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崇魏
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第 25 卷第 5 期 2016 年 5 月 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2016.05.007 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2016.05.007 Chinese Journal of General Surgery, 2016, 25(5):665 669.

1 第 25 卷第 5 期 2016 年 5 月 doi: /j.issn Chinese Journal of General Surgery, 2016, 25(5): Chinese Journal of General Surgery Vol.25 No.5 May 专题研究甲状腺乳头状癌合并桥本甲状腺炎的临床病理研究茅建娅, 王薇, 别克扎提, 耿中利 ( 新疆医科大学附属中医医院外一科二组, 新疆乌鲁木齐 ) 摘要目的 : 探讨桥本甲状腺炎 (HT) 与甲状腺乳头状癌 (PTC) 之间的关系方法 : 回顾性分析 2010 年 1 月 2015 年 5 月 495 例接受手术治疗, 术后病理诊断为 PTC 的患者资料, 比较伴有和不伴有 HT 患者的临床病理特点结果 :495 例 PTC 患者中, 伴发 HT 者 108 例 (21.81%) 单因素分析结果显示, 与单纯 PTC 患者比较,PTC 并 HT 患者中女性多见 (90.7% vs. 71.6%) 术前促甲状腺激素(TSH) 水平 (4.04 μiu/ml vs μiu/ml) 及甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb) 水平偏高 (94.31 IU/mL vs IU/mL) 肿瘤最大径偏小 (1.10 cm vs cm) 临床分期偏早(I 期 87.1% vs. 76.8%), 差异均有统计学意义 ( 均 P<0.05) Logistic 回归分析显示, 患者的性别 TSH 水平 TPOAb 水平临床分期是 PTC 合并 HT 的独立预测因素 ( 均 P<0.05) 结论 :PTC 合并 HT 患者中, 女性较多, 临床分期较早, 并且肿瘤偏小, 提示合并 HT 并未增加 PTC 的侵袭性, 预后较好但合并 HT 的患者 TSH 水平偏高, 提示 HT 可能是 PTC 的发病风险因素之一关键词甲状腺肿瘤 ; 桥本病 ; 病理学, 临床中图分类号 :R736.1 Clinicopathologic characteristics of papillary thyroid carcinoma with concomitant Hashimoto s thyroiditis MAO Jianya, WANG Wei, BIE Kezhati, GENG Zhongli (The Second Group, the First Department of Surgery, Affiliated Chinese Medicine Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi , China) Abstract Objective: To investigate the relationship between Hashimoto s thyroiditis (HT) and papillary thyroid carcinoma (PTC). Methods: The clinical data of 495 patients who underwent surgical treatment and diagnosed as PTC by postoperative pathological examination from January 2010 to May 2015 were reviewed. The clinicopathologoic characteristics between patients with and without concomitant HT were compared. Results: Among the 495 PTC patients, 108 cases (21.81%) had concomitant HT. Results of univariate analysis showed that in PTC patients with concomitant HT compared with those without HT, female cases were more frequent (90.7% vs. 71.6%), the preoperative levels of thyroid stimulating hormone (4.04 μiu/ml vs μiu/ml) and thyroid peroxidase antibody (TPOAb) (94.31 IU/mL vs IU/mL) were elevated, maximum tumor diameter was shorter (1.10 cm vs cm) and the number of cases with early clinical stage was increased (stage 收稿日期 : ; 修订日期 : 作者简介 : 茅建娅, 新疆医科大学附属中医医院硕士研究生, 主要从事甲状腺肿瘤诊治等方面的研究通信作者 : 耿中利, gengzhongli@medmail.com.cn 665

2 666 第 25 卷 Key words I: 87.1% vs. 76.8%), and all differences had statistical significance (all P<0.05). Logistic regression analysis showed that gender, TSH level, TPOAb level and clinical stage were independent predictors for PTC combined with HT (all P<0.05). Conclusion: PTC patients with concomitant HT present with female predominance, earlier clinical stage, and small size, suggesting that the combined HT may not increase the invasiveness of PTC, and may have a relatively good prognosis. However, the TSH level is increased in patients with concomitant HT, which suggests that HT may be one of the risks for PTC. Thyroid Neoplasms; Hashimoto Disease; Pathology, Clinical CLC number: R736.1 甲状腺乳头状癌 (papillary thyroid cancer) 是甲状腺癌中最常见的病理类型, 约占甲状腺癌的 70%~80% [1-2] 桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis,ht) 是一种自身免疫性甲状腺疾病, 是甲状腺肿合并甲状腺功能减退的最常见病因, 以甲状腺组织中大量淋巴细胞浸润和血清检测时存在多种自身免疫性抗体为主要特征, 其中自身免疫性抗体以甲状腺球蛋白抗体 (TGAb) 和抗甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb) 最为常见国 [3] 外文献报道的两者共存率为 0.5%~30%, 差异较大虽然既往研究表示甲状腺癌和桥本甲状腺炎之间存在着千丝万缕的关系, 但目前为止仍不能明确 HT 是 PTC 发生的危险因素 [4] 本研究收集我院近 5 年收治的甲状腺乳头状癌及合并桥本甲状腺炎患者的临床病理资料, 探讨两者之间的关系 1 资料与方法 1.1 研究对象 2010 年 1 月 2015 年 5 月在我院行甲状腺手术且术后病理证实为 PTC 的患者共 495 例, 其中男 120 例, 女 375 例, 男女比约为 1: 3; 最小年龄 12 岁, 最大年龄 78 岁, 平均 (43.54±9.611) 岁, 其中 <45 岁 276 例, 45 岁 219 例所有患者术前均行甲状腺功能及抗体的测定根据术后病理检查是否合并 HT, 将患者分为 PTC 合并 HT 组 (PTC- HT 组 ) 和 PTC 未合并 HT 组 (PTC 组 ) 1.2 研究方法采用回顾性资料分析, 比较两组之间临床病理特点存在的差别临床病理特点主要包括年龄性别术前甲状腺功能及抗体 ( 包括 TT 3 TT 4 FT 3 FT 4 TSH TPOAb) 病理分期肿瘤最大径包膜侵袭包膜外侵袭淋巴结转移淋巴结转移数目病灶数目是否微小等 1.3 统计学处理使用 SPSS 20.0 统计学软件对数据进行处理计数资料组间比较采用 χ 2 检验 ; 计量资料用均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 如服从正态分布, 采用 t 检验, 如不服从, 则采用 Mann-Whitney U 检验将单因素分析有统计学意义的变量纳入 Logistic 回归分析以确定独立的影响因素 P<0.05 表示差异有统计学意义 2 结果 2.1 两组患者基本资料及单因素分析本研究中纳入的 495 例患者均采用患侧腺叶及峡部切除甲状腺全切或次全切的手术方式, 伴或不伴中央区单侧或双侧颈淋巴结清扫术 PTC-HT 组患者共 108 例, 其中女 98 例 (90.7%), 男 10 例 (9.3%); 平均年龄 (42.89±8.846) 岁 ; 行中央区淋巴结清扫术 74 例, 单侧颈淋巴结清扫术 32 例, 双侧颈淋巴结清扫术 2 例 PTC 组患者共 387 例, 其中女 277 例 (71.6%), 男 110 例 (28.4%); 平均年龄 (43.72±9.817) 岁, 行中央区淋巴结清扫术 267 例, 单侧颈淋巴结清扫术 99 例, 双侧颈淋巴结清扫术 21 例 ( 表 1) 单因素分析显示, 在性别方面,PTC-HT 组比 PTC 组女性患者比例更高 (P<0.05) 肿瘤大小方面,PTC-HT 组比 PTC 组患者肿瘤最大径较小 ( P<0.05), 病理分期方面,PTC-HT 组比 PTC 组患者肿瘤 TNM 分期较早 (P<0.05) 而发病年龄起病时间病灶数目病灶是否微小有无淋巴结转移淋巴结转移数目甲状腺包膜侵

3 第 5 期茅建娅, 等 : 甲状腺乳头状癌合并桥本甲状腺炎的临床病理研究 667 袭甲状腺腺外侵袭方面, 两者之间均无统计学差异 ( 均 P>0.05)( 表 1) 术前甲状腺功能及抗体检测中, 术前 TSH TPOAb 检测发现,PTC- HT 组的表达水平明显高于 PTC 组 ( 均 P<0.05) ( 表 2) 表 1 PTC 组与 PTC-HT 组临床病理特点比较 [n(%)] Table 1 Comparison of clinicopathologic characteristics between PTC group and PTC-HT group [n (%)] PTC 组 PTC-HT 组变量 (n=387) (n=108) χ2 /t P 年龄 ( x±s, 岁 ) 43.72± ± 性别男 110(28.4) 10(9.3) <0.001 女 277(71.6) 98(90.7) 清扫范围中央区 267(70.0) 74(68.5) 单侧颈 99(25.6) 32(29.6) 双侧颈 21(5.4) 2(1.9) 肿瘤最大径 ( x±s,cm) 1.31± ± 病灶数目单 255(65.9) 73(67.6) 多 132(34.1) 35(32.4) 是否微小是 224(57.9) 63(58.3) 否 163(42.1) 45(41.7) 淋巴结转移中央区 102(26.4) 29(26.9) 侧颈部 85(22.0) 19(17.6) 无 200(51.6) 60(55.5) 淋巴结转移 ( x±s, 枚 ) 2.42± ± 肿瘤侵袭性包膜侵袭 30(7.7) 9(8.3) 甲状腺腺外侵袭 49(12.7) 5(4.6) 无 308(79.6) 94(87.1) 病理分期 I 期 297(76.8) 94(87.1) II 期 4(1.0) 1(0.9) III 期 43(11.1) 9(8.3) IV 期 43(11.1) 4(3.7) 表 2 PTC 组与 PTC-HT 组术前甲状腺功能指标比较 (x±s) Table 2 Comparison of parameters of thyroid function between PTC group and PTC-HT group(x±s) 变量 PTC PTC-HT (n=387) (n=108) Z/t P FT 3 (pmol/l) 4.81± ± FT 4 (pmol/l) 16.67± ± TT 3 (nmol/l) 1.67± ± TT 4 (nmol/l) ± ± TPOAb(IU/mL) 33.65± ± <0.001 TSH(μIU/mL) 2.76± ± 多因素 Logistic 线性回归对单因素分析存在统计学意义的指标进行多因素 Logistic 线性回归, 其中 TSH TPOAb 性别以及病理分期方面差异仍有统计学意义 ( 均 P<0.05), 而术后肿瘤最大径在两组之间无统计学差异 (P>0.05)( 表 3) 表 3 Logistic 回归分析结果 Table 3 Results of Logistic regression analysis 因素 OR P 95% CI TSH ~1.225 TPOAb ~1.011 性别 ~6.965 肿瘤最大径 ~1.530 病理分期 ~ 讨论桥本甲状腺炎是最常见的甲状腺自身免疫性疾病全球 HT 的年发病率估计为 0.3 ~1.5 [5] 甲状腺癌 (TC) 是最常见内分泌肿瘤, 其中 90% 为分化型甲状腺癌,PTC 为最常见的分化型甲状腺癌, 除已经发生转移并且无法用放射性碘或手术治疗外, 一般进展缓慢, 且预后极好 HT 合并 [3] PTC 的发病率差异较大, 文献报道的两者共存率为 0.5%~30% 历年来, 已有多项研究探讨了桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌之间的关系本研究中,HT 合并 PTC 的患病率为 21.81%, 与既往文献报道相符 HT 对 PTC 的生物学行为方面的影响仍 [6-7] 存在争议部分研究认为合并 HT 的患者预后较 [8] 差, 也有研究认为是否合并 HT, 对 PTC 的生物学行为并没有太大影响但多数研究认为 HT 对于 PTC 来说是一种保护因素 [9-13] 目前认为合并 HT 的 PTC 预后较好, 可能是通过临床病理资料及基因突变检测结果得出的结论 [14] [15],Sciuto 等研究对例 PTC 患者进行随访研究, 发现男性患者术后复发率及肿瘤相关病 [16] 死率均高于女性患者 Paparodis 等研究表明, HT 患者高效价的 TPOAb 有抗甲状腺癌作用, 原因可能为 TPOAb 依赖型细胞毒性细胞可通过单核细胞表达的 Fc-g 受体 I(CD64), 从而特异性结合 TPOAb 的效应细胞 [17] 本项研究中, 合并 HT 的 PTC 患者女性占大多数 (90.7%), 且 TPOAb [18] 明显高于 PTC 组 Kwak 等的研究显示,PTC

4 668 第 25 卷合并 HT 的患者中 BRAF(V600E) 突变检出率要低于 PTC 患者 (72.1% vs. 82.1%,P<0.05), 而 BRAF 作为已明确的甲状腺癌预后不良因素, 可进一步提示合并 HT 的 PTC 患者预后更好 [19] 在 Dobrinja 等一项中位随访时间为 61(18~ 132) 个月的研究结果显示, 合并有 HT 的 PTC 患者临床分期较早, 预后较好, 本项研究的结果与之相符 (t=7.639,p=0.047) 综合以上多方面因素, 可以认为合并 HT 的 PTC 患者较 PTC 患者预后较好也有研究认为合并 HT 的 PTC 患者肿瘤侵袭性 [20] 较高, 狄忠民等发现,PTC 合并 HT 患者为多发病灶的明显多于单纯 PTC, 而且多发病灶也多见于 PTC 合并 HT 当 PTC 合并 HT 时, 患者更易发生颈侧区的淋巴结转移, 并且 PTC 有淋巴结转移出现时, 常与远处转移及复发等严重不良预后有着显著的相关性 [20-22], 而本项研究中,PTC-HT 组与 PTC 组相比, 病灶数目病灶是否微小有无淋巴结转移甲状腺包膜侵袭甲状腺腺外侵袭方面, 两者之间均无统计学差异 ( 均 P>0.05), 这 [23] 与石臣磊等报道中是否合并 HT 与 PTC 中央区及颈侧区淋巴结转移情况无关的结果相符, 因此, 尚不能明确合并 HT 会增加 PTC 的侵袭性甲状腺癌的发生与血中 TSH 升高有关,TSH 作为生长因子在正常情况下可调节甲状腺细胞的增生及功能当 TSH 高于正常值上限, 甚至在正常范围内, 其与结节性表现的 PTC 患病率呈正相关, 在 [24] 伦语等的研究中, 所有例患者,PTC 比例随 TSH 水平升高而增加, 而在 256 例 HT 患者中同样观察到了类似的趋势, 且有更高的比率 HT 患者甲状腺结构破坏, 导致甲状腺激素产生减少, 反馈性引起血中 TSH 升高,TSH 作用于甲状腺激素受体, 长期过度刺激使得甲状腺滤泡上皮过度增生发生癌变 [25-26] 本研究中,PTC-HT 组的术前 TSH 明显高于 PTC 组, 与上述研究相符, 提示 HT 可能是 PTC 发生的诱导因素之一因此当 HT 患者 TSH 水平高于正常范围时, 可以通过使用左甲状腺素负反馈抑制 TSH 的产生, 将 TSH 水平控制在较低范围, 从而降低 PTC 的发病风险本研究显示,PTC 合并 HT 的总体发病率与既往研究保持一致, 与单纯 PTC 比较, 合并 HT 的女性患者较多, 术后病理分期处于早期水平, 并且肿瘤偏小, 提示合并 HT 并未增加 PTC 的侵袭性, 预后较好但合并 HT 的患者其 TSH 水平偏高, 可能增加 PTC 的发病风险, 故对于 HT 患者需加强随访, 如高度怀疑癌变可能, 需积极性手术治疗由于 PTC 的肿瘤特性以及时间的限制, 暂时无法了解 HT 和 PTC 的发生是否存在明确的因果关系,HT 对 PTC 术后复发和生存时间是否产生影响, 这些仍需要通过长时间的前瞻性研究进一步证实参考文献 [1] Pellegriti G, Frasea F, Regalbuto C, et a1. Worldwide increasing incidence of thyroid cancer:update on epidemiology and risk factors[j]. J Cancer Epidemiol, 2013, 2013: doi: /2013/ [2] Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics for Hispanics/ Latinos,2012[J]. CA Cancer J Clin, 2012, 62(5): [3] Konturek A, Barczynski M, Wierzchowski W, et al. Coexistence of papillary thyroid cancer with Hashimoto thyroiditis[j]. Langenbecks Arch Surg, 2013, 398(3): [4] Guarino V, Castellone MD, Avilla E, et al. Thyroid cancer and inflammation[j]. Mol Cell Endocrinol, 2010, 321(1): [5] Davies L, Welch HG. Incereasing incidence of thyroid cancer in the United States, [J]. JAMA, 2006, 295(18): [6] Pellegriti G, Belfiore A, Giuffrida D, et al. Outcome of differentiated thyroid cancer in Graves' patients[j]. J Clin Endocrinol Metab, 1998, 83(8): [7] Ozaki O, Ito K, Kobayashi K, et al. Thyroid carcinoma in Graves disease[j]. World J Surg, 1990, 14(3): [8] Muzza M, Degl Innocenti D, Colombo C, et al. The tight relationship between papillary thyroid cancer, autoimmunity and inflammation: clinical and molecular studies[j]. Clin Endocrinol (Oxf), 2010, 72(5): [9] Loh KC, Greenspan FS, Dong F, et al. Influence of lymphocytic thyroiditis on the prognostic outcome of patients with papillary thyroid carcinoma[j]. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84(2): [10] Matsubayashi S, Kawai K, Matsumoto Y, et al. The correlation between papillary thyroid carcinoma and lymphocytic infiltration in the thyroid gland[j]. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80(12): [11] Kim EY, Kim WG, Kim WB, et al. Coexistence of chronic lymphocytic thyroiditis is associated with lower recurrence rates in patients with papillary thyroid carcinoma[j]. Clin Endocrinol (Oxf), 2009, 71(4): [12] Souza SL, Montalli Da Assumpção LV, Ward LS. Impact of

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of