肿瘤药学 2017 年 2 月第 7 卷第 1 期 Anti-tumor Pharmacy, February 2017, Vol. 7, No. 1 前言目前, 以吗啡缓释片羟考酮缓释片芬太尼透皮贴剂为代表的阿片类药物是治疗中重度癌痛的有效药物研究显示有 70% 左右的癌痛患

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淇舞瞿
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1 肿瘤药学 2017 年 2 月第 7 卷第 1 期 Anti-tumor Pharmacy, February 2017, Vol. 7, No 药学服务癌痛患者经盐酸羟考酮缓释片治疗后发生戒断反应的 5 例临床病例分析王颖怡 1,5, 刘小林 2,5, 朱秋燕 3,5, 谢瑞杰,5 5*, 符一岚 ( 1 重庆市璧山区人民医院, 重庆璧山,0270; 2 江苏省肿瘤医院, 江苏南京,210009; 3 南通大学附属医院, 江苏南通, 22021; 柳州市人民医院, 广西柳州,5500; 5 湖南省肿瘤医院 / 中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院, 湖南长沙,10013) 摘要 : 目的探讨癌痛患者口服盐酸羟考酮缓释片治疗后发生戒断反应的原因和治疗方法方法收集湖南省肿瘤医院 2015 年 11 月 ~2016 年 9 月收治的住院癌痛患者, 统计经盐酸羟考酮缓释片治疗后出现戒断症状的人数, 对收集的 5 例患者临床治疗特点出现戒断症状的原因治疗方法及预后进行分析结果 1 例患者出现心悸兴奋失眠多汗烦躁不安, 经氨酚羟考酮片减量治疗后完全缓解 ;1 例出现心悸兴奋失眠多汗烦躁不安流泪, 经盐酸羟考酮缓释片减量治疗后完全缓解 ;1 例夜间出现心悸兴奋失眠多汗, 对症治疗后完全缓解,2 例出现心悸兴奋失眠多汗烦躁不安, 经氨酚羟考酮片治疗 2 天, 继续对症治疗后完全缓解结论癌痛患者发生戒断反应的原因可能与患者自我评估疼痛控制可, 自行调整用药导致血药浓度不稳定有关, 阿片类药物减量疗法对此有一定效果关键词 : 癌痛 ; 盐酸羟考酮缓释片 ; 戒断反应中图分类号 :R969 文献标识码 :A 文章编号 : (2017) doi: /j.issn Clinical Analysis on Opioid Withdrawal of Five Patients with Cancer Pain after Stopping Oral Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets WANG Yingyi 1, 5, LIU Xiaolin 2, 5, ZHU Qiuyan 3, 5, XIE Ruijie 4, 5, FU Yilan 5* ( 1 The People s Hospital of Bishan District, Chongqing, , China; 2 Jiangsu Cancer Hospital, Nanjing, Jiangsu, , China; 3 The Affiliated Hospital of Nantong University, Nantong, Jiangsu, , China; 4 The People s Hospital of Liuzhou, Liuzhou, Guangxi, , China; 5 Hunan Cancer Hospital / the Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha, Hunan, , China) Abstract: Objective To study the factors and measurements of opioid withdrawal induced by stopping Oral Oxycodone Hydrochloride Prolonged-release Tablets. Methods Patients with cancer pain from November 2015 to September 201 in Hunan Cancer Hospital were collected. Collect the data of patients with opioid withdrawal after stopping oral Oxycodone Hydrochloride Prolonged-release Tablets. A total of five patients were included, and their clinical characteristics, reasons, s and prognosis of opioid withdrawal were analyzed. Results Of the five patients, one patient with palpitation, excitation, insomnia, sweating, irritability was completely eased by gradual of Oxycodone Acetaminophen dose. One patient with palpitation, excitation, insomnia, sweating, irritability and tears was completely eased by gradual of Oxycodone Hydrochloride Prolonged-release Tablets dose. Another patient with palpitation, excitation, insomnia, sweating at night was completely eased by. And other two patients with palpitation, excitation, insomnia, sweating and irritability was completely eased by and tablets for two days combined with. Conclusion The reasons of patients opioid withdrawal with cancer pain may relate to the unstability of blood concentration due to the adjusted medication by themselves according to their own assessment of pain control. Gradual of opioid is effective to the opioid withdrawal. Key words: Cancer pain; Oxycodone Hydrochloride Prolonged-release Tablets; Opioid withdrawal 作者简介 : 王颖怡, 女, 硕士, 药师, 研究方向 : 临床药学, @qq.com * 通信作者 : 符一岚, 女, 硕士, 主管药师, 研究方向 : 临床药学, @126.com

2 肿瘤药学 2017 年 2 月第 7 卷第 1 期 Anti-tumor Pharmacy, February 2017, Vol. 7, No. 1 前言目前, 以吗啡缓释片羟考酮缓释片芬太尼透皮贴剂为代表的阿片类药物是治疗中重度癌痛的有效药物研究显示有 70% 左右的癌痛患者可以通过使用阿片类药物使疼痛得到控制 [1] 然而, 对于癌症患者来说, 随着抗癌疗法的进步, 如放射治疗靶向治疗免疫治疗化疗外科手术治疗神经外科治疗及药物镇痛治疗等, 以及癌症的早期发现, 越来越多患者获得病情缓解生存期延长, 阿片依赖问题也越来越突出 [2] 目前, 国内外关于癌痛患者戒断反应的报道不多, 现对近一年内我院收治的 5 例口服盐酸羟考酮缓释片停药后出现戒断症状的癌痛患者的临床特点进行回顾性分析, 以期对该类癌痛患者更加安全合理地使用阿片类药物提供帮助 1 资料与方法 1.1 病例收集收集湖南省肿瘤医院 2015 年 11 月 ~2016 年 9 月住院期间使用盐酸羟考酮缓释片 ( 北京萌蒂制药 ), 停药后出现戒断症状的癌痛患者纳入标准 : 所有经盐酸羟考酮缓释片规律治疗后疼痛评分控制在 0~3 分以内的癌痛患者排除标准 : 因疾病进展而疼痛评分出现变化的患者 1.2 病例分析将入选患者的性别年龄原发疾病化疗方案疼痛评分止痛疗程停药后戒断反应出现的时间临床表现治疗与转归等相关数据进行描述性统计分析根据阿片依赖的诊断标准 [3] :1 对阿片类药物有强烈的渴求及强迫性觅药行为 ;2 对阿片类药物滥用行为的开始结束及剂量难以控制 ;3 减少或停止滥用阿片类药物时出现生理戒断症状 ;4 耐受性增加, 必须使用较高剂量药物才能获得原来较低剂量的效果 ;5 因滥用阿片类药物而逐渐丧失原有的兴趣爱好, 并影响到家庭和社会关系 ;6 不顾身体损害及社会危害, 固执地滥用阿片类药物在以往 12 个月内发生或存在 3 项以上即可诊断为阿片类药物依赖 2 结果 2.1 一般情况共收集到符合入选标准且出现戒断反应的 5 例癌痛患者, 女性 4 例, 均为晚期复发转移乳腺癌, 男性 1 例, 为晚期肺腺癌 ; 年龄 40~48 岁, 平均年龄 44 岁 ; 伴有骨转移 4 例, 伴有肝转移 3 例 ; 用药前疼痛评分 4~6 分 1 例,7~10 分 4 例 ; 给药后 4 例患者疼痛控制评分均为 1~2 分,1 例患者疼痛控制评分为 0~1 分 2.2 临床表现精神症状 : 兴奋 5 例烦躁不安 3 例夜间失眠 5 例躯体症状 : 食欲减退 5 例恶心干呕 2 例腹泻 1 例多汗 5 例流泪 1 例心悸 5 例 2.3 治疗及转归病例 1:45 岁, 女性, 左乳癌术后化疗后骨转移, 疼痛评分 8 分, 经多柔比星脂质体单药化疗 2 周期, 同时口服盐酸羟考酮缓释片 10 mg Q12 h 联合加巴喷丁 30 mg tid 止痛治疗 46 天在家自行停药,8 h 后出现腹泻, 立即口服蒙脱石混悬液, 每次 30 ml, 每天 3 次, 治疗 5 天后情况未见好转入院行下一周期化疗, 立即给予口服氨酚羟考酮片 5 mg q6 h 联合阿普唑仑 0.8 mg 治疗 2 天, 因不耐受口服氨酚羟考酮片出现的恶心呕吐等不良反应, 停止使用, 但腹泻情况好转 ; 继续阿普唑仑 0.8 mg Qn 抗失眠治疗 12 天, 症状完全缓解病例 2:40 岁, 女性, 右乳癌综合治疗后骨转移, 疼痛评分 7 分, 经 NX 方案 ( 长春瑞滨 + 卡培他滨 ) 化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗 1 周期, 同时口服盐酸羟考酮缓释片 10 mg Q12 h 止痛治疗 25 天在家自行停药,12 h 后出现心悸兴奋失眠多汗, 当时未予治疗 3 天后入院行下一周期化疗, 立即给予口服氨酚羟考酮 5 mg q6 h 治疗 5 天,5mg q12h 治疗 3 天,5 mg q24 h 治疗 2 天后, 症状完全缓解病例 3:46 岁, 女性, 右乳癌综合治疗后肝转移, 疼痛评分 7 分, 经 NL 方案 ( 长春瑞滨 + 洛铂 ) 化疗 1 周期, 同时口服盐酸羟考酮缓释片 10 mg Q12 h 治疗 28 天在家自行停药,24 h 后, 夜间出现心悸兴奋失眠多汗, 当时未予治疗 3 天后入院行下一周期化疗, 立即给予阿普唑仑 0.8 mg Qn 对症治疗, 16 天后症状完全缓解病例 4:48 岁, 女性, 左乳癌术后化疗后骨转移, 疼痛评分 6 分, 经多柔比星脂质体单药化疗 2 周期, 同时口服盐酸羟考酮缓释片 10 mg Q12 h 联合加巴喷丁 30 mg tid 止痛治疗 42 天在家自行停药,12 h 后出现心悸兴奋失眠多汗烦躁不安, 当时未予治疗 2 天后入院行下一

3 肿瘤药学 2017 年 2 月第 7 卷第 1 期 Anti-tumor Pharmacy, February 2017, Vol. 7, No 周期化疗, 立即给予氨酚羟考酮片 5 mg q6 h 联合阿普唑仑 0.8 mg 治疗 2 天, 患者拒绝继续使用氨酚羟考酮片 ; 继续阿普唑仑 0.8 mg Qn 抗失眠治疗 10 天, 症状完全缓解病例 5:41 岁, 男性, 肺腺癌综合治疗后骨转移, 疼痛评分 9 分, 经 GP 方案 ( 吉西他滨 + 顺铂 ) 化疗 1 周期, 同时口服盐酸羟考酮缓释片 50 mg Q12 h 治疗 72 天在家自行停药,24 h 后出现心悸兴奋失眠多汗烦躁不安流泪, 立即口服盐酸羟考酮缓释片 30 mg Q12 h 治疗 8 天, 盐酸羟考酮缓释片 20 mg Q12 h 治疗 5 天, 盐酸羟考酮缓释片 10 mg Q12 h 治疗 7 天, 阿普唑仑 0.8 mg Qn 对症治疗 7 天, 停止治疗后, 症状完全缓解 case number sex during age time after (years) withdrawal (h) 表 1 临床整体治疗特点和预后 Tab. 1 Clinical characteristics and prognosis effect of 5 patients with cancer pain clinical manifestation 1 female 45 8 diarrhea,heart insomnia, sweating, irritability 2 female heart insomnia,and sweat 3 female heart insomnia,and sweat procedure for 2 days, for 12 days for 10 days for 16 days 4 female heart insomnia,sweat and fidgets for 2 days, bring about 10 days 5 female insomnia, sweating, restlessness, tears zyban for 20 days, for7 days improvement effect prognosis time (h) 14 complete 10 complete 16 complete 12 complete 27 complete primary disease bone metastases after chemotherapy and surgery of left breast cancer bone metastases of right breast cancer hepatic metastases of right breast cancer bone metastases after chemotherapy and surgery of left breast cancer bone metastases of lung adenocarcinoma pain score chemotherapy regimens (cycles) 8 liposomal doxorubicin for 2 weeks 7 NXH for 1 weeks 7 NL for weeks 6 liposomal doxorubicin for 2 weeks 9 GP for 1 week bone pain (zoledronate) No prolongedrelease tablets (dosages) tablets 50 mg Q12 h other analgesic drugs gabapentin 30 mg tid course of pain (day) score of pain control (score) No No gabapentin 30 mg tid No Note: represents montmorillonite mixed suspension orally, each time 30 ml for 3 times a day, lasting 5 days; represents alprazolam 0.8 mg orally. 3 讨论盐酸羟考酮缓释片是从生物碱蒂巴因中提取合成的半合成阿片受体纯激动药, 该药具有双相释放的特点, 其精确控释技术使每片药物中羟考酮总剂量的 38% 首先快速释放, 剩余的 62% 随后缓慢持续释放 [4,5], 这一药动学特点既使药物在口服后 1 h 内快速镇痛, 又使药物在口服后 12 h 内持续镇痛, 因此覆盖 WHO 二三阶梯, 有效治疗中重度疼痛 2009 年, 盐酸羟考酮缓释片为全球销量第一的

4 肿瘤药学 2017 年 2 月第 7 卷第 1 期 Anti-tumor Pharmacy, February 2017, Vol. 7, No. 1 镇痛药物, 在所有处方药物中排名第 15 位一般情况下, 癌痛患者按 WHO 推荐的三阶梯原则规范使用, 血药浓度稳定, 停药后不会出现戒断反应目前, 关于阿片类药物戒断反应的具体机制尚不明确, 但研究发现 [6-11], 中枢神经系统存在奖赏系统, 阿片类药物还可抑制多巴胺的重摄取或直接兴奋多巴胺受体而增强多巴胺功能, 多巴胺最终作用于 D1 D2 受体而完成奖赏效应这种强大的奖赏效应可能是毒瘾形成维持复发以及强迫性觅药行为的基础根据阿片类药物依赖诊断治疗指导原则, 针对吸毒人员出现的阿片类药物戒断症状需给予脱毒治疗, 脱毒治疗可分为替代治疗与非替代治疗, 两者可以结合使用对于戒断症状较轻者可单独使用非替代治疗替代药物有美沙酮和盐酸丁丙诺啡舌下含片, 非替代药物有可乐宁和洛非西定但对于癌痛患者出现的戒断症状却尚无明确的指导原则国外 Arif Ahmed 研究发现 [12-14], 如果癌痛患者有停用阿片类药物的指征, 逐渐停止使用可成功避免戒断症状现有几种阿片类药物减量疗法, 如 Katrina 灾难工作组 ( 美国疼痛医学学会 ) 建议如下递减方案 [15,16] : 每天减少日剂量的 10%, 每 3~5 天减少日剂量的 20%, 每周减少日剂量 25% 美国退伍军人事物管理 2003 年提出的递减方案 [17] :1 对于短效阿片类药物, 每 3~7 天减少剂量的 10%, 或者每天减少剂量的 20%~50% 直至最低合适剂量, 然后增加剂量间隔, 每 2~5 天减少一次剂量 2 对于长效阿片类药物, 每天降低 20%~50% 直至日剂量为 45 mg/ 天, 然后每 2~5 天内减少 15 mg 对癌痛患者, 尽管逐渐减少阿片类药物, 但还需要根据每位患者的实际情况制定个体计划 [18,19] 本院一年内经盐酸羟考酮缓释片治疗的住院癌症患者中, 出现戒断症状的仅有 5 例, 均是自认为疼痛控制可, 在家自行停止使用盐酸羟考酮缓释片或调整用法用量戒断症状的发生可能与患者这种对疼痛程度自我评估不准确而突然停药或改变用法导致血药浓度不稳定有关, 尤其是对肿瘤分期晚起始疼痛评分高使用阿片类止痛药物剂量大的患者, 停药更需慎重本研究中,1 例患者通过氨酚羟考酮片减量治疗 10 天, 症状完全缓解 ;1 例患者通过盐酸羟考酮缓释片逐渐减量治疗 22 天, 继续对症治疗 7 天, 症状完全缓解以上说明对于癌痛患者出现的戒断症状, 阿片类药物减量疗法切实可行虽然氨酚羟考酮片用于癌痛患者戒断症状的治疗国内外未见报道, 但美国一项研究显示, 氨酚羟考酮片的复方制剂疗效优于羟考酮缓释片, 起效更快, 与治疗相关不良反应事件减少 24% [20] 因此, 将其用于治疗癌痛患者的戒断症状, 为临床提供了一种尝试方法, 由于样本量小, 具体疗效和减量原则需临床进一步探讨同时本研究也说明, 对于戒断症状轻的患者, 仅采用对症支持治疗也可能缓解参考文献 (References) [1] McLean S, Twomey F. Methods of Rotation From Another Strong Opioid to Methadone for the Management of Cancer Pain: A Systematic Review of the Available Evidence [J]. J Pain Symptom Manage, 2015, 50(2): e1. doi: /j. jpainsymman [2] Liu Q, Cao R, Li RD. et al. Analysis of buprenorphine in of opioid withdrawal syndrome of 1 patients with cancer pain [J]. Chin J Behav Med Sci, 1998, 7(3): 225. [ 柳青, 曹蕊, 李瑞东, 等. 丁丙诺啡治疗癌性疼痛患者阿片类戒断综合征 1 例分析 [J]. 中国行为医学科学, 1998, 7(3): 225.] [3] National Health and Family Planning Commission of PRC. Diagnosis and Treatment Guidance of Opioid Drug Dependence [EB/OL]. http: //www. nhfpc. gov. cn/mohbgt/s1095/200912/5283. shtml. [ 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 阿片类药物依赖诊断治疗指导原则 [EB/OL]. http: //www. nhfpc. gov. cn/mohbgt/ s1095/200912/5283. shtml.] [] Yu XH, Wu DG, Yang JF. The observation of curative effect of controlled-release tablets in management of cancer pain [J]. Chin J Hosp Pharm, 2007, 27(9): [ 余小红, 吴定国, 杨金凤. 盐酸羟考酮控释片治疗癌痛疗效观察 [J]. 中国医院药学杂志, 2007, 27(9): ] [5] Zhang DX, Ge WH, Yu F, et al. Development of in clinical [J]. Pharmacert Clin Res, 201, 22(): [ 张杜枭, 葛卫红, 于锋, 等. 羟考酮临床治疗研究进展 [J]. 药学与临床研究, 201, 22(): ] [] Rehni AK, Jaggi AS, Singh N. Opioid withdrawal syndrome: emerging concepts and novel therapeutic targets [J]. CNS Neurol Disord Drug Targets, 2013, 12(1): [7] Xu Y, Xu MY. Research status of mechanism and of opioid addiction and withdrawal [J]. J Harbin Med Univ, 2005, 39(2): [ 许艳, 徐满英. 阿片成瘾戒断机

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of

肿瘤药学 2017 年 2 月第 7 卷第 1 期 Anti-tumor Pharmacy, February 2017, Vol. 7, No. 1 前言目前, 以吗啡缓释片 羟考酮缓释片 芬太尼透皮贴剂为代表的阿片类药物是治疗中重度癌痛的有效药物 研究显示有 70% 左右的癌痛患

肿瘤药学 2017 年 2 月第 7 卷第 1 期 Anti-tumor Pharmacy, February 2017, Vol. 7, No. 1 前言目前, 以吗啡缓释片羟考酮缓释片芬太尼透皮贴剂为代表的阿片类药物是治疗中重度癌痛的有效药物研究显示有 70% 左右的癌痛患