Octaplas, 合并血浆 ( 人 ), 溶剂 / 去垢剂处理为静脉输注液使用说明书 2013 年第一版 美国 FDA 生物制品评价和研究中心主任 Karen Midthun,M.D. 说 : 对于有凝血障碍患者, 这个产品提供一种替代单个供体新鲜冰冻血浆有生活力替代品和提供减低某些冰冻传播的风险

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1 Octaplas, 合并血浆 ( 人 ), 溶剂 / 去垢剂处理为静脉输注液使用说明书 2013 年第一版 美国 FDA 生物制品评价和研究中心主任 Karen Midthun,M.D. 说 : 对于有凝血障碍患者, 这个产品提供一种替代单个供体新鲜冰冻血浆有生活力替代品和提供减低某些冰冻传播的风险 Products/LicensedProductsBLAs/UCM pdf 处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用 Octaplas Flublok 所需所有资料 请参阅下文为 Octaplas 的完整处方资料 Octaplas, 合并血浆 ( 人 ), 溶剂 / 去垢剂处理为静脉输注液美国初次批准 :.. 适应证和用途 Octaplas 是一种溶剂 / 去垢剂 (S/D) 处理, 合并血浆适用于 : (1) 在患者有获得性缺乏中替代多凝血因子 1) 由于肝病 2) 进行心脏手术或肝移植 (2) 有血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 患者血浆置换 剂量和给药方法 只为静脉注射使用 剂型和规格 为输注溶液含 45 至 70 mg 人血浆蛋白 /ml 在 200 ml 容积内 (3)

2 禁忌证 (1)IgA 缺乏 (2) 蛋白 S 严重缺乏 (3) 对新鲜冰冻血浆 (FFP) 或对血浆 - 来源产品包括任何血浆蛋白超敏性史 (4) 对 Octaplas 超敏性反应史 警告和注意事项 (1) 用 ABO 血型不匹配可能发生输血反应 (5.1) (2) 高输注率可能引起高血容量症有肺水肿或心衰后果 (5.2) (3) 由于 α2- 抗纤维蛋白溶酶低水平可能发生由于纤溶亢进过量出血 (5.3) (4) 由于低水平蛋白 S 可能发生血栓形成 (5.4) (5) 每 kg 每分钟用容积超过 1 ml Octaplas 可能发生柠檬酸毒性 (5.5) (6)Octaplas 是从人血制造 ; 因此, 可能携带传播传染病原体风险, 如, 病毒和理论上, Creutzfeldt-Jakob 病变异体和 Creutzfeldt-Jakob 病病原体 (5.6) 不良反应 1% 患者观察到最常见不良反应包括瘙痒, 荨麻疹, 恶心, 头痛, 感觉异常 (6). 在临床试验中见到严重不良反应是过敏性休克, 柠檬酸毒性和严重低血压, 为报告怀疑不良反应, 联系 Octapharma USA Inc. 电话 # 或 FDA 电话 FDA-1088 或 特殊人群中使用 (1) 妊娠 : 无人或动物数据 只有明确需要才使用 (8.1). 完整处方资料 1 适应证和用途 Octaplas 是一种溶剂 / 去垢剂 (S/D) 处理, 合并血浆适用于 : (1) 在有获得性缺乏患者中多凝血因子的替代 1) 由于肝病 2) 正在进行心脏手术和肝移植 (2) 在有血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 患者中血浆置换 2 剂量和给药方法 只为静脉使用 根据 ABO- 血型相容性给予 Octaplas

3 2.1 剂量 在有获得性缺乏由于肝病或正在进行心脏手术或肝移植患者凝血因子的替代 初始输注 10 至 15 ml Octaplas 每公斤体重 这将增加患者的血浆凝血因子水平约 15-25% 如果未实现止血, 使用较高剂量 根据临床想要反应调整剂量 监视反应, 包括测量活化部分凝血活酶时间 (aptt), 凝血酶原时间 (PT), 和 / 或特异性凝血因子 在有血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 患者中置换血浆 血浆置换术期间用 Octaplas 完全取代去除的血浆容积 一般地,1 至 1.5 血浆容积相当于每 k g 40 至 60 ml [1,2] 2.2 给予 解冻后用一套输注设备和滤器给予 Octaplas 无论何时容器和内容物允许, 给药前应肉眼观察 Octaplas 是否有颗粒和变色 如混浊不要使用 避免摇动 解冻步骤如下 : (1) 对水浴 : 1) 在循环水浴在 +30 C 至 +37 C(86 F 至 98.6 F 解冻外壳 如适当可用外包装袋进一步包含内容物 2) 防止水污染进入口 3) 解冻步骤不应花费 30 分钟以上 (2) 对干燥回火系统 : 1) 按照制造商指导放置 Octaplas 袋在热板之间 2) 血浆解冻遵循制造商指导 +30 C 至 +37 C (86 F 至 98.6 F) 间 当解冻过程去除产品 解冻过程可被监视和按装置制造商建议用解冻设备打印机或条码扫描器记录 3) 监视解冻过程和按装置制造商建议用解冻设备打印机或条码扫描器记录 不要冻结 Octaplas 遗弃未使用产品 3 剂型和规格 为输注溶液含 45 至 70 mg 人血浆蛋白每 ml 在 200 ml 容积内 4 禁忌证 在以下患者中不要使用 Octaplas: (1)IgA 缺乏 (2) 蛋白 S 严重缺乏 (4) 对 Octaplas 超敏性反应史

4 5 警告和注意事项 5.1 输血反应 与 ABO 血型不匹配可能发生输血反应 必须根据 ABO- 血型相容性给 Octaplas. 5.2 高血容量症 高输注率可诱发高血容量症与后果肺水肿或心衰 监视患者肺水肿或心衰体征和症状和采 取适当处理 5.3 纤溶亢进 由于 α2- 抗纤维蛋白溶酶的低水平 ( 也称为纤溶酶抑制剂 ) 可能发生纤溶亢进过量出血 在进行肝移植患者中监视过量出血征象 5.4 血栓形成 由于蛋白 S 的低水平可能发生血栓形成 处在血栓形成风险患者中监视体征和症状 5.5 枸橼酸毒性 容积超过 1 ml Octaplas 每 kg 每分钟可能发生枸橼酸毒性 输注速率不应超过 mmol 柠檬酸每公斤每分钟 ( 即, 低于 1 ml Octaplas 每 kg 每分钟 ) 对枸橼酸毒性症状属性( 低钙血症 ) 包括如, 疲乏, 感觉异常和肌肉痉挛, 特别是在有肝功能障碍患者 在另一静脉给予葡萄糖酸钙为了减小枸橼酸毒性 5.6 来自人血浆传染风险 因为 Octaplas 是从人血浆制造, 它可能携带传播传染性病原体风险, 如, 病毒,Creutzfel dt-jakob 病 (vcjd) 病原体变异体和理论上,Creutzfeldt- Jakob 病 (CJD) 病原体 医生怀疑的可能被这个产品播散的所有传染应由医生或卫生保健提供者提供至 Octapharma[ 电话 ] 或 FDA 电话 FDA 或 见一般描述 (11) 6 不良反应 严重不良反应 seen 在临床试验中 were anaphylactic shock, 枸橼酸毒性和严重低血压 在 1% 受试者观察到最常见不良反应包括瘙痒, 荨麻疹, 恶心, 头痛, 和感觉异常 6.1 临床试验经验

5 因为临床研究是在广泛不同情况下进行的, 一种药物临床试验观察到不良反应率不能与另一种药物临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率 在临床试验中观察到不良反应来自 9 项临床试验 平均给药剂量范围从 6 至 15 ml/kg 体重 ; 当用于血浆置换剂量为 15 至 75 ml/kg 间 在健康志愿者中进行两项研究 (n=90) 在这些试验中. 总共,359 例受试者接受约 600 次输注 下表显示观察到不良反应在 1% 受试者按严重性顺序 : 6.2 上市后经验 因为上市后报告不良反应是自愿和来自人群不确定大小, 并非总可能可靠估算这些反应的 频数或确定与产品暴露因果相互关系 7 药物相互作用 在与 Octaplas 相同静脉输注线不要注射含钙药物因为沉淀物可能阻断输注线 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠

6 妊娠类别 C. 未曾用 Octaplas 进行动物生殖研究 不知道当妊娠妇女给予 Octaplas 是否可致胎儿危害或 可能影响生殖能力 只有明确需要才应给予妊娠妇女 Octaplas 8.2 生产和分娩 不知道 Octaplas 在生产和分娩中的疗效和安全性 8.3 哺乳母亲 不知道 Octaplas 在哺乳妇女中的疗效和安全性 8.4 儿童使用 尚未评价 Octaplas 在儿童患者中的疗效和安全性 8.5 老年人使用 尚未确定在老年患者中 Octaplas 的疗效和安全性 11 一般描述 Octaplas 是一种无菌, 无热原, 溶剂 / 去垢剂 (S/D) 处理的人血浆的冰冻溶液 活性成分包括血浆蛋白例如白蛋白, 免疫球蛋白, 其他球蛋白, 凝血因子, 补体蛋白和蛋白酶抑制剂 Octaplas 中血浆蛋白的含量和分布与健康血液供体参比范围有可比性, 除了蛋白 S 和 α2- 抗纤维蛋白溶酶 平均总蛋白量 57 mg/ml 内, 白蛋白含 ~50% 和免疫球蛋白类别 G,A, 和 M 分别含 ~12%,~3%, 和 ~1% 蛋白 S 和 α2- 抗纤维蛋白溶酶, 对 S/D 处理不稳定, 被控制以确保最终产物内水平 0.4 国际单位 (IU) 每 ml 由于 S/D 处理和随后油和固相提取血浆脂质和脂蛋白被减低 Octaplas 是从在美国许可的血浆献血中心采集人血浆制造 所有血浆捐献按照美国管理条例检验病毒标志物 此外, 制造的合并血浆可能含人细小病毒 B19 DNA 滴度不超过 10.0 IU 每 ml 和用灵敏度 2.5 log10 IU/mL 的 NAT PCR 检验对人肝炎 E 病毒 (HEV) RNA 结果必须阴性 来自单一 ABO 血型 (A,B,AB, 或 O) 合并血浆制造的每批 Octaplas 制造的合并血浆被限制于 390 kg 包括 630-1,520 个体供血者 冰冻血浆单元被解冻和合并 加入磷酸二氢钠二水合物作为对抗由于 CO 2 丢失 ph 值增加的缓冲剂 通过 1 μm 孔径膜过滤后, 合并血浆用 S/D 试剂处理 [1% 三 ( 正丁基 ) 磷酸盐 (TNBP) 和 1% 辛苯昔醇 [octoxynol] 在 +30 C(86 F) 处理 1-

7 1.5 小时 ] 以灭活包膜病毒 通过连续的油和固相萃取程序去除 S/D 试剂 加入甘氨酸调整渗透压. 血浆与甘氨酸加至用亲和配体树脂充填的层析柱意向选择性结合朊病毒蛋白 (PrPSc) 尚未确定这个步骤从产品去除朊病毒传染性的有效性 无菌过滤后, 产品被充填至无菌聚氯乙烯输血袋, 标记, 深冻和贮存在温度 -18 C (-0.4 F) 检验最终产品凝血因子 II,V,VII,VIII,X 和 XI, 蛋白 C, 蛋白 S,α2- 抗纤维蛋白溶酶 ( 也被称为纤溶酶抑制剂 ), 纤维蛋白原和 ADAMTS13 表 1 中总结确证 S/D 处理步骤有效灭活相关致病性和模型包膜病毒的结果 12 临床药理学 12.1 作用机制 Octaplas 取代人血浆蛋白 12.2 药效动力学 最终产品中凝血因子活性被控制至得到水平在人血浆正常范围内 蛋白 S 和 α2- 抗纤维蛋白溶酶, 对 S/D 处理不稳定, 被控制以确保最终产物内水平每 ml 0.4 国际单位 (IU) 13 非临床毒理学 13.1 癌发生, 突变发生, 生育能力受损 最终产品中可能存在在制造过程中为灭活病毒所用 TNBP 和辛苯昔醇水平对 TNBP 不超过 2.0 μg/ml 和对辛苯昔醇不超过 5.0 μg/ml 毒性 在亚急性毒性研究中未观察到 TNBP + 辛苯昔醇毒性的证据 [3] 致突变性 对 TNBP 进行的体外或体内致突变性研究未观察到致突变性证据 [4-9] 14 临床研究 在肝病, 肝移植, 心脏收受和血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 中研究 Octaplas 前身产品

8 在手术患者中进行一项开放平行组研究, 患者被分配至接受或单次输注 Octaplas(n=20) 或 无血浆治疗 (n=26) 在开放手术期间 [10] 一个历史对照组者已接受标准大单个 - 供体新鲜冰冻血浆 (FFP) (n=20) 被用于比较疗效和安全性 Octaplas 的平均剂量为 700 ml( 范围 200 至 3400 ml), 与对标准新鲜冰冻血浆 (FFP) 1012 ml( 范围 500 至 4000 ml) 比较 选择血浆产品 (Octaplas 或新鲜冰冻血浆 (FFP)) 关于手术后出血容积, 继发出血 需要再次手术, 或手术后住院长度, 表现出不影响术后过程, 本研究不足强有力检测疗效 的任何差别 一项前瞻性, 单盲, 随机化研究被设计成研究在由于肝病 (LD) 或肝移植 (LTX), 或对新诊断 血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 凝血功能障碍处理成年患者中比较 Octaplas 与标准新鲜冰冻 血浆 (FFP) 的安全性和疗效 [11-13] 研究总共包括 55 例患者, 三例患者患血栓性血小板减少性紫癜 TTP 和所有接受 Octapla s, 其中 24 肝病患者,11 例被 Octaplas 治疗, 而 28 例肝移植患者中,13 例接受 Octaplas 在 肝病和肝移植组中, 在所有临床方面和给予血浆的剂量患者是可比的 没有任何凝血因子 相关变化, 但在两组中蛋白 C 和纤维蛋白原显著改善, 伴输注后 24 小时部分凝血活酶时间 (P TT) 水平相应的改善 Octaplas 和新鲜冰冻血浆 (FFP) 两者国际标准化比值 (INR) 和 PTT 值延 长实现相似程度的纠正 所有 3 例血栓性血小板减少性紫癜 TTP 患者在第 10 天得到血细胞计 数 >50 109/L 这个研究不能强有力检测疗效的任何差别 在开放心脏手术患者手术后进行重症监护室患者中一项前瞻性, 非 - 随机化开放研究, 患者为急性出血或为出血风险需要血浆输注 [14] 总共 67 例患者,36 例 接受 Octaplas(600 ml) 和 31 例接受新鲜冰冻血浆 (FFP) (600 ml) 测量参数包括 PT,PTT, 游离蛋白 S 和纤溶酶抑制剂 在治疗前和血浆输注结束后 60 粪 中测量 两研究组间 PT 和 PTT 的减低, 和游离蛋白 S 升高相似 Octaplas 后纤溶酶抑制剂下降和新鲜冰冻血浆 (FFP) 保持不受影响 两治疗方案 间临床止血评价也相似 这个研究不能强有力检测疗效的任何差别 在一项随机化, 开放, 对照研究,60 例健康成年志愿者 ( 平均年龄 32.6±9.1 岁 ) 在交叉设计 中接受 600 ml 小时和 24 小时评估凝血因子 (FI,FII,FV,FVII,FVIII,FIX,FX, 和 FXI) 和止血参数 ( aptt,pt 和蛋白 C) 主要分析用 10% 边界证实回收的等效性 所有凝血和止血参数符合等效性标准 为证明纤溶酶抑制剂 (PI) 浓度改善的假设, 进行优越性检验 发现在输注后 15 分钟时 (P=0.0012) 和 2 小时 (P=0.0190) 对每方案人群治疗间统计显著差异 输注 Octaplas 与前身产品纤溶酶抑 制剂比较输注后 PI 水平的增加可能是 PI 浓度增加的贡献 15 参考资料 1. Hellstern,P.,et al. "Practical guidelines for the clinical use of plasma." Thromb Res. 107 Suppl 1 (2002):S53-S Scully,M.,et al. "Guidelines on the diagnosis 和 management of thrombotic thrombocytopenic purpura 和 other thrombotic microangiopathies." British Journal of Haematology (2012): Horowitz B:Potential accumulation of tri(n-butyl)phosphate in solventdetergent virus-inactivated plasma products. Transfusion 1991;31: Hanna PJ,Dyer KF:Mutagenicity of organophosphorus compounds in bacteria 和 Drosophila. Mutat.Res. 1975;28:

9 5. Batt KJ,Healy CE,Kneiss JJ,et al:genotoxicity testing of tributyl phosphate Wangenheim J,Bolcsfoldi G:Mouse lymphoma L5178Y thymidine kinase locus assay of 50 compounds. Mutagenesis 1988;3: Assinder SJ,Upshall A:Paramorphogenic and genotoxic activity of Triton X- 100 and sodium dodecyl sulphate in Aspergillus nidulans. Mutat.Res. 1985;142: Buttar HS,Swierenga SH,Matula TI:Evaluation of the cytotoxicity and genotoxicity of the spermicides nonoxynol-9 and octoxynol-9. Toxicol.Lett. 1986;31: Auletta CS,Kotkoskie LA,Saulog T,et al:a dietary oncogenicity study of tributyl phosphate in the CD-1 mouse. Toxicology 1998;128: Solheim, B. G. et al. "The Use of OCTAPLAS in Patients Undergoing Open Heart Surgery." DIC: Pathogenesis, Diagnosis and Therapy of Disseminated Intravascular Fibrin Formation. Ed. G. Müller-Berghaus and et al. Elsevier Science Publishers B.V., Netherlands, Evans, G., et al. "Solvent/detergent fresh frozen plasma as primary treatment of acute thrombotic thrombocytopenic purpura." Clin Lab Haematol 21.2 (1999): Freeman, J. W., et al. "A randomized trial of solvent/detergent and standard fresh frozen plasma in the treatment of the coagulopathy seen during Orthotopic Liver Transplantation." Vox Sang 74 Suppl 1 (1998): Williamson, L. M., et al. "A randomized trial of solvent/detergent-treated and standard fresh-frozen plasma in the coagulopathy of liver disease and liver transplantation." Transfusion (1999): Haubelt, H., et al. "Effects of solvent/detergent-treated plasma and freshfrozen plasma on haemostasis and fibrinolysis in complex coagulopathy following open- heart surgery." Vox Sang 82.1 (2002): 如何供应 / 贮存和处置 Octaplas 在聚氯乙烯输血袋供应含 200 ml 冰冻溶液和外观略带黄色. 贮存和处置 (1) 贮存在温度 -18 C (-0.4 F) 避光保护 (2) 按照 2,2 节指导解冻产品

10 (3) 在 12 小时内使用解冻产品 如贮存在 2-4 C(35.6 F 至 39.2 F) 或如贮存在 C(68 F 至 77 F)3 hr 内 (4) 不要再冻结解冻产品 (5) 不要使用云雾状或有沉淀产品 (6) 遗弃容器标记失效日期后的产品 17 患者咨询资料 告知患者报告 : (1) 超敏性反应早期征象包括麻疹, 全身性荨麻疹, 胸闷, 喘息, 低血压, 或过敏反应 (2) 发生水肿或容积过负载包括气短或呼吸困难 提醒患者 Octaplas 是从人血制造和可能含传染性病原体能致病 报告流感样或其他症状或 病毒传染

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