個案報告質子幫浦抑制劑與 Clopidogrel 併用安全性探討 : 實證醫學應用翁薏婷 1 丁宇持 1 王佩瑛 1 黃彬玹 2 澄清綜合醫院藥劑部 1 內科部 2 摘要冠狀動脈疾病患者在接受冠狀動脈介入性治療後, 多會服用抗凝血劑, 如 : clopidogrel 用於抑制血小板的凝集, 避

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颤让蒋
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1 個案報告質子幫浦抑制劑與 Clopidogrel 併用安全性探討 : 實證醫學應用翁薏婷 1 丁宇持 1 王佩瑛 1 黃彬玹 2 澄清綜合醫院藥劑部 1 內科部 2 摘要冠狀動脈疾病患者在接受冠狀動脈介入性治療後, 多會服用抗凝血劑, 如 : clopidogrel 用於抑制血小板的凝集, 避免栓塞再形成近來有報導指出 clopidogrel 和 proton pump inhibitor 併用安全性疑慮依循實證醫學步驟, 找到三篇相關臨床研究文獻, 分別指出 clopidogrel 與 proton pump inhibitor 併用會增加心血管疾病再住院風險和死亡率此外, 因藥物交互作用存在種族基因差異性, 所以選用以 Taiwan 為主研究文獻, 並且考量藥物經濟學及利用實證醫學的方法所歸納的結論 : 對於心肌梗塞做心導管支架後而正服用 clopidogrel 的患者, 因 proton pump inhibiotr 和 clopidogrel 併用會產生藥物交互作用, 導致 clopidogrel 抗凝血作用下降而造成心血管疾病再住院率和死亡率增加, 建議選用 histamine-2 receptor antagonists ( 除 cimetidine 以外 ) 作為預防胃腸道出血副作用的藥物前言隨著年齡增長, 或合併抽菸高血壓高血脂糖尿病等危險因子, 冠狀動脈血管因脂肪形成斑塊堆積而變得狹窄, 可能減少甚至完全阻斷血流通過, 患者因此產生所謂冠狀動脈疾病對於冠狀動脈疾病之患者, 在接受冠狀動脈介入性治療 ( 即俗稱的心導管手術 ) 後, 多會使用抗凝血劑, 如 : clopidogrel 用於抑制血小板的凝集, 避免栓塞再形成根據台灣現行健保規範 Clopidogrel 使用需符合下列條件 : 1. 限近期發生中風心肌梗塞或週邊動脈血管疾病的粥狀動脈硬化病人, 並符合下列條件之一者使用 (1) 對 acetylsalicylic acid ( 如 Aspirin) 過敏 (2) 臨床診斷確定為 acetylsalicylic acid ( 如 Aspirin) 所導致之消化性潰瘍或上消化道出血穿孔病史者需於病歷註明發生時間 (3) 最近一年內臨床診斷確定為消化性潰瘍者病歷上應有明確消化性潰瘍之典型症狀紀錄及發病時間 (4) 最近一年內經上消化道內視鏡檢查或上消化道 X 光攝影檢查證實消化性潰瘍或發生上消化道出血穿孔病史需於病歷註明上消化道內視鏡或上消化道 X 光攝影檢查時間但對 acetylsalicylic acid 無法耐受, 且身體狀況無法忍關鍵詞 : 實證醫學藥物交互作用通訊作者 : 丁宇持通訊地址 : 台中市中區平等街 139 號 blues.178@gmail.com 電話 : 受內視鏡或消化道 X 光攝影檢查者 ( 如中風心肌梗塞之高齡患者或長期卧床等患者 ) 不在此限 2. 經介入性支架置放術時及治療後 3 個月內得與 acetylsalicylic acid ( 如 Aspirin) 合併使用需於病歷 63. Vol. 8 No.3 JULY 2012 第八卷第三期二一二七月

2 澄清醫護管理雜誌 CHENG CHING MEDICAL JOURNAL 註明介入性支架置放手術之日期 3. 用於已發作之急性冠心症 ( 不穩定性心絞痛和心肌梗塞 ) 而住院的病人時, 得與 acetylsalicylic acid ( 如 Aspirin) 合併治療, 最長 9 個月需於病歷註明住院時間然而, 根據資料顯示, 約有 4%-5% 使用 clopidogrel 的患者, 發生出血的副作用曾患有胃潰瘍的心臟疾病患者 ( 如 : 心肌梗塞 ), 在服用 clopidogrel 時, 為了預防潰瘍再度復發, 考慮併用 H2 blocker 或 proton pump inhibitor 兩類藥物, 但哪一類藥物較適合呢? 本文利用實證醫學的五大步驟, 來進一步探討這個臨床情境 :59 歲林先生, 兩年前因為心肌梗塞做過心導管且放了 2 個支架, 之後就一直服用醫師開立的藥物 clopidogrel (Plavix 保栓通 ) 至今他聽說吃通血路的藥會傷胃而且他以前曾經胃潰瘍過, 所以他一直都有自費購買胃潰瘍的藥物 ranitidine (Zantac 善胃得 ) 每天服用最近聽朋友說治療胃潰瘍有更新更好的藥物叫做質子幫浦抑制劑 (proton pump inhibitor), 可是好像比較貴於是他到藥局來請教您, 新的藥物是不是真的比較好? 跟他本來的保栓通一起吃會不會有什麼問題? 執行五大步驟一形成可回答的臨床問題實證醫學的第一步驟是先將臨床情境形成一個前景問題, 再將問題轉變成 PICO (Patient or Problem, Intervention, Comparison, Outcome), 我們將臨床情境形成一個可以回答的前景問題為有胃潰瘍病史且做過心臟支架的患者, 應該選用 Zantac 或 PPI 來預防 Plavix 造成的腸胃道出血, 再轉變成 PICO, 依序為 P:p't taking Plavix with stent and peptic ulcer history; I:Proton pump inhibitor; C:Zantac; O:Prevent GI bleeding, 接著進行下一個步驟二搜尋目前最佳實證文獻首先搜尋實證醫學資料庫, 如 Cochrane library MD consult, 再找研究論文資料庫, 如 OVID Medline, 依問題 PICO 產生關鍵字進行搜尋 ; 表 1 搜尋文獻關鍵字 Keyword P Clopidogrel or Plavix or platelet aggregation inhibitor I Proton Pump inhibitor or PPI C H2 antagonist or Zantac or Ranitidine O GI bleeding or Gastrointestinal bleeding (or cardiovascular event) 在 Cochrane Library 搜尋, 將關鍵字從 advanced search 輸入並交集查詢, 找出最佳搜尋結果共三篇文章, 審視其內容後, 發現三篇研究主題皆不符合本文問題 PICO 再以同樣方法進入 MD cousult 搜尋, 找到六篇文章, 有兩篇內容主題較符合, 其中 Relation of Proton Pump Inhibitor Use After Percutaneous Coronary Intervention With Drug-Eluting Stents to Outcomes. Am J Cardiol-15-MAR-2010; 105(6): 有全文並且切中情境問題, 所以納入考慮文章之一在 Medline 資料庫將關鍵字交集, 找到 41 篇文章, 有幾篇研究題目較符合, 但在搜尋中發現許多針對 Plavix 和 PPI 藥物交互作用的文章, 我們更進一步將臨床情境中的藥物 Plavix Zantac Proton pump inhibitor 輸入 Mircomedex 藥物交互作用系統, 確認藥物可否併用結果發現 Plavix 和 Zantac 並不會產生藥物交互作用, 但是 Plavix 和 PPI 併用卻會產生藥物交互作用,PPI 會降低 Plavix 的抗凝血作用 [1], 因此, 我們將 PICO 多設立了 "cardiovascular event" 作為指標所以進入 MD consult 針對 (Clopidogrel or Plavix or antiplatelet therapy) AND (Proton Pump inhibitor or PPI) 再進行搜尋, 共找到 154 篇, 從其中挑出兩篇列入考慮, 分別為 :Risk of Adverse Outcomes in Taiwan Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors in Patients Who Received Percutaneous Coronary Intervention. Am J Cardiol 2010;105: 以及 A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180(7): Clopidogrel (Plavix) 和 PPI 的交互作用機轉尚未明確, 目前其他文獻指出或許是和肝臟酵素 450 相關 [1] 以藥理學的觀點而言,clopidogrel 為前驅.64

3 專案改善表 2 三篇文獻之研究方法與試驗結果比較表 [3][4][5] 作者與日期 Michael A.Gaglia, Jr., MD, MSc, Rebecca Torguson, MPH, Nicholas Hanna, MD, Manuel A. Gonzalez, MD, MPH,et al. (Am J Cardiol 2010;105: ) 病人族群共收入 820 位做過 PCI 植入心支架, 所有的病人都服用 aspirin 325mg 和 clopidogrel mg 在手術前, 並在手術後至少再持續服用六個月, 依照其出院是否處方 PPI 分成兩組,502 人沒有服用 PPI 318 人有服用 PPI, 分析其出院一年內重大心血管事件的發生率 (MACE) 研究方法 Cohort study 主要探討之指標患者做過 PCI 後 Clopidogrel 和 PPI 併用是否會影響抗血小板功效和增加副作用結果, 以出院一年後重大心血管事件的發生率 (MACE) 分析主要結果併用 PPI 組有較高比例一年內 MACE 發生率 (13.8%vs8.3%, p=0.008) 和較高的整體死亡率 (4.7% vs1.8%,p=0.02) Chin-Chou Huang, MDa,b,e, Yu-Chun Chen, MD, MScc,i, Hsin-Bang Leu, MDb,d,e,f,et al. (Am J Cardiol 2010;105: ) 從台灣健保局資料庫中, 篩選出 3278 位做過 PCI 後服用 clopidogrel, 其中 572 位併用 PPI,2706 未使用 PPI Cohort study 針對台灣人做過 PCI 後併用 Clopidogrel 和 PPI 的不良結果風險併用 PPI 者有較高的心血管疾病再住院發生率 (p=0.001) 和死亡率 (p<0.001) David N. Juurlink MD PhD, Tara Gomes MHSc, Dennis T. Ko MD MSc,et al. (CMAJ 2009;180(7):713-8) 從 Apr.1,2002 到 Dec.31, 歲或較年長治療 AMI 出院有處方 clopidogrel 患者共位, 再從中找到出院 90 天內因 AMI 再入院選出 734 人為 cases 組和 2057 為 Control 組, 再因其服用 proton pump inhibitor 時間遠近分為 current (30 天內 ) preevious (31-90 天 ) remote ( 天 ) 來作分析 Population-based nested casecontrol study 探討已服用 proton pump inhibitor 患者再因 AMI 出院處方 Clopidogrel, 藥物交互作用對於患者的影響結果顯示使用 proton pump inhibitor 的 current 組會增加患者復發心肌梗塞再入院風險 Odds ratio=1.27(95% Cl) 另外 pantoprazolee 跟其他 proton pump inhibito 相比與復發心肌梗塞再入院風險較無相關性 Odds ratio(1.04%vs 1.40%) 藥物, 須藉由肝臟酵素 P450( 又以 CYP2C19 為主要 ) 代謝為活化態, 達到抑制血小板凝集之藥效而 PPI 也是經由肝臟酵素 CYP450 代謝, 因此可能與 clopidogrel 競爭 CYP450 酵素, 影響 clopidogrel 的轉化, 進而降低 cloppidogrel 的抗血小板凝集功能, 導致心血管疾病發生風險提高 [2] CYP450 酵素代謝能力在不同族群中, 會有所差異, 在此考量下, 選擇以台灣人為主的研究, 避免因研究族群上的差異造成結果的誤差三評讀文獻的可信度並決定證據等級在 "Risk of Adverse Outcomes in Taiwan Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors in Patients Who Received Percutaneous Coronary Intervention." 文獻中, 研究資料是來自於台灣全民健康保險研究資料庫 (NHIRD), 由於我國目前全民健保納保率達 99% 以上, 使得健保資料庫成為醫藥衛生相關研究中具有代表性的實證資料, 其研究成果可作為醫藥衛生政策的參考 [8] 採用隨機取樣方式, 依據健保給付碼, 取樣出曾接受 PCI (Percutaneous Coronary Intervention) 並且服用 clopidogrel 的病患, 再依據是否服用 PPI 分為兩組研究中也根據 ICD code 列出可能的影響因子作分析, 例如 : 糖尿病高血脂缺血性腦中風慢性腎臟疾病, 總共分析五年的資料 ( ) 但是對於病患的服藥期間, 及 BMI 值是否抽煙等等個人習慣, 則無法經由 NHIRD 確認統計研究中, 接受 PCI 醫療處置後, 開始服用 clopidogrel 的 3278 個病患樣本中, 有 572 個因為潛在的胃腸疾病而併服 PPI, 研究結果即是以此兩組樣本做為比較, 並且經由統計分析後, 從三個部分呈現,(1) 冠狀動脈疾病的再住院率,(2) 心血管疾病的再復發率,(3) 死亡率經由 Kaplan-Meier analysis 65. Vol. 8 No.3 JULY 2012 第八卷第三期二一二七月

澄清醫護管理雜誌 CHENG CHING MEDICAL JOURNAL 圖 1 本圖引用自文獻 [4] 圖 2 本圖引用自文獻 [4] 可看出, 併用 clopidogrel 及 PPI 的病患, 冠狀動脈疾病的再住院率和死亡率, 均明顯大於未併用此兩藥的病患另外, 此篇研究也利用多變量變異數分析 (Multivariate analysis), 將其他疾病及使用 PPI 作為變異數,

9 歲, 相較於國外的研究發表中研究對象主要為年輕族群, 且較少合併有其他疾病的情況, 再加上東方亞洲人的 CYP2C19 酵素功能相較於其他人種, 功能上是比較差的, 所以對此交互作用的影響會較為顯著然而, 本篇文獻之研究設計仍有些限制, 例如研究結果的死亡率分析, 為全部研究對象的總死亡率, 而非心血管相關因素的死亡率 ; 研究對象的個人習慣, 藥物使用期, 患者遵醫囑性,

如果將 PPI 併用於服用 clopidogrel 的患者, 則會產生藥物交互作用, 導致 clopidogrel 抑制血小板的能力降低, 影響臨床療效, 導致心血管疾病發生風險提高衛生署曾於 98 年發布新聞稿提醒醫療人員不宜將此兩類藥品合併使用, 因為可能會增加心血管血栓與心血管疾病再發風險, 因此建議臨床醫師應當重新評估 clopidogrel 併用 PPI 的必要性 [9]

4 澄清醫護管理雜誌 CHENG CHING MEDICAL JOURNAL 圖 1 本圖引用自文獻 [4] 圖 2 本圖引用自文獻 [4] 可看出, 併用 clopidogrel 及 PPI 的病患, 冠狀動脈疾病的再住院率和死亡率, 均明顯大於未併用此兩藥的病患另外, 此篇研究也利用多變量變異數分析 (Multivariate analysis), 將其他疾病及使用 PPI 作為變異數, 來呈現研究之結果 ( 圖 1&2) 研究的結果為, 接受 PCI 醫療處置後的患者, 若同時並用 clopidogrel 以及 PPI, 會增加其心血管疾病之再住院率和死亡率在這篇文獻中研究對象平均年齡為 65.9 歲, 相較於國外的研究發表中研究對象主要為年輕族群, 且較少合併有其他疾病的情況, 再加上東方亞洲人的 CYP2C19 酵素功能相較於其他人種, 功能上是比較差的, 所以對此交互作用的影響會較為顯著然而, 本篇文獻之研究設計仍有些限制, 例如研究結果的死亡率分析, 為全部研究對象的總死亡率, 而非心血管相關因素的死亡率 ; 研究對象的個人習慣, 藥物使用期, 患者遵醫囑性, 是否同時接受其他治療等等可能的影響因素, 仍需要更多的臨床研究證實此篇文獻依據 CEBM (Centre for Evidence-Based Medicine,University of Oxford) 提供的證據等級, 評讀為 2B[7] 四臨床整合應用 PPI 在治療潰瘍出血上相較於 histamine-2 receptor antagonists 可以降低再出血和手術的機率但是, 如果將 PPI 併用於服用 clopidogrel 的患者, 則會產生藥物交互作用, 導致 clopidogrel 抑制血小板的能力降低, 影響臨床療效, 導致心血管疾病發生風險提高衛生署曾於 98 年發布新聞稿提醒醫療人員不宜將此兩類藥品合併使用, 因為可能會增加心血管血栓與心血管疾病再發風險, 因此建議臨床醫師應當重新評估 clopidogrel 併用 PPI 的必要性 [9] 至於是否所有氫離子幫浦抑制劑 ( 包括 omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole 及 rabeprazole 等成分 ) 都會與 clopidogrel 產生交互作用, 衛生署已經列入 99 年度委託計畫研究重點, 屆時研究結果將進一步評估該二種藥品之交互作用情形 FDA 於 2009 年也提出建議 clopidogrel 應避免與其它 CYP2C19 抑制劑併用 ( 例如 :cimetidine omeprazole esomeprazole ticlopidine fluvoxamine fluoxetine fluconazole ketoconazole voriconazole)[10].66

5 專案改善我們已知肝臟 CYP2C19 酵素, 在不同種族之中會有差異性, 會影響需經 CYP2C19 代謝的前驅藥之效力, 這顯示在不同人種因其 CYP2C19 的代謝能力不同, 將間接影響 clopidogrel 的抗血小板凝集功能, 除此之外, 對於會抑制 CYP2C19 的藥物 ( 例如 :PPI) 使用於 CYP2C19 reduced-function allele 的患者, 將導致其 CYP2C19 酵素代謝能力更降低, 根據研究此 CYP2C19 的基因多型性 (polymorphism), 在白人約 30%, 黑人約 40%, 東亞人約 55%, 由此可知台灣人因為 CYP2C19 的基因多型性 (polymorphism) 的緣故, 有部分的患者可能先天對於 Clopidogrel 的療效反應不佳, 如果再併服 PPI 所產生的交互作用會更嚴重 [11,12] 在發現 omeprazole 會影響 clopidogrel 的療效後, 許多研究也針對使用不同 PPI 和 clopidogrel 所產生藥物交互作用的程度是否不同? 我們已知 PPI 以 CYP2C19 代謝的程度依序是 lansoprazole> omeprazole= esomeprazole>rabeprazole>pantoprazole, 但臨床上的影響, 大部分的研究是分別以一種 " 非 omeprazole 的 PPI (esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole 或 rabeprazole) 並用 clopidogrel" 與 "omeprazole 並用 clopidogrel" 或加上 "clopidogrel 單獨使用 " 作比較, 其中 pantoprazole 有較多實驗顯示其對 clopidogrel 抗凝血功效的影響較小, 一個 rabeprazole 研究顯示其對 clopidogrel 的影響與 omeprazole 相似,esomeprazole 和 lansoprazole 的相關研究就出現不一致的結果, 以上相關研究多半樣本數較少, 且使用抗凝血因子檢驗數據為實驗結果, 而不是以臨床相關反應為判斷標準, 也僅有一個 esomeprazole 的研究為台灣的研究, 其餘皆以白種人為主, 所以是否選擇 pantoprazole 與 clopidogrel 併用會優於其 PPI? 還是需更多的實驗去進一步證實 [14-23] 運用實證醫學, 以藥效及安全性評估, 來探討本文的臨床情境, 對於曾接受心導管治療並且持續服用 clopidogrel 的患者, 考量藥物交互作用及藥效的情況, 建議選用 histamine-2 receptor antagonists ( 除 cimetidine 以外 ) 作為預防與治療潰瘍之藥物另外, 再從經濟效益層面考量,Histamine-2 receptor antagonists 的單日總費用也較 Proton Pump Inhibitors 來的便宜 ( 如表 3), 對於患者本身的經濟負擔較小, 因此, 在此臨床情境下, 經由實證醫學我們將建議此患者繼續服用善胃得 (Zantac) 藥物, 不須改用質子幫浦抑制劑 (proton pump inhibitor) 表 3 H2 antagonists 和 PPI 健保價格比較表 [13] Histamine2-receptor antagonists 藥品成份 RANITIDINE 劑量 150 mg 300 mg 用法價格 ( 元 ) 原廠單日總費用 ( 元 ) Proton Pump Inhibitors OMEPRAZOLE LANSOPRAZOLE ESOMEPRAZOLE RABEPRAZOLE 20 mg 40 mg 15 mg 30 mg 10 mg 20 mg 40 mg 10 mg 20 mg 五執行評估在實證醫學的執行過程中, 可試著從不同層面來評估本身的表現從開始的文獻資料搜尋, 依據臨床情境, 設定前景問題, 接著利用適當的關鍵字及輸入技巧, 在眾多的實證醫學資料庫中搜尋適合的文獻, 經由不斷的練習摸索, 在加上搜尋技巧的運用, 而挑選出和主題較為相關的文獻, 接著利用 CASP (Critical Appraisal Skills Programme) 評讀工具, 從文獻的效度臨床重要性適用性, 來評讀文獻內容, 並且整合醫療人員本身的專業能力, 以及患者本身的價值觀, 了解何種治療方式能給予病人最適當的幫助, 以期達到最佳的醫療品質, 使醫療資源得到更妥善的利用此次選用文獻評估等級為 2B, 希望經由這次搜尋實證醫學所累積的經驗, 學會如何在廣大的資源中尋找更具備可信度用及更高等級的實證文獻, 來解決所遭遇臨床問題結論近年來各家醫院和醫策會大力推廣實證醫學, 不管是舉辦實證醫學課程或是相關的比賽, 相信大部份醫療人員也都或多或少接觸過實證醫學, 雖然在運用的過程之中總會感受到耗費大量的時間和精神, 實證醫學提供我們一種多方面思考的管道, 隨著我們持續練習將能逐漸駕輕就熟 67. Vol. 8 No.3 JULY 2012 第八卷第三期二一二七月

6 澄清醫護管理雜誌 CHENG CHING MEDICAL JOURNAL 實證醫學可以讓臨床醫療人員將所遭遇到的臨床問題, 除了以過去所學知識來解決問題, 更進一步與現在實證臨床新知做結合, 並考量患者個別情況來達成最適當的醫療處置和最佳醫療品質關於 clopidogrel 和 PPI 的議題, 我們對於臨床醫療人員做出以下的建議 : 1. 除非對於 acetylsalicylic acid ( 如 Aspirin) 過敏, 無法使用 Aspirin 才更換 clopidogrel, 否則根據研究 Aspirin+PPI 針對消化道出血的安全性是優於 clopidogrel 單獨使用 [24,25] 2. 對於有消化道出血病史或高危險族群, 又必須使用兩種抗凝血藥物治療患者, 當 Aspirin 與 clopidogrel 併用, 請選用 cimetidine 以外的 histamine-2 receptor antagonists( 如 famotidine 或 ranitidine) 來預防消化道出血副作用, 也可增加制酸劑 sucralfate 或 misoprostol 加強其預防效果 3. 除了 Aspirin 與 clopidogrel 併用加上 histamine-2 receptor antagonists 外, 另一個選擇方案為 Aspirin 與 ticlopidine 併用再加上 PPI 預防腸胃道出血 4.clopidogrel 與 PPI 即使服藥時間間隔 12 小時, 仍無法降低藥物交互作用的影響 [14,17] 5. 根據基因學, 東方人有較高比例為 CYP2C19 低代謝能力, 會影響 clopidogrel 本身抗凝血效果, 並加強 clopidogrel 與 PPI 的藥物交互作用, 每一種 PPI (omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole 及 rabeprazole) 皆會有影響, 除非必要應避免併用參考文獻 1.MICROMEDEX. FindDrugInteractions Available librarian/nd_t/hcs/nd_pr/main/cs/bb4886/ DUPLICATIONSHIELDSYNC/B19FB3/ND_PG/ PRIH/ND_B/HCS/ND_P/Main/PFActionId/hcs. Interactions. 2. 張育霖 : 急性冠心病病人併用 clopidogrel 與氫離子幫浦阻斷劑的可能不良影響台灣醫界 (2) 3.Michael A, Gaglia, Jr, MD, MSc, Rebecca Torguson, et al.: Relation of Proton Pump Inhibitor Use After Percutaneous Coronary Intervention With Drug-Eluting Stents to Outcomes. Am J Cardiol 2010;105: Chin-Chou Huang, MD, Yu-Chun Chen, et al.: Risk of Adverse Outcomes in Taiwan Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors in Patients Who Received Percutaneous Coronary Intervention. Am J Cardiol 2010;105: David N. Juurlink MD PhD, Tara Gomes MHSc, et al.: A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009;180(7): Nicky Cullum, RN, PhD, et al.: EBN users' guide, Evaluation of studies of treatment,or prevention interventions. Evidence-Based. Nursing 2000 ; 3: & EBN 2001;4: CEBM Available 8. 全民健康保險研究資料庫 Available org.tw/nhird/ 9. 行政院衛生署食品藥物管理局 Available fda.gov.tw/index.aspx 10. 美國食品既藥物管理局 Available gov/ 11.Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al.: Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and Cardiovascular Events. N Engl J Med 2009; 360: January 22, Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al.: Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009;360: 中央健保局 Available aspx?menu=20&menu_id=712&wd_id= Kwok CS, Loke YK. Meta analysis: the effects of proton pump inhibitors on cardiovascular events and mortality in patients receiving clopidogrel. Alimentary Pharmacology and Therapeutics.2010;31(8): Angiolillo DJ, Gibson CM, Cheng S, et al: Differential effects of omeprazole and pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy subjects: randomized, placebocontrolled, crossover comparison studies. Clin Pharmacol Ther. 2011;89(1): Epub 2010 Sep 15.68

7 專案改善 16.Hsu PI, Lai KH, Liu CP, et al.: Esomeprazole with clopidogrel reduces peptic ulcer recurrence, compared with clopidogrel alone, in patients with atherosclerosis. Gastroenterology. 2011;140(3): Epub 2010 Dec Fontes-Carvalho R, Albuquerque A, Araújo C, et al.: Omeprazole, but not pantoprazole, reduces the antiplatelet effect of clopidogrel: a randomized clinical crossover trial in patients after myocardial infarction evaluating the clopidogrel-ppis drug interaction. European journal of gastroenterology & hepatology 2011;23(5): Ferreiro JL, Ueno M, Tomasello SD, et al.: Pharmacodynamic evaluation of pantoprazole therapy on clopidogrel effects: results of a prospective, randomized, crossover study Jun;4(3): Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al.: Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease Nov ;363 (20): Siriswangvat S, Sansanayudh N, Nathisuwan S, et al.: Comparison between the effect of omeprazole and rabeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel Oct ;74 (10) : Zhang R, Ran HH, Zhu HL, et al.: Differential effects of esomeprazole on the antiplatelet activity of clopidogrel in healthy individuals and patients after coronary stent implantation Sep-Oct ;38 (95) : Neubauer H, Engelhardt A, Krüger JC, et al.: Pantoprazole does not influence the antiplatelet effect of clopidogrel-a whole blood aggregometry study after coronary stenting Jul ;56 (1): Small DS, Farid NA, Payne CD, et al.: Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel Apr ;48 (4): Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al.: Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study Jan; 51 (3) : Anonymous. Aspirin plus PPI safer than clopidogrel if there is history of GI bleeding. 2005; 54 (4): Chan FK, Ching JY, Hung LC, et al.: Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding Jan; 352 (3): Vol. 8 No.3 JULY 2012 第八卷第三期二一二七月

8 澄清醫護管理雜誌 CHENG CHING MEDICAL JOURNAL Doubting the Safety of the Combination of a Proton Pump Inhibitor and Clopidogrel : Evidence-Based Results Yi-Ting Wong 1, Yu-Chih Ting 1, Pei-Ying Wang 1, Pin-Hsuan Huang 2 Department of Pharmacy Pharmacist, Cheng-Ching General Hospital 1 Department of Internal Medicine Residency, Cheng-Ching General Hospital 2 Abstract A coronary artery disease patient who receives percutaneous coronary intervention (PCI) generally takes an anticoagulant such as clopidogrel to inhibit platelet aggregation. Some recent reports have doubted the safety of the combination of clopidogrel and a proton pump inhibitor. Relying on evidence-based medicine, we searched the related clinical research literature and found three studies which showed that the combination of clopidogrel and a proton pump inhibitor increased the risk of rehospitalization and mortality from cardiovascular disease. We selected study literature from Taiwan because there are genotypic racial differences in drug interactions. Conclusions: Patients who receive PCI with a stent after myocardial infarction take clopidogrel. Because the concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors will produce a drug interaction resulting in a reduction of the clopidogrel anticoagulant effect and an increase in the rate of rehospitalization and mortality from cardiovascular disease, we suggest that histamine-2 receptor antagonists (except cimetidine) be used as preventive medication for the potential side effect of gastro-intestinal tract hemorrhage. Keywords : clopidogrel, proton pump inhibitor.70

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