2.1 立项背景慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病, 气流受限不完全可逆呈进行性发展, 与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关 COPD 由于其患病人数多, 死亡率高, 社会经济负担重, 已成为一个重要的公共卫生问题 COPD 目前居全球死

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孵皓凤
5 years ago
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1 罗氟司特原料及片剂项目介绍 1 产品基本情况项目名称通用名罗氟司特原料及片剂 / Roflumilast Tablets 商品名 Daxas( 欧盟 ), DALIRESP( 美国 ) 由瑞士奈科明 (Nycomed) 公司及其美国合作伙伴 Forest 实验室公司共同开发国外进展 2010 年 7 月, 欧洲 EMA 批准罗氟司特片上市 ; 2011 年 2 月,FDA 批准上市剂型及规格片剂, 规格为 0.5mg 适应症用法用量知识产权状况国内注册进展本品适用于有慢性支气管炎和急性加重史的重度慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者的治疗, 以降低 COPD 急性加重的风险口服推荐剂量为每日 1 次, 每次 500μg 空腹或与食物同服均可检索我国专利数据库和知识产权行政保护数据库, 本品化合物专利到 2014 年 7 月到期, 其他核心专利 CN ( 制剂专利 ) CN ( 合成专利 ) 均已成功规避化药 3.1 类本品国内最高注册进展为 : 瑞士奈科明罗氟司特 JXHL 国批准临床 45 家国内企业临床注册申请被受理, 都处于审评状态我公司状态 :CXHL 罗氟司特排序号 390 CXHL 罗氟司特片排序号 389 罗氟司特及其活性代谢产物 ( 罗氟司特氮氧化物 ) 均是磷酸二酯酶 4(PDE4) 的选择性抑制剂 ; 全球范围内获准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型口服药物, 较目前应用广泛的吸入剂具有更高的依从性 ; 罗氟司特可以显著改善肺功能, 减少 COPD 急性加重期次数, 特别是每日 500 μg 效果更明显, 市场前景广阔 ; 产品特点依据 PDB ( 重点样本城市医院用药 ) 销售数据预测 : 该品种市场容量为 2.5 亿元 -3.5 亿元 ; 目前该品 45 家企业申报, 我公司排名 16 位, 是仅有的几家可能转让该品种的企业之一, 其他都是生产企业为申报主体, 转让可能性不大 ; 我公司对该品种研究充分, 申报资料为 CTD 格式 ; 本品临床费用较高, 可选择进口获批后转做 BE, 节约开发成本合作模式临床批件转让更新日期 :2014 年 1 月 7 日 2

2 2.1 立项背景慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病, 气流受限不完全可逆呈进行性发展, 与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关 COPD 由于其患病人数多, 死亡率高, 社会经济负担重, 已成为一个重要的公共卫生问题 COPD 目前居全球死亡原因的第 4 位, 在我国,COPD 同样是严重危害人民身体健康的重要慢性呼吸系统疾病近期对我国 7 个地区 20,245 成年人群进行调查,COPD 患病率占 40 岁以上人群的 8.2%, 其患病率之高十分惊人 2009 年, 全球呼吸道疾病 ( 主要包括哮喘和慢性阻塞性肺病 ) 治疗药物市场价值为 570 亿美元, 估计未来 5 年内仍会以年均 5% 的速率持续增长现有的治疗主要是通过支气管扩张剂缓解症状, 包括吸入性 β2 受体激动剂, 比如沙美特罗 (Serevent) 福莫特罗(Foradil) 和茚达特罗 (Onbrez); 以及抗胆碱能药物, 比如噻托溴铵 (Spiriva) 目前销售额领先的是 GlaxoSmithKline 公司的沙美特罗 / 氟替卡松气雾剂 ( 舒利迭 ) 和 Pfizer 的噻托溴铵喷雾剂 ( 思力华 ), PDB 重点城市医院用药数据显示 :2012 年销售额分别为 7.68 亿元 2.5 亿元 ; 另外茶碱是一种弱效的支气管扩张剂, 也已用于 COPD 的治疗, 尽管为口服药物, 但其治疗窗比较窄, 而且与其他药物有相互作用, 因此限制了其在临床上的应用吸入糖皮质激素 ( ICSs) 对哮喘效果很好, 但对于 COPD 的益处相对有限, 因为哮喘的炎症细胞主要是激素反应很好的嗜酸性粒细胞和 CD 4 +T 淋巴细胞, 而 COPD 的主要炎性细胞为对激素反应相对不佳的巨噬细胞 CD 8 +T 淋巴细胞和中性粒细胞, 因此 COPD 对激素的反应较哮喘差临床上还需要更多的控制疾病的药物, 使之能有效控制气道炎症反应并延缓肺功能的不断下降, 减少急性加重的频率罗氟司特是 Nycomed 公司开发以期用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型口服药物,2010 年 7 月已在欧盟获准, 由此成为十数年来在全球范围内获准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型口服药物 Nycomed 公司 2010 年罗氟司特销售总额为 380 万欧元有关分析家预测, 在欧盟地区, 罗氟司特到 2015 年可升至 1.50 亿欧元

3 2.2 品种特点药代动力学 (1) 吸收口服罗氟司特 500μg 的绝对生物利用度约为 80% 空腹状态下, 罗氟司特的最大血浆浓度 (C max ) 通常发生在口服约 1h(0.5-2h 的范围内 ) 后, 而氮氧化物代谢产物的最大浓度在约 8h(4-13h 的范围内 ) 后达到食物对总体的药物吸收无影响, 但能延迟罗氟司特达峰时间 (T max ) 约 1h, 降低 C max 约 40% 罗氟司特氮氧化物的 C max 和 T max 不受食物影响一项体外试验发现罗氟司特和罗氟司特氮氧化物对 P-gp 转运体无抑制作用 (2) 分布罗氟司特及其氮氧化物代谢产物的血浆蛋白结合率分别约为 99% 和 97% 单次口服 500μg 罗氟司特的分布容积约为 2.9L/kg 大鼠给予放射标记的罗氟司特, 见少量罗氟司特能透过血脑屏障 (3) 代谢通过 I 相 ( 细胞色素 P450) 和 Ⅱ 相 ( 配合物 ) 反应, 罗氟司特被广泛代谢在人血浆中, 氮氧化物代谢产物是唯一的主要代谢产物在人血浆中, 罗氟司特和罗氟司特氮氧化物占总给药剂量的绝大部分 (87.5%) 在尿液中, 未检测到罗氟司特, 而罗氟司特氮氧化物为唯一的微量代谢产物 ( 少于 1%) 在尿液中, 检测到其他共轭的代谢产物, 如罗氟司特氮氧化葡萄糖苷酸和 4- 氨基 -3,5- 二氯吡啶 N- 氧化物体外罗氟司特对 PDE4 酶的抑制作用为罗氟司特氮氧化物的 3 倍, 罗氟司特氮氧化物的血浆 AUC 平均约为罗氟司特的 10 倍体外试验和临床药物相互作用试验结果提示, 罗氟司特通过 CYP 1A2 和 3A4 经过生物转化, 代谢为成其氮氧化物代谢产物根据人肝微粒体体外试验的进一步研究结果显示, 罗氟司特及其氮氧化物的血药浓度不能抑制 CYP 1A2 2A6 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4/5 或 4A9/11, 因此, 罗氟司特与通过上述 P450 酶代谢的药物发生相互作用的可能性低另外, 体外试验结果表明, 罗氟司特对 CYP 1A2 2A6 2C9 2C19 或 3A4/5 无诱导作用, 仅对 CYP2B6 有弱诱导作用

4 (4) 排泄短期静脉滴注罗氟司特后, 血浆清除率平均约为 9.6L/h 口服罗氟司特后, 罗氟司特及其氮氧化物代谢产物的血浆有效半衰期中位数分别约为 17 和 30h 每日 1 次口服罗氟司特, 罗氟司特及其氮氧化物代谢产物分别约在 4 天后和 6 天后达到稳态血浆浓度静脉注射或口服放射性标记的罗氟司特, 在尿液中回收约 70% 的放射性物质药理 (1) 罗氟司特具有广泛的抗炎作用罗氟司特 5mg/kg/d, 能消除长期香烟烟雾暴露动物肺内多种炎细胞浸润, 包括中性粒细胞巨噬细胞 B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞, 使树突状细胞浸润下降超过 50%; 罗氟司特 1mg/kg/d, 抑制 CD 8 +T 细胞浸润部分抑制 CD 4 +T 细胞和树突状细胞浸润, 但不影响 B 淋巴细胞巨噬细胞和中性粒细胞肺浸润 (2) 罗氟司特防治肺气肿以香烟烟雾诱发小鼠肺气肿并同时给予罗氟司特 (5mg/kg/d) 或安慰剂, 罗氟司特几乎能完全抑制肺泡平均截线长度 (mean linear intercept,lm, 反应气腔增大的指标 ) 增加, 抑制肺内总锁链素 (desmosine) 下降, 并抑制肺内表面面积 (lung internal surfacearea) 下降小鼠暴露于香烟烟雾 4 个月, 导致小鼠中度气腔增大, 继之给予罗氟司特 (5mg/kg/d) 或安慰剂共 6 个月, 罗氟司特能够改善进行性发展的气腔增大, 提示在啮齿类动物中, 罗氟司特能够防治香烟烟雾诱导的肺气肿 (3) 罗氟司特其他改善 COPD 的作用罗氟司特抑制成纤维细胞的多种功能, 包括胶原凝胶收缩 (contraction of collagen gels) 趋化性移动性细胞增殖肌成纤维细胞转化 (my ofibroblast transition) 产生纤维连接蛋白产生细胞外基质 (extra-cellular matrix,ecm) 蛋白和释放过氧化物等罗氟司特和其活性代谢产物能够保护内皮细胞屏障的完整性, 减轻白细胞和血管内皮细胞的黏附并减轻血管内皮细胞凋亡, 这可能是罗氟司特抑制吸烟相关性肺血管重塑进而减轻 PHT 的作用机制之一黏液纤毛清除功能障碍可加重 COPD 小气道阻塞进而使第一秒钟用力呼气容积 (FEV1) 进行性恶化罗氟司特浓度依赖性增加大鼠肺切片内支气管上皮细胞纤

5 毛摆动频率 (CBF), 并可逆转香烟提取物对人鼻纤毛上皮细胞 CBF 的抑制作用 2.3 临床研究总结 (1) 剂量反应性试验共进行 2 项剂量探索试验 ( 试验 FK1 101 和 M2-107) I 期临床试验阶段, 这 2 项试验中, 罗氟司特的剂量为 250μg 和 500μg, 均显示安全且耐受性良好 (2) 主试验共进行两项关键的 Ⅲ 期临床试验 (M2-124,M2-125), 总计入组 3096 例有急性加重史的重度至极重度患者 2 项试验均为为期 52 周双盲安慰剂对照的试验, 评价每日 1 次口服罗氟司特 500 μg 的有效性和安全性 (3) 治疗结果和评价吸入支气管扩张剂前的 FEV1(Pre-FEV1)LSMean 变化表明, 治疗期间 (M2-124 和 M2-125 汇总 ) 罗氟司特组提高 40mL 而安慰剂组降低 9mL, 差值均值为 48mL (95%CI: 35 to 62;p <0.0001) 试验结果与两个单项试验结果一致( 试验 M2-124 和 M2-125 罗氟司特较安慰剂分别相差 39ml 和 58ml) 在关键的试验 M2-124 和 M2-125 中, 与安慰剂比, 罗氟司特能显著提高吸入支气管扩张剂前 FEV1% 占预计值百分比在两项试验中, 罗氟司特在下列次要治疗终点均显示出显著的有益结果 : 吸入支气管扩张剂后 FEV1, 至少发生一次中度 / 重度急性加重的患者比例, 第 1 次和第 2 次中度 / 重度急性加重的时间,TDF 评分差均值在试验 M2-125 中, 罗氟司特还显示出能降低使用急救药的需求在死亡率 ( 汇总分析 : 各组均有 42 例患者死亡 ;2.7% 每组 ) TDI 评分改善至少 1 分的患者比例 C- 反应蛋白水平症状评分或生活质量评分等方面, 两组未见统计学意义的差异, 使用罗氟司特或安慰剂治疗结果相似 2.4 国内外有关该品种的知识产权等情况罗氟司特在中国有化合物专利氟烷氧基取代的苯甲酰胺类及其制备方法和应用 (WO CN ), 该专利于 1994 年 7 月 2 日申请,1999 年 12 月 1 日授权, 保护了该化合物制备方法以及在治疗气道疾病或皮肤病的应用该专利将于 2014 年 7 月 2 日到期按照目前开发进度, 不会出现批准不能上市销售的情形

6 3 综合分析慢性阻塞性肺病是一种重要的致残致死性疾病, 已造成严重的社会经济负担据世界卫生组织 (WHO) 统计, 至 2030 年 COPD 可能成为全球第三大致死性疾病尽管糖皮质激素能有效治疗哮喘, 对治疗 COPD 急性加重也具有一定作用, 但其不能延缓 COPD 进展在延缓 COPD 进展方面, 目前的治疗仍然集中在吸入性糖皮质激素和 β2 肾上腺素能受体激动剂联合用药胆碱能受体阻断剂长期吸入, COPD 治疗还需要开发新药罗氟司特可以显著改善肺功能, 减少 COPD 急性加重期次数, 特别是每日 500 μg 效果更明显这表明, 使用磷酸二酯酶 -4 抑制剂可能成为治疗 COPD 的新策略, 市场前景广阔我们开发的罗氟司特可降低生产成本, 减低药价从而为患者提供更好的治疗

食品与生物技术学报第卷列入我国的植物多酚黄酮抗氧剂防治高血脂和心血管疾病

食品与生物技术学报第卷列入我国的植物多酚黄酮抗氧剂防治高血脂和心血管疾病第卷第期年月食品与生物技术学报植物多酚黄酮抗氧化剂与人体健康尤新中国食品添加剂和配料生产应用工业协会北京主要综述了对植物多酚黄酮类物质的生物活性和安全性其内容包括茶多酚甘草黄酮竹叶黄酮大豆异黄酮以及从各种鲜果提取物的功能成分如葡萄提取物杨梅提取物橄榄提取物乌饭树果提取物等介绍了植物多酚黄酮的国际市场信息及相关的研究机构和生产单位多酚黄酮健康食品与