 非 依 赖 途 径 下 调 E cadherin 的 表 达, 而 非 Snail N cadherin 是 另 一 种 重 要 的 间 叶 分 化 标 记, 它 在 正 常 上 皮 组 织 中 不 表 达, 而 在 EMT 过 程 中 出 现 表 达, 并 [19] 有 促 进 肿 瘤 细 胞 运 动 和 转 移 的 作 用 本 研 究 结 果 显 示 :N cadherin 在 正 常 胃 黏 膜 肠 化 组 织 中 无 表 达, 而 在 胃 癌 组 织 中 表 达 增 加 文 献 报 道, 乳 腺 癌 肿 瘤 细 胞 中 N cadherin 可 出 现 表 达 异 位, 并 通 过 诱 [20] 导 肿 瘤 细 胞 向 间 质 转 化 影 响 其 侵 袭 和 转 移 能 力 此 外,TGF β1 在 胰 腺 癌 组 织 中 通 过 促 进 N cadherin [21] 的 过 表 达 参 与 肿 瘤 细 胞 上 皮 向 间 质 转 化 的 过 程 本 研 究 结 果 显 示 TGF β1 在 进 展 期 胃 癌 中 的 表 达 明 显 高 于 早 期 胃 癌, 且 与 淋 巴 结 转 移 呈 明 显 负 相 关, 同 时 TGF β1 与 N cadherin 表 达 呈 正 相 关 由 此 推 测 在 胃 癌 进 展 过 程 中,TGF β1 可 能 抑 制 E cadherin 的 表 达, 导 致 肿 瘤 细 胞 间 黏 附 性 减 弱, 并 通 过 促 进 N cadherin 的 过 表 达 使 肿 瘤 细 胞 获 得 间 质 特 征, 增 强 其 转 移 及 侵 袭 能 力 上 皮 肿 瘤 在 进 展 的 过 程 中 暂 时 发 生 了 向 间 质 的 转 化, 从 而 使 肿 瘤 细 胞 获 得 了 更 多 的 侵 袭 和 转 移 能 力 而 转 移 处 扩 散 的 间 质 表 型 肿 瘤 细 胞 又 经 历 了 EMT 的 逆 转, 即 所 谓 的 MET [22] 本 研 究 结 果 显 示 : 和 原 发 性 肿 瘤 相 比, 在 转 移 的 淋 巴 结 中 间 质 表 型 标 志 物 表 达 呈 较 低 水 平, 而 上 皮 表 型 标 志 物 则 刚 好 相 反, 证 实 了 细 胞 的 可 塑 性, 即 细 胞 可 以 随 着 微 环 境 的 改 变 而 做 出 适 当 的 转 化 有 研 究 表 明, 肺 癌 中 EMT 表 型 水 平 随 着 组 织 病 [6] 理 学 的 严 重 程 度 的 增 加 而 增 高 但 是 本 研 究 并 未 发 现 EMT 表 型 在 正 常 胃 黏 膜 向 胃 癌 演 进 过 程 中 逐 渐 增 高 的 现 象, 而 只 是 胃 癌 中 EMT 表 型 表 达 水 平 比 正 常 胃 黏 膜 高, 推 测 EMT 可 能 是 促 进 胃 黏 膜 恶 性 转 化 的 一 个 重 要 致 瘤 因 素 综 上 所 述, 本 研 究 结 果 提 示 EMT 促 进 了 胃 癌 的 发 生 和 转 移 因 此,EMT 可 能 成 为 预 防 胃 癌 侵 袭 和 转 移 的 一 个 潜 在 靶 点 参 考 文 献 : [1]Shah MA,Schwartz GK. Treatment of metastatic esophagus and gas tric cancer[j]. Semin Oncol,2004,31(4):

5 442 中 国 医 科 大 学 学 报 第 44 卷 [2]Ebert M,Schandl L,Malfertheiner.Helicobacter pylori infection and molecular changes in gastric carcinogenesis[j].j Gastroenterol, 2002,37(13):49. [3]Wever OD,auwels,Craene BD,et al.molecular and pathological signatures of epithelial mesenchymal transitions at the cancer inva sion front[j]. Histochem Cell Biol,2008,130(3):1494. [4]Boyer B,Valls AM,Edme N. Induction and regulation of epithelial mesenchymal transitions[j]. Biochem harmacol,2000,60(8): [5]Logullo AF,Nonogaki S,asini FS,et al. Concomitant expression of epithelial mesenchymal transition biomarkers in breast ductal carci noma:association with progression[j]. Oncol Rep,2010,23(2): [6]rudkin L,Liu D,Ozburn NC,et al. Epithelial to mesenchymal tran sition in the development and progression of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung[j]. Mod athol,2009,22(5): [7]Tomita K,Bokhoven A,Leenders GJ,et al. Cadherin switching in human prostate cancer progression[j]. Cancer Res,2000,60(13): [8]Jechlinger M,Grunert S,Tamir IH,et al. Expression profiling of epi thelial plasticity in tumor progression[j]. Oncogene,2003,22(46): [9]Hirohashi S. Inactivation of the E cadherin mediated cell adhesion system in human cancers[j]. Am J athol,1998,153(2): [10]Micalizzi DS,Farabaugh SM,Ford HL. Epithelial mesenchymal transition in cancer:parallels between normal development and tu mor progression[j]. J Mammary Gland Biol Neoplasia,2010,15 (2): [11]Bukholm IK,Nesland JM,Borresen Dale AL. Reexpression of E cadherin,α catenin and β catenin,but not of γ catenin,in meta static tissue from breast cancer patients[j]. athology,2000,190 (1):1519. [12]Alves C,Rosivatz E,Schott C,et al.slug is overexpressed in gas tric carcinomas and may act synergistically with SI1 and Snail in the down regulation of E cadherin[j]. J athol,2007,211(5): [13]Rosivatz E,Becker K,Kremmer E,et al. Expression and nuclear lo calization of Snail,an E cadherin repressor,inadenocarcinomas of the upper gastrointestinal tract[j]. Virchows Arch,2006,4(3): [14]Barrallo Gimeno A,Nieto MA.The Snail genes as inducers of cell movement and survival:implications in development and cancer [J]. Development,2005,132(14): [15]Rees JRE,Onwuegbusi BA,Save VE,et al. In vivo and in vitro evi dence for transforming growth factor mediated β1 epithelial to mes enchymal transition in esophageal adenocarcinoma[j]. Cancer Res,2006,66(19): [16]Cho HJ,Baek KE,Saika S,et al. Snail is required for transforming growth factor beta induced epithelial mesenchymal transition by activating I3 kinase/akt signal pathway[j]. Biochem Biophys Res Commun,2007,353(2): [17]Sun L,Diamond ME,Ottaviano AJ,et al.transforming growth factor β1 promotes matrix metallo proteinase 9 mediated oral cancer in vasion through Snail expression[j].mol Cancer Res,2008,6(1): [18] 祝 迎 锋, 吴 继 锋, 马 伟, 等.TGF β1 Snail E cadherin 及 N cadherin 在 胃 癌 中 的 表 达 及 意 义 [J]. 中 国 肿 瘤 临 床,2007,34(24): [19]Yanagimoto K,Sato Y,Shimoyama Y,et al.co expression of N cad herin and alpha fetoprotein in stomach cancer[j]. athol Int, 2001,51(8): [20]Hazan RB,hillips GR,Qiao RF,et al. Exogenous expression of N cadherin in breast cancer cells induces cell migration,invasion, and metastasis[j]. J Cell Biol,2000,1(4): [21]Nakajima S,Doi R,Toyoda E,et al. N cadherin expression and epi thelial mesenchymal transition in pancreatic carcinoma[j]. Clin Cancer Res,2004,10(12): [22]Hugo H,Ackland ML,Blick T,et al. Epithelial mesenchymal and mesenchymal epithelial transitions in carcinoma progression[j]. J Cell hysiol,2007,213(2): ( 编 辑 王 又 冬 )

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