去势抵抗性前列腺癌患者使用醋酸阿比特龙治疗后发生前列腺特异性抗原闪烁现象的相关因素李俊, 等 1229 Keywords patients, the presence of PSA Flare has a positive effect on PSA relief. castration-resis

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1 1228 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2018, 38(6) doi: /j.issn View this article at: 去势抵抗性前列腺癌患者使用醋酸阿比特龙治疗后发生前列腺特异性抗原闪烁现象的相关因素 李俊, 杜鸿, 熊国兵, 廖勇, 黄翔, 邱明星 ( 四川省医学科学院 四川省人民医院泌尿外科, 成都 ) [ 摘要 ] 目的 : 分析去势抵抗性前列腺癌 (castration-resistant prostate cancer,crpc) 患者应用醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗早期出现前列腺特异性抗原闪烁 (prostate specific antigen flare,psa Flare) 现象后对患者特异性前列腺抗原 (prostate specific antigen,psa) 下降水平和无进展生存时间 (progress free survival,pfs) 的影响 方法 : 共纳入 2015 年 10 月至 2017 年 10 月接受醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗的 55 例 CRPC 患者, 长期随访并记录治疗期间血清 PSA 等检查资料, 动态观察患者疾病变化情况 结果 : 患者持续有效 ADT 内分泌治疗时间的不同对 PSA Flare 的出现有一定的影响 PSA Flare 的出现不会影响 PSA 下降水平, 但会在一定程度上积极影响患者达到 PSA 缓解水平的疗效 PSA Flare 的出现对患者的 PFS 无明显影响 结论 : 使用醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗 CRPC 患者中,PSA Flare 的出现对患者达到 PSA 缓解具有一定的积极意义 [ 关键词 ] 去势抵抗性前列腺癌 ; 醋酸阿比特龙 ; 前列腺特异性抗原闪烁 ;PSA 缓解率 ; 前列腺特异性抗原 Related factors of prostate specific antigen flare phenomenon in patients with Castration-resistant prostate cancer after treatment with abiraterone acetate LI Jun, DU Hong, XIONG Guobing, LIAO Yong, HUANG Xiang, QIU Mingxing (Department of Urology, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People s Hospital, Chengdu , China) Abstract Objective: To analyze the effect of prostate specific antigen flare (PSA flare) on the level of PSA decline and the progression free survival time of patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC) with abiraterone acetate and prednisone acetate in the early stage of treatment. Methods: The clinical data of 55 CRPC patients who were treated with prednisone from October 2015 to October 2017 were enrolled in the study. Long-term follow up and record the prostate specific antigen (PSA) and other data during treatment. Results: The duration of continuous effective endocrine therapy had a certain effect on the occurrence of PSA flare. The occurrence of PSA flare affected the level of PSA decline, but it positively affected the curative effect of PSA to a certain extent. The presence of PSA Flare had no significant effect on PFS in patients. Conclusion: In the treatment of CRPC 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 李俊, april0429@qq.com

2 去势抵抗性前列腺癌患者使用醋酸阿比特龙治疗后发生前列腺特异性抗原闪烁现象的相关因素李俊, 等 1229 Keywords patients, the presence of PSA Flare has a positive effect on PSA relief. castration-resistant prostate cancer; abiraterone acetate; prostate specific antigen flare; PSA response rate; prostate specific antigen 前列腺癌 (prostate cancer, Pca) 是男性泌尿 生殖系统最常见的恶性肿瘤, 我国虽然是 Pca 的 发病率及病死率全球最低的国家之一, 但是随着 人群饮食生活习惯的改变 平均寿命延长及医疗 诊断技术的不断进步,Pca 的发病率和病死率呈 现逐年快速上升的趋势 [1] 在临床上绝大多数患 者进入 Pca 晚期后, 通常采用内分泌治疗即雄激 素剥夺治疗 (androgen deprivation therapy,adt) 的方法, 但是几乎所有患者均在接受内分泌治疗 18~36 个月后产生药物抵抗而不可避免的转变为 去势抵抗性前列腺癌 (castration-resistant prostate cancer, CRPC) [2] 近年来治疗 CRPC 一直是医 学研究的热点, 新型雄激素受体拮抗剂, 如醋 酸阿比特龙和恩杂鲁胺, 以及免疫调节疫苗 Sipuleucel-T 等药物的出现为 CRPC 的治疗提供了更 多的途径 [3] 虽然上述药物可明显降低患者 PSA 水 平, 改善临床症状及延长患者的总体生存期, 但 在我国仅有多西他赛和醋酸阿比特龙 (abiraterone acetate) 获准上市, 因此, 临床医生在治疗上更多 的是考虑多西他赛和醋酸阿比特龙的选择 [2] 近年来使用醋酸阿比特龙的临床资料中发 现 : 部分 CRPC 患者在使用醋酸阿比特龙后出现前 列腺特异性抗原闪烁 (prostate specific antigen flare, PSA flare) 现象, 其表现为患者血清 PSA 在治疗早期 ( 前 12 周左右 ) 出现短暂而缓慢的升高然后逐步下降 的现象 本研究回顾性分析四川省人民医院泌尿外 科的 86 例 CRPC 患者的临床病例与数据, 探讨醋酸 阿比特龙联合泼尼松治疗 CRPC 患者出现 PSA flare 现象后对疗效和和临床生存获益的影响 1 资料与方法 1.1 资料 纳入四川省人民医院泌尿外科自 2015 年 10 月 至 2017 年 10 月使用醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗 的 86 例 CRPC 患者, 其中满足用药时间 12 周以上 以及随访复查数据有效的能够纳入统计的患者共 55 例,55 例患者均未使用多西他赛或其他化疗, 且采用 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南 制定 的 CRPC 诊断标准确诊为 CRPC 55 例患者的基线 情况如表 1 所述 表 1 患者的基线值情况 Table 1 Patients baseline values 项目基线值年龄 / 岁中位 ~ ~ Gleason 评分 <8 13 (23.7%) 8 31 (56.3%) >8 11 (20.0)% PSA 基线值 /(ng ml 1 ) 中位 <20 13 (23.6%) 20~80 16 (29.1%) >80 26 (47.3%) 骨转移情况有 51 (92.7%) 无 4 (7.3%) PSA 缓解情况缓解 31 (56.4%) 未缓解 24 (43.6%) 1.2 临床治疗患者均给予醋酸阿比特龙 ( 泽珂, 西安杨森 ) mg, 1 次 /d, 联合小剂量泼尼松 5 mg, 2 次 /d, 口服的治疗方案 1.3 临床随访每月对患者进行随访, 包括复查血清 PSA 睾酮水平 ; 每 3 个月复查骨扫描 全腹增强 CT 等影像学检查, 了解患者的治疗情况 2 结果持续有效 ADT 时间为 <18,18~36,>36 个月的患者 PSA flare 出现的概率分别为 54%,22%,9%, 差异有统计学意义 (P<0.05) 表明持续有效 ADT 时

3 1230 临床与病理杂志, 2018, 38(6) 间对 PSA flare 的出现概率有一定的影响 PSA 下降达到缓解的 31 名患者中,12 人出现 PSA flare 现象, 血清 PSA 值相比基线值平均下降比率为 91.6%, 而 19 人未出现 PSA flare 现象, 血清 PSA 值相比基线值平均下降比率为 81.7%, 差异无统计学意义 (P>0.05), 表明 PSA flare 现象的出现不会影响 PSA 缓解患者的 PSA 下降水平 而 55 名患者中 15 人出现 PSA flare,12 人达到缓解值,40 人未出现 PSA flare 现象,19 人达到缓解值, 差异有统计学意义 (P<0.05, 图 1), 表明出现 PSA flare 现象会在一定程度上影响患者达到 PSA 缓解水平的疗效, 并且可能对其产生积极的影响 55 名患者中 23 人继续目前治疗,28 人出现 PSA 进展或失联, 死亡 4 人, 截止研究时间终点患者的中位无进展生存时间 (progress free survival, PFS) 为 15.9 个月 ( 表 2) 将患者分为出现 PSA flare 组和未出现 PSA flare 组, 及出现 PSA flare 且 PSA 较基线值下降 >30% 组和未出现 PSA flare 且 PSA 较基线值下降 >30% 组, 结果表明前者 PFS(15.13 个月 vs15.28 个月 ) 差异无统计学意义 (P>0.05, 图 2), 后者 PFS(15.23 个月 vs17.43 个月 ) 差异无统计学意义 (P>0.05, 图 3), 因此 PSA flare 的出现对患者的 PFS 无明显影响 PSA 下降达缓解者 31 人 PSA 下降未达缓解者 16 人 出现 PSA Flare 者 12 人, 血清 PSA 值相比基线值平均下降率为 96.5% 未出现 PSA Flare 者 19 人, 血清 PSA 值相比基线值平均下降率为 81.3% 者总人数55 未出现 PSA Flare 40 人患2 患者经醋酸阿比特龙治疗后的状态人表 PSA 未下降而进展或死亡者 8 人 出现 PSA Flare 15 人 血清 PSA 值下降达到缓解值者 12 人 (80%) 血清 PSA 值下降达未到缓解值者 3 人 (20%) 血清 PSA 值下降达到缓解值者 19 人 (47.5%) 血清 PSA 值下降达到缓解值者 21 人 (52.5%) 图 1 患者血清 PSA 值的变化情况 Figure 1 Changes of serum PSA value in patients Table 2 State of the patient after the treatment of abiraterone acetate 项目 数值 项目 数值 截止目前研究时间为止患者的治疗状态 出现 PSA Flare 的患者 15 持续治疗中 23 PSA 下降 >50% 12 进展 28 30%<PSA 下降 <50% 2 死亡 4 0%<PSA 下降 <30% 1 所有患者 55 PSA 立即下降的患者 32 PSA 下降 >50% 31 PSA 下降 >50% 19 30%<PSA 下降 <50% 7 30%<PSA 下降 <50% 8 0%<PSA 下降 <30% 9 0%<PSA 下降 <30% 5 PSA 无下降且升高的患者 8 患者截止目前随访期限内的中位无进展生存时间 / 月 15.9

4 去势抵抗性前列腺癌患者使用醋酸阿比特龙治疗后发生前列腺特异性抗原闪烁现象的相关因素李俊, 等 1231 无进展生存率 图 2 利用 Kaplan-Meier 方法针对出现 PSA Flare 和未出现 PSA Flare 的患者进行生存分析 Figure 2 Kaplan-Meier method for analyze the survival of patients with PSA flare and the absence of PSA flare 无进展生存率 图 3 利用 Kaplan-Meier 方法针对出现 PSA flare 和未出现 PSA flare 且 PSA 较基线值下降 >30% 的患者进行生存分析 Figure 3 Kaplan-Meier method for analyze the survival of patients with PSA flare and the absence of PSA flare (decline from baseline >30%) 3 讨论 出现 PSA flare 现象 (1.00) 未出现 PSA flare 现象 (2.00) 时间 / 月 出现 PSA flare 现象 (1.00) 未出现 PSA flare 现象 (2.00) 时间 / 月 PF 分组 删失 删失 患者分组 删失 删失 目前认为 CRPC 的出现主要由于 ADT 治疗并 未完全阻断肾上腺来源和前列腺癌细胞自身合成 的雄激素, 在转变为 CRPC 时, 尽管患者的血清 睾酮已达到去势水平, 但前列腺癌细胞内的雄激 素仍然在刺激肿瘤细胞的生长 在雄激素的合成 的生化途径上, 细胞色素 P45017A1(CYP17A1) 酶起关键作用, 该酶催化生成合成雄激素所必需 的前体产物, 此为肾上腺及前列腺癌细胞合成雄 激素的重要途径 [4] 醋酸阿比特龙是一种新型的 雄激素受体拮抗剂药物, 其作用机制是选择性抑 制 CYP17A1 酶的活性来达到抑制雄激素合成的目 [5] 的 国际多中心随机双盲对照实验的研究结果显 示 : 醋酸阿比特龙联合小剂量泼尼松治疗未经化 疗的 mcrpc 患者及化疗失败的 mcrpc 患者均能降 低患者的死亡风险, 减缓 PSA 及影像学进展, 延长 生存时间, 提高 PSA 应答率, 同时, 服用醋酸阿比 特龙联合小剂量泼尼松治疗的患者显著延迟了骨 转移出现的时间以及缓解骨转移所带来的相关并 发症 [6-8] PSA flare 现象为患者经过治疗后血清 PSA 从 基线水平开始增加, 达到一个峰值后随后缓慢下 降, 最后下降低于基线值水平 [9] 本研究采用醋 酸阿比特龙联合泼尼松治疗未经多西他赛化疗的 CRPC 患者, 部分患者在治疗的早期会出现 PSA flare 现象, 发现 27.2%(15/55) 的患者出现上述现 象 同时发型患者持续有效 ADT 时间的不同对 PSA flare 出现的概率有一定的影响, 产生这种影响的原 因和机制目前尚不清楚, 而现阶段对于 PSA flare 发 生的机制也无明确定论, 这可能与肿瘤细胞的快 速破坏导致 PSA 转录反应性增加 前列腺肿瘤细胞 的药物敏感性 生物酶分子的多样化有关 本研 究结果提示 ADT 治疗时间越短, 发生 PSA flare 的可 能越大, 提示临床医生应该全面评估 ADT 治疗时 间短的患者的疗效, 因为这部分患者大多会出现 醋酸阿比特龙治疗后的 PSA flare 现象, 但 ADT 治疗 时间的长短并不能作为疗效的预测指标 文献 [10] 报道接受醋酸阿比特龙治疗的患者血液循环中检 测出循环肿瘤细胞 (circulating tumour cells,ctc) 胞浆中表达有一种 AR 剪切突变体 AR-V7 mrna, 这 类患者的 PSA 反应率较差,PFS 及 OS 明显缩短, 而 对于 AR-V7 阴性的患者则无明显差别, 该研究继续 扩大目标样本后得出 CTC 与 AR-V7 均阳性的患者中 仍有 13.9% 的患者对醋酸阿比特龙有 PSA 反应, 故 认为胞浆 AR-V7 的检测尚不能作为 AA 疗效的预测 [11] 指标 Scher 等指出细胞浆 AR-V7 表达阳性患者 经醋酸阿比特龙治疗后 PSA 反应率 38%(6/16), 而 细胞核 AR-V7 表达阳性患者经醋酸阿比特龙治疗后 PSA 反应率为 0%, 因而认为 AR-V7 的细胞核蛋白表 达可以作为 AA 疗效的预测指标 另外, 将患者分为出现 PSA flare 和未出现 PSA flare 两组进行比较, 结果提示 PSA flare 现象的出现 不会影响 PSA 缓解及 PSA 的下降水平, 且出现 PSA flare 可能会在一定程度上对患者达到 PSA 缓解水平

5 1232 临床与病理杂志, 2018, 38(6) 的疗效产生积极的影响, 这可能与其长时间的治 疗导致肿瘤细胞已被大量破坏, 转为醋酸阿比特 龙治疗后残余肿瘤细胞对药物的整体反应性较低 相关, 这也从另一方面提示出现 PSA flare 现象的患 者中肿瘤细胞对药物的应答及后续治疗的效果会 具有优势 [12-13], 也支持了其中上述肿瘤细胞应答破 坏等观点 根据国际多中心随机双盲对照实验 COU- [14] AA-302 研究三期临床试验报道, 醋酸阿比特 龙联合泼尼松治疗未经化疗的 CRPC 患者可使患 [9] 者获得更长的 PFS(16.5 个月 ),Ueda 等同样指 出 : 使用上述方法治疗出现 PSA flare 的患者与 PSA 直接下降的患者并无明显差异 本研究在 有效随访时间内,55 名被观察患者的中位 PFS 为 15.9 个月, 差异无统计学意义 ; 而进一步利用 Kaplan-Meier 方法进行生存分析得出 PSA flare 的出 现亦对患者的 PFS 无明显影响, 不能作为患者使用 醋酸阿比特龙远期疗效的评估标准 综上所述, 对于醋酸阿比特龙联合泼尼松治 疗 CRPC 患者来说, 持续有效内分泌治疗时间的不 同对患者出现 PSA flare 现象的概率有一定关联, 但 并不能作为醋酸阿比特龙疗效的预测指标, 而是 警示临床医生应对 ADT 持续时间较短的患者更全 面谨慎地评估病情进展 而 PSA flare 的出现对患者 达到 PSA 缓解具有积极的意义, 并且不会影响 PSA 缓解的水平 本研究中出现 PSA flare 的患者和未出 现 PSA flare 的患者在我治疗中心纳入研究的有效随 访时间内表现出的 PFS 并无差异, 说明 PSA flare 亦 不会影响患者的中位 PFS, 因此 PSA flare 并不影响 疗效, 但也不能作为有效预测醋酸阿比特龙远期 疗效的指标 临床中, 越来越多的研究想要找到 预测醋酸阿比特龙疗效的指标, 如 AR-V7 和 IDC-P 的研究等, 期待其后续的深入报道 而本研究中 患者随访时间较短, 样本量较少, 对于醋酸阿比 特龙联合泼尼松治疗 CRPC 患者的远期获益及药物 安全性等也还需等待后续研究 参考文献 1. 韩苏军, 张思维, 陈万青, 等. 中国前列腺癌死亡现状及流行趋势 分析 [ J]. 中华泌尿外科杂志, 2012, 33(11): HAN Sujun, ZHANG Siwei, CHEN Wanqing, et al. Analysis of the status and prevalence of prostate cancer in China[ J]. Chinese Journal of Urology, 2012, 33(11): 曾浩, 种铁, 贺大林, 等. 去势抵抗性前列腺癌最新指南解读 暨中国西部专家共识 [ J]. 现代泌尿外科杂志, 2017, 22(2): ZENG Hao, ZHONG Tie, HE Dalin, et al. Assessment of updated guidelines for castration-resistant prostate cancer Western China expert consensus conference[ J]. Journal of Modern Urology, 2017, 22(2): 周世豪, 陈国俊. 去势抵抗型前列腺癌的治疗进展 [ J]. 临床泌尿外科杂志, 2017, 32(3): ZHOU Shihao, CHEN Guojun. Progress in the treatment of castration resistant prostate cancer[ J]. Journal of Clinical Urology, 2017, 32(3): Auchus RJ. The genetics, pathophysiology, and management of human deficiencies of P450c17[ J]. Endocrinol Metab Clin North Am, 2001, 30(1): Ryan CJ, Smith MR, Fizazi K, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebocontrolled phase 3 study[ J]. Lancet Oncol, 2015, 16(2): de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer[ J]. N Engl J Med, 2011, 364(21): Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy[ J]. N Engl J Med, 2013, 368(2): 陈文东, 孙艳, 王沭, 等. 醋酸阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌综述 [ J]. 中国医疗保险, 2016(6): CHEN Wendong, SUN Yan, WANG Shu, et al. Reviews on abiraterone acetate treatment on metastatic castration-resistant prostate cancer[ J]. China Health Insurance, 2016(6): Ueda Y, Matsubara N, Tabata KI, et al. Prostate-specific antigen flare phenomenon induced by abiraterone acetate in chemotherapy-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer[ J]. Clin Genitourin Cancer, 2017, 15(2): Antonarakis ES, Lu C, Wang H, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer[ J]. N Engl J Med, 2014, 371(11): Scher HI, Graf RP, Schreiber NA, et al. Nuclear-specific AR-V7 protein localization is necessary to guide treatment selection in metastatic castration-resistant prostate cancer[ J]. Eur Urol, 2017, 71(6): Du J, Yang Q, Chen XS, et al. Changes in f PSA level could discriminate tpsa flare-up from tpsa progression in patients with castration-refractory prostate cancer during the initial phase of docetaxel-based chemotherapy[ J]. Cancer Chemother Pharmacol,

6 去势抵抗性前列腺癌患者使用醋酸阿比特龙治疗后发生前列腺特异性抗原闪烁现象的相关因素李俊, 等 , 72(5): Leibowitz-Amit R, Templeton AJ, Omlin A, et al. Clinical variables associated with PSA response to abiraterone acetate in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer[ J]. Ann Oncol, 2014, 25(3): Rathkopf DE, Smith MR, de Bono JS, et al. Updated interim efficacy analysis and long-term safety of abiraterone acetate in metastatic castration-resistant prostate cancer patients without prior chemotherapy (COU-AA-302)[ J]. Eur Urol, 2014, 66(5): 本文引用 : 李俊, 杜鸿, 熊国兵, 廖勇, 黄翔, 邱明星. 去势抵抗性前列腺癌患者使用醋酸阿比特龙治疗后发生前列腺特异性抗原闪烁现象的相关因素 [ J]. 临床与病理杂志, 2018, 38(6): doi: /j.issn Cite this article as: LI Jun, DU Hong, XIONG Guobing, LIAO Yong, HUANG Xiang, QIU Mingxing. Related factors of prostate specific antigen flare phenomenon in patients with Castration-resistant prostate cancer after treatment with abiraterone acetate[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2018, 38(6): doi: / j.issn

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