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1 mcrpc 治疗的新选择 内部资料, 仅供医学药学专业人士参考, 严禁翻印及传播, 产品具体使用方法 不良反应 注意事项 禁忌症详见说明书

2 提纲 CRPC 的概念和治疗目标 CRPC 的治疗选择和指南推荐 CRPC 的疾病机制和新药机制 新型内分泌治疗阿比特龙的临床获益

3 前列腺癌是一种雄激素依赖性疾病 前列腺癌是全球男性中第二位最常见肿瘤, 占全部新发恶性肿瘤的 14%, 也是第六位肿瘤死亡病因, 占男性肿瘤死亡的 6% 前列腺癌是一种雄激素依赖性疾病, 雄激素刺激正常前列腺细胞或肿瘤细胞生长和存活, 并抑制细胞凋亡 Nemes A, et al. The androgen receptor remains a key player in metastatic hormone-refractory prostate cancer. Implications fornew treatments. J BUON. 2014;19(2):

4 Tumor volume & activity CRPC 是前列腺癌的最后阶段 CRPC 雄激素剥夺 化疗 死亡 局部治疗 LHRH 激动剂和抗雄后的治疗 化疗后 去势敏感 无症状的 未转移 转移 去势抵抗 有症状的 时间 注意 : 图标中演示的是典型的疾病进程 也有部分患者诊断时就已经有转移, 但仍然是去势治疗敏感 European Urology.2013, Pages

5 晚期前列腺癌的概念演变 传统观念 新观念 1941 年 2009 年目前 未来 HDPC AIPC HRPC CRPC 雄激素依赖性前列腺癌 雄激素非依赖性前列腺癌 即对一线内分泌治疗不敏感的阶段 激素难治性前列腺癌 血清睾酮达去势水平 (<50 ng/dl) 间隔两周连续 3 次 PSA 升高 抗雄激素撤退治疗 4 周以上 二线内分泌治疗期间 PSA 进展 去势抵抗性前列腺癌经过初次持续雄激素剥夺治疗 (ADT) 疾病依然进展的前列腺癌 应同时达到以下标准 : 1. 血清睾酮达去势水平 (<50ng/dL 或 骨或软组织转移病变有进展 <1.7nmol/L) 2. 相隔一周, 连续 3 次 PSA 上升, 较最低值升高 50% 以上 2014 中国泌尿外科疾病诊断治疗指南

6 CRPC: 前列腺癌去势治疗后 PSA 复发 去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的定义 初次持续去势治疗后疾病依然进展的前列腺癌 美国泌尿外科学会 (AUA) 指南 (2015) 1 欧洲泌尿外科学会 (EUA) 指南 (2015) 2 中国泌尿科学会 (CUA) 指南 (2014) 3 血清睾酮 <50ng/dl <50ng/dl 或 <1.7nmol/L <50ng/dl 或 <1.7nmol/L PSA 升高 PSA 较最低值 >2ng/ml 间隔至少三周, 第 2 次测定值较基础值 >25% 升高 PSA 较最低值 >2ng/ml 间隔一周, 连续 3 次较基础值 >50% 升高 间隔一周, 连续 3 次, 较最低值 >50% 1. Lowrance WT, et al. Castration-Resistant Prostate Cancer: AUA Guideline Amendment J Urol Oct European Association of Urology. Guidelines on Prostate Cancer 中华医学会泌尿外科学会. 前列腺癌诊断治疗指南

7 2016 EAU CRPC: 补充了影像学进展 去势血浆睾酮 < 50 ng/dl or 1.7 nmol/l 附加以下任何一项 ; a) 生化进展 : PSA 较最低值 >2ng/ml, 间隔一周, 连续 3 次较基础值 >50% b) 影像学进展 : 出现新损伤灶 ( 骨扫描 2 个新骨损伤或软组织 ) 仅有症状进展必须置疑并需要进一步分析 症状进展不足以诊断 CRPC EAU. Prostate Cancer Guideline

8 治疗目标 :PCWG2 指南 进展性前列腺癌的系统性治疗,PCWG2 建议遵循两个目标 : 控制 / 减轻 / 治愈现有的疾病表现 预防 / 延缓疾病进展 ( 从症状到死亡 ) 细胞毒类药物 : 控制 / 缓解 / 治愈 + 延缓 / 防止进展 非细胞毒类药物 : 延缓 / 防止进展 J Clin Oncol Mar 1;26(7):

9 治疗目标 :2015 EAU 尽管可以用生活质量的改善 无进展生存等来反映 CRPC 的治疗, 但总生存仍然是金标准 mcrpc 患者的预后差, 预期存活时间 19 个月 1 PSA 可以是治疗反应性的一个指标, 但作为新药疗效评估的替代指标仍存在争议 PSA 的数值应该结合其他临床指标一起解读 1.Heidenreich A, et al. Castration-resistant prostate cancer: where we stand in 2013 and what urologists should know. Eur Urol. 2013;64(2):260-5.

10 CRPC 的治疗目标 总体生存 延缓症状 维持生活质量

11 提纲 CRPC 的概念和治疗目标 CRPC 的治疗选择和指南推荐 CRPC 的疾病机制和新药机制 新型内分泌治疗阿比特龙的临床获益

12 ADT 在 CRPC 阶段不能控制疾病进展 大多数前列腺癌患者经 ADT 治疗后会有 1~2 个月的 PSA 水平下降 (PSA 雄激素反应期 ) 初始治疗后几个月, 血浆 PSA 水平还会逐渐下降一段时间 ( 肿瘤回归期 ) 随后, 血浆 PSA 水平处于稳定状态, 死亡细胞与增殖细胞相当 ( 增殖静息期 ) 最后,ADT 治疗期活化的前列腺癌细胞重新生长 (CRPC 期 ) GnRH 轴抑制剂仅阻滞一种雄激素合成途径 ( 睾丸 ), 并不能抑制肾上腺合成雄激素或肿瘤组织合成雄激素 2 1.Mizokami A, Namiki M. Reconsideration of progression to CRPC during androgen deprivation therapy. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015;145: Denmeade SR, Isaacs JT. A history of prostate cancer treatment. Nat Rev Cancer. 2002;2(5):

13 第一代抗雄药物比卡鲁胺 PSA 有一定获益 PSA 缓解 : 研究药物剂量 PSA 缓解缓解持续时间 Kojima (2004)1 比卡鲁胺 50 mg/d 44% SWOG9325 (2001)2 比卡鲁胺 150 mg/d 20% N/A Joyce (1998)3 比卡鲁胺 150 mg/d 23% N/A Scher (1997)4 比卡鲁胺 150 mg/d 14% 4 月 L Klotz (2014)5 比卡鲁胺 mg/d 22% 3.7 月 一些小样本的单臂非随机研究, 报道了第一代抗雄药物能够给 20-40% 患者的带来 PSA 缓解, 持续时间仅 个月 1.Kojima et al. J Urol 2004; 171(2 Pt 1): Kucuk et al. Urology 2001; 58(1): Joyce et al. J Urol 1998;159(1): Scher et al. JCO 1997;15(8): L Klotz et al. Prostate Cancer Prostatic Dis Dec;17(4):320-4

14 撤抗雄及换用抗雄 PSA 有一定获益 更换抗雄药物 : 约 35.8% 的患者有效, 持续时间约 2 个月 4 一些小样本的非随机研究, 报道了抗雄撤除或者换用抗雄能够给 20-30% 患者的带来 PSA 缓解, 持续时间仅 3-6 个月 PSA 缓解 : PSA 下降 50% 抗雄撤除的 PSA 缓解率 PSA 缓解 持续缓解时间 Small et al. (1997) % < 6 月 Perimutter et al. (2007) % 3-5 月 SWOG 9426 (2008) 3 21% 2-7 月 1..Small EJ et al. JCO 1997;15(1): Perimutter MA et al. Rev Urol 2007;9(Suppl1)S Sartor AO et al. Cancer 2008;112(11): J Clin Oncol Aug;11(8):

15 但是, 撤抗雄治疗即使 PSA 下降,OS 也无显著获益 Hongo H 等回顾性分析了 87 名 CRPC 患者抗雄治疗撤除后的反应 结果显示, 患者的 PSA 反应不一 ( 增高和减低都有 ), 而且总体上抗雄撤药并无显著生存获益 Hongo H, et al. Should We Try Antiandrogen Withdrawal in Castration-Resistant Prostate Cancer Patients? Insights From a Retrospective Study. Clin Genitourin Cancer Feb 23.

16 撤抗雄治疗即使 PSA 下降, 也可能是减少了一个 AR 激动剂 : 抗雄药物是 AR 拮抗剂 or 激动剂? 抗雄药物的基本作用是竞争性结合 AR, 阻止 AR 活化和 DNA 转录 1 但是, 现有抗雄药物 ( 如比卡鲁胺 ) 对 AR 的亲和力及抑制 AR 多种活性变化的作用有限 1 随着 AR 水平逐渐增加,AR 拮抗剂表现出激动剂活性, 这种拮抗 - 激动的转化是伴随着 AR 靶基因启动序列的协同活化因子和协同抑制因子募集发生变化而发生的 2 抗雄药物使用一段时间后可能变成雄激素受体激动剂 1 有些患者停用抗雄药物后出现 PSA 下降和临床恢复 ( 抗雄药物撤药综合征 现象 ) 1 1. Chen Y, et al. Antiandrogens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: novel agents for an established target. Lancet Oncol. 2009;10(10): Balbas, M. D. et al. Overcoming mutation-based resistance to antiandrogens with rational drug design. Elife. 2013;2:e00499.

17 抗雄治疗对晚期前列腺癌并不显著延长生存 27 项随机研究的综合荟萃分析, 比较最大雄激素阻断 (MAB, 抗雄 + 雄激素抑制至少 1 年 ) 与单纯雄激素抑制治疗患者的存活时间差异 雄激素抑制治疗加用抗雄药物仅改善 5 年生存约 2%~3%, 并无统计学显著性意义 27 项抗雄试验 ( 尼鲁米特 氟他胺或醋酸环丙孕酮 ) 中的 8275 名前列腺癌患者资料,88% 患者为转移性前列腺癌,12% 为局部进展性前列腺癌 Prostate Cancer Trialists Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet. 2000;355(9214):

18 2014 ASCO 指出 : 传统二线内分泌治疗 OS 获益未知 J Clin Oncol Oct 20;32(30):

19 2015 版 APCCC 指出 : 二线内分泌治疗缺乏 OS 获益证据 新型药物 ( 醋酸阿比特龙等 ) 出现前, 一些药物被用于接受 ADT 治疗疾病依然进展的二线内分泌治疗, 这些药物及治疗方式包括 : 第一代抗雄药, 醋酸环丙孕酮, 皮质类固醇等 目前缺乏大型的三期研究来证实这些药物对于 OS 的影响, 规模较小的二期研究中可以观察到生化和临床反应 Gillessen S, et al. Ann Oncol. 2015;26(8):

20 二线内分泌治疗不能满足治疗需求, 如何选择选择? 传统二线内分泌治疗 新型内分泌治疗 化疗 免疫治疗 放射性药物治疗 传统二线内分泌治疗 : 抗雄如比卡鲁胺, 氟他胺 ; 抗雄撤退等 新型内分泌治疗 : 醋酸阿比特龙 恩杂鲁胺 化疗 : 多西他赛 卡巴他赛 免疫治疗 :Sipelucel-T 放射性药物治疗 : 镭 -223

21 新型内分泌治疗思路 : 阻断受体 配体 受体 雄激素 (Androgen) 雄激素受体 (AR) 抑制雄激素受体

22 新型内分泌治疗思路 : 阻断配体 配体 受体 雄激素 (Androgen) 雄激素受体 (AR) 抑制雄激素合成

23 国际权威指南 / 共识推荐阿比特龙用于转移性 CRPC 患者 EAU (2015) 1 轻微症状或无症状, 并且无内脏转移患者 有症状和 / 或内脏转移患者的二线治疗 AUA (2015) 2 2 类患者 : 无或轻微症状 体能状态好且未曾化疗 (A 级证据 ) 3 类患者 : 有症状 体能状态好且未曾化疗 (A 级证据 ) 4 类患者 : 有症状 体能状态差且未曾化疗 (C 级证据 ) 5 类患者 : 多西他赛化疗后且体能状态好 (A 级证据 ) 6 类患者 : 多西他赛化疗后体能状态差 ( 专家意见 ) 圣加伦共识 (2015) 3 87% 专家推荐阿比特龙作为一线治疗用于无症状或者轻微症状 mcrpc 患者 88% 专家认可阿比特龙用于有内脏转移的化疗前 mcrpc 患者 美国 NCCN (2015) 4 阿比特龙联用泼尼松是治疗有或无内脏转移的化疗后 CRPC 患者的一线和二线治疗选择 1. European Association of Urology. Guidelines on Prostate Cancer Lowrance WT, et al. J Urol Oct Gillessen S, et al. Ann Oncol. 2015;26(8): NCCN.2015.

24 圣加伦共识专家组 : 转移性 CRPC 患者治疗选择 阿比特龙 87% 的专家推荐阿比特龙 / 恩杂鲁胺作为一线治疗用于无症状或者轻微症状 mcrpc 患者 88% 的专家认可将阿比特龙用于有内脏转移的化疗前 mcrpc 患者 多西他赛 49% 的专家组成员不推荐多西他赛作为一线治疗用于无症状或者轻微症状 mcrpc 患者 对于有症状的 mcrpc, 专家组成员有两种态度 :41% 认为多西他赛作为大多数患者一线治疗,50% 专家组成员建议多西他赛只用于少数仔细挑选的患者 24 Gillessen S, et al. Ann Oncol. 2015;26(8):

25 2015 AUA 推荐阿比特龙用于 mcrpc 患者

26 阿比特龙联用泼尼松治疗的更多获益 : 生存和生活质量 美国临床肿瘤学会 (ASCO) mcrpc 患者系统治疗指南 (2014) ( 雄激素去除治疗以外的其他治疗 ) mcrpc 患者接受阿比特龙治疗有明确的生存和生活质量双获益 证据强度 : 强 推荐强度 : 强 Basch E, et al. Systemic therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer:american Society of Clinical Oncology and Cancer Care Ontario clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2014;32(30):

27 提纲 CRPC 的概念和治疗目标 CRPC 的治疗选择和指南推荐 CRPC 的疾病机制和新药机制 新型内分泌治疗阿比特龙的临床获益

28 CRPC 发生的 AR 依赖 / 非依赖分子机制 Tsao CK, et al. Curr Opin Urol May;22(3):

29 CRPC 的雄激素依赖机制 : 1 肿瘤组织对低水平雄激素的敏感性增高 前列腺癌肿瘤组织通过改变雄激素受体, 对微量雄激素的敏感性增高 增加雄激素受体 AR 表达 雄激素受体 AR 结构变化 : 稳定性增加, 固着增强 雄激素受体 AR 具有了非雄激素依赖的活性 前列腺癌肿瘤组织雄激素受体敏感性增高的机制 1, 放大 前列腺癌肿瘤细胞生成雄激素受体增多 增加雄激素受体对雄激素的敏感性 通过 5 降解酶增加从睾酮向双氢睾酮的局部转化, 具备了利用低水平雄激素存活的能力 2, 混杂结合 雄激素受体的突变拓展了结合特异性, 可结合循环中正常的非肾上腺皮质激素分子以及抗雄化学分子并被活化 3, 隐蔽路径 非皮质醇分子通过配体依赖性结合雄激素受体或活化雄激素受体的下游信使而具备了不依赖于配体结合而活化受体的效应 ( 如表皮生长因子 EGF) 4, 旁路 如上调细胞核 Bcl-2 水平而使肿瘤细胞免于凋亡或在缺乏睾酮的环境下控制细胞死亡 5, 协调因子 雄激素受体与转录系统之间的信使联络异常使得协同活化因子和协同抑制因子的失衡, 影响了雄激素受体活化状态, 造成雄激素对较低水平雄激素或替代活化机制有反应 6, 干细胞分化 前列腺癌干细胞的存活并不依赖于雄激素受体, 即使在治疗条件下仍可持续补充肿瘤细胞 Pienta KJ, Bradley D. Mechanisms underlying the development of androgen-independent prostate cancer. Clin Cancer Res. 2006;12(6):

30 CRPC 的雄激素依赖机制 : 2 雄激素受体突变机制 随着 CRPC 进展, 雄激素受体显示出较高的突变率 在未治疗的局限性肿瘤中很少有雄激素受体突变, 而在肿瘤进展早期, 雄激素受体突变率高达 25%, 在 mcrpc 阶段, 雄激素受体突变率高达 50% 雄激素受体的突变大多数都是功能获得性 (gain-of-function) 雄激素受体表达水平 对低水平雄激素敏感化 有些位点的突变可能导致雄激素受体活性 混杂 (promiscuous) 雄激素受体 功能获得性 突变的分布 Koochekpour S. Androgen receptor signaling and mutations in prostate cancer. Asian J Androl Sep;12(5):

31 CRPC 的雄激素依赖机制 : 3 肿瘤组织生物合成雄激素的能力提高 近期研究证据显示, 前列腺癌肿瘤组织细胞内可产生雄激素 肿瘤细胞将源自肾上腺的雄激素前体物质转化为睾酮和 DHT 的能力增强 1 肿瘤组织有能力自身合成雄激素 2,3 转移性去势抵抗性前列腺癌肿瘤组织检测到雄激素合成酶编码转录表达, 能维持肿瘤组织内的雄激素浓度足以活化雄激素受体靶基因并维持肿瘤细胞存活 3 脱氢表雄酮 CRPC 患者肿瘤组织内介导雄激素合成和分解的酶的表达增加 雄烯二酮 睾酮 双氢睾酮 1. Stanbrough M, et al. Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res. 2006;66(5): Locke JA, et al. Androgen levels increase by intratumoral de novo steroidogenesis during progression of castration-resistant prostate cancer. Cancer Res. 2008;68(15): Montgomery RB, et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res. 2008;68(11):

32 去势抵抗阶段, 雄激素 - 雄激素受体信号轴依然有活性 CRPC 描述雄激素剥夺治疗 (ADT) 治疗后进展的前列腺癌状态比 AIPC / HRPC 更准确 越来越多的证据表明前列腺癌细胞能够自分泌雄激素, 而传统的内分泌治疗更多关注的是外周循环血中的雄激素水平的降低, 用 去势抵抗 描述这一阶段似乎更加科学 去势抵抗 这一概念始于 2008 年, 随后逐渐取代 雄激素非依赖 和 激素难治 等并不 清晰的概念 去势抵抗阶段, 雄激素 - 雄激素受体信号轴依然有活性 经过一段时间的 ADT 治疗, 大多数晚期 PC 都将发展为 CRPC 1 Fred Saad, et al. Can Urol Assoc J. Dec 2010; 4(6): Peter S Nelson. Journal of Clinical Oncology, Vol 30, No 6 (February 20),2012: pp Garcia JA and Rini BI.Cancer 2012;118:

33 即使已经达到血清去势水平, 但肿瘤内的雄激素持续存在 肿瘤组织中的雄激素水平 血清睾酮的去势不能完全根除 PC 微环境中的雄激素 肿瘤组织内的雄激素水平足以刺激 AR DHT, 二氢睾酮 ; T, 睾酮 Mostaghel et al. Urol Oncol 2009; 27(3): 未经去势治疗的肿瘤组织 去势后的转移灶 转移肿瘤样本 ( 每 4 个患者取 3 处转移灶 ) 来自于已经达到睾酮去势水平的患者

34 因此, 雄激素受体信号通路依然是 CRPC 治疗的主要靶点 AR 超敏性 睾酮 5-α 还原酶 胞内分泌增加 其他类固醇,AR 拮抗剂 AR 放大 AR 突变 AR 可变剪接 AR 基因 或 转录协同因子 增加 : 增长增殖生存 降低细胞凋亡 持续活化 AR 剪接变体 A. Anantharaman, et, al. UrologicOncology:SeminarsandOriginalInvestigations, (2015) 1-12

35 I 期临床研究 : 阿比特龙显著降低 mcrpc 的雄激素水平 阿比特龙治疗 142 天期间的睾酮 DHEA 和雄烯二酮的中位水平变化 ( 治疗期间各评估点的睾酮和雄烯二酮水平均低于检测敏感低限值 ) 睾酮浓度 (ng/dl) DHEA 浓度 (ng/dl) 雄烯二酮浓度 (ng/dl) 开放 剂量滴定研究 21 名对多重激素治疗抵抗 未曾化疗的前列腺癌患者接受每天一次的持续阿比特龙治疗, 分别从 250mg/d 滴定到 2000mg/d Attard G, et al. Phase I clinical trial of a selective inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confirms that castration-resistant prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol. 2008;26(28):

36 雄激素的生物合成发生在睾丸 肾上腺以及前列腺肿瘤组织 内分泌来源 内分泌来源 自分泌 / 胞内分泌来源 前列腺肿瘤组织 1. S Nussey and S Whitehead. Endocrinology- an Integrated Approach. Oxford: BIOS Scientific Publishers Limited Mostaghel & Nelson, Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2008 ;22:

37 醋酸阿比特龙全源阻断雄激素生成, 消除雄激素的潜在影响 通过抑制雄激素合成通路中关键酶 (17α 羟化酶和 C17,20 侧链裂解酶 ), 抑制雄激素合成 睾丸 肾上腺 雄激素信号轴 前列腺肿瘤细胞

38 阿比特龙特异性阻断 CYP17 酶, 遏制雄激素合成 阿比特龙的作用机制 促肾上腺激素 肾素 - 血管紧张素系统 孕烯醇酮 去氧皮质酮 皮质酮 醛固酮 CYP17 (17α- 羟化酶 ) 阿比特龙 17- 羟 - 孕烯醇酮 11- 脱氧皮质醇 皮质醇 促肾上腺激素 DHEA ( 脱氢表雄酮 ) CYP17 (C17,20- 酶 ) 雄烯二酮 睾酮 雌二醇 双氢睾酮 激素代谢产物 反馈调节机制 Ang JE, et al. CYP17 blockade by abiraterone: further evidence for frequent continued hormone-dependence in castration-resistant prostate Cancer. Br J Cancer. 2009;100(5):671-5.

39 提纲 CRPC 的概念和治疗目标 CRPC 的治疗选择和指南推荐 CRPC 的疾病机制和新药机制 新型内分泌治疗阿比特龙的临床获益

40 2015 年 Lancet Oncol 发表泽珂 COU-AA-302 关键研究 ( 化疗前患者 ) 醋酸阿比特龙 + 泼尼松比较安慰剂 + 泼尼松用于未化疗 mcrpc 患者 : 随机 双盲 安慰剂对照 III 期临床研究的最终总体生存分析 COU-AA-302 研究设计 1 N=1088 未化疗 mcrpc 患者 随机 1:1 醋酸阿比特龙组 n=546 安慰剂组 n=542 醋酸阿比特龙 :1000mg/d 泼尼松 :5mg,bid 安慰剂泼尼松 :5mg,bid 联合主要终点 : 影像学无进展生存期 (rpfs) 和总生存期 (OS) 次要终点 2 : 至使用阿片类止痛药物时间 至开始细胞毒药物化疗时间 ECOG 评分下降 PSA 进展 1. Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015; 16(2): Ryan CJ, et al. Abiraterone in Metastatic Prostate Cancer without Previous Chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368:

41 总体生存 (%) 阿比特龙 + 泼尼松治疗显著延长患者中位生存期至 34.7 个月 未化疗 mcrpc 患者总体生存率的 Kaplan-Meier 曲线 阿比特龙 + 泼尼松安慰剂 + 泼尼松 阿比特龙 + 泼尼松组 34.7 个月 安慰剂 + 泼尼松组 30.3 个月 COU-AA-302 研究是随机 双盲 安慰剂对照 III 期临床研究 此数据为中位随访 49.2 个月时的结果 时间 ( 月 ) Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015; 16(2):

42 AA + 泼尼松显著改善 rpfs 并延迟 PSA 进展 COU-AA-302: rpfs COU-AA-302: PSA 进展 COU-AA-302 研究是随机 双盲 安慰剂对照 III 期临床研究 此数据为中位随访 22.2 个月时的结果 rpfs= 影像学无进展生存期 Ryan CJ, et al. N Engl J Med, 2013; 368(2)

43 2012 年 Lancet Oncol 发表泽珂 COU-AA-301 关键研究 ( 化疗后患者 ) 醋酸阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 : 随机双盲安慰剂对照 III 期研究的最终总体生存分析 COU-AA-301 研究设计 13 个国家 147 个中心 1195 例多西他赛化疗后 mcprc 患者 N=797 2:1 随机 N=398 醋酸阿比特龙 1000 mg/d 泼尼松 5mg bid 安慰剂每天 泼尼松 5mg 每天 2 次 主要终点 : 总生存期次要终点 :PSA 下降 50%, 达到 PSA 进展时间 TTPP, 影像学无进展生存 Fizazi K, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012;13(10):

44 总体生存 % 阿比特龙 + 泼尼松显著延长患者中位生存期至 15.8 个月 已化疗 mcrpc 患者总体生存率的变化趋势 阿比特龙 + 泼尼松安慰剂 + 泼尼松 阿比特龙 + 泼尼松组 15.8 个月 安慰剂 + 泼尼松组 11.2 个月 至死亡时间 ( 月 ) Fizazi K, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012;13(10):

45 阿比特龙 + 泼尼松显著延长患者的中位至 PSA 进展时间和中位影像学无进展生存期 COU-AA-301 研究 ( 阿比特龙用于已化疗 mcrpc 患者 ) 阿比特龙 + 泼尼松治疗延缓肿瘤进展的获益 ( 风险比 HR,95%CI) 1 P< P< 阿比特龙 + 泼尼松组 (95%CI, n=797) 安慰剂 + 泼尼松组 (95%CI, n=398) 8.5( ) 6.6( ) 阿比特龙 + 泼尼松组 (95%CI, n=797) 安慰剂 + 泼尼松组 (95%CI, n=398) 5.6( ) 3.6( ) COU-AA-301 随机双盲安慰剂对照 III 期研究 中位随访 20.2 个月 距 PSA 进展的中位时间 影像学无进展的中位时间 Fizazi K, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: fi nal overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012;13(10):

46 2016 EAU COU-AA-302 分层分析 : 病程早期未化疗 mcrpc 患者接受阿比特龙联合泼尼松治疗的有 11.8 个月生存获益 病程早期的未化疗 mcrpc 患者 疼痛量表 BPI-SF 评分 0-1 PSA < 80 ng/ml Gleason 评分 < 8 HR=0.61 (95% CI: ) p= 安慰剂 + 泼尼松组 41.8 个月 阿比特龙 + 泼尼松组中位生存期显著延长至 53.6 个月 阿比特龙 + 泼尼松 (n=124) --- 泼尼松 (n=140) COU-AA-302 研究是随机 双盲 安慰剂对照 III 期临床研究 中位治疗期阿比特龙 + 泼尼松组 20.4 个月, 安慰剂 + 泼尼松组 11.2 个月 (HR 0.41,95%CI ,p< ) Miller K, et al. Poster (#775) presented at the 31st Annual EAU Congress, March 2016, Munich, Germany 46

47 mcrpc 患者的临床研究中对生活质量和疼痛的评估 mcrpc 的自然病程是伴随着症状加重和生活质量下降 疼痛加重的 生活质量被认为是多维度生活状态的体现, 包括一段时间内患者所感受的心理 情感 生理和社会健康状态 1. 前列腺癌肿瘤治疗的功能评估 (FACT-P) 2. 欧洲癌症研究与治疗组织开发的生命质量测定量表 (EORTC QLQ-C30 和 EORTC QLQ-PR25) 3. 欧洲五维健康量表 (EQ-5D) 4. 简明疲乏问卷 (BFI) 5. 简明疼痛问卷和 BPI 简表 (BPI 和 BPI-SF) 6. McGill 现时疼痛强度 (PPI) 7. 疼痛指数 (PI) Nussbaum N, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis Feb 2.

48 未化疗 mcrpc 患者 : 阿比特龙 + 泼尼松治疗总体安全性与安慰剂 + 泼尼松治疗无显著性差异 COU-AA-302 研究 ( 阿比特龙用于未化疗 mcrpc 患者 ): 中位随访 49.2 个月 阿比特龙 + 泼尼松组 (n=542) N(%) 安慰剂 + 泼尼松组 (n=540) N(%) 任何不良事件 541(100%) 524(97%) 3 级或 4 级不良事件 290(54%) 236(44%) 任何严重不良事件 208(38%) 148(27%) 不良事件导致中断治疗 69(13%) 52(10%) 不良事件导致死亡 24(4%) 15(3%) Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU- AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015; 16(2):

49 已化疗 mcrpc 患者 : 阿比特龙 + 泼尼松治疗安全性与安慰剂 + 泼尼松治疗无显著性差异 COU-AA-301 研究 ( 阿比特龙用于已化疗 mcrpc 患者 ): 中位随访 20.2 个月 阿比特龙 + 泼尼松组 (n=791) N(%) 安慰剂 + 泼尼松组 (n=394) N(%) 治疗相关不良事件 610(77%) 305(77%) 不良事件导致死亡 105(13%) 61(16%) 心脏不良事件导致死亡 9(1%) 5(1%) 不良事件导致中断治疗 105(13%) 71(18%) 严重不良事件导致干扰治疗或住院 73(9%) 28(7%) Fizazi K, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012;13(10):

50 COU-AA-301: 生活质量改善 阿比特龙联用泼尼松治疗后 mcrpc 患者报告 FACT-P 亚量表健康状态评分有临床意义改善的患者比例 Nussbaum N, et al. Patient experience in the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: state of the science. Prostate Cancer Prostatic Dis Feb 2.

51 阿比特龙联用泼尼松治疗相比单用泼尼松治疗有显著的生活质量获益 生活质量的重要体现研究指标安慰剂组阿比特龙组 P 值 /HR(95%CI) 显著延缓疼痛强度进展 1 25% 患者出现疼痛强度进展的时间 4.7 个月 7.4 个月 P= HR 0.717( ) 显著延缓骨相关事件的发生 1 首次出现骨相关事件的中位时间 20.3 个月 25.0 个月 P= HR 0.615( ) 疲乏症状显著快速改善 2 疲乏强度改善的中位时间 194 天 59 天 P= HR 1.392( ) 显著延缓患者的生活质量下降 3 保留生活质量的中位时间 142 天 282 天 P= ( ) 1. Logothetis CJ, et al. Lancet Oncol. 2012;13(12): Sternberg CN, et al. Ann Oncol. 2013;24(4): Harland S, et al. Eur J Cancer. 2013;49(17):

52 醋酸阿比特龙延长 mcrpc 患者生存的同时, 提高患者生活质量 A B 阿比特龙 ( 中值, 月 ): 33.4 泼尼松 ( 中值, 月 ): 23.4 HR (95% CI): 0.72(P 小于 ) C A: 醋酸阿比特龙组显著延迟患者接受化疗时间达 10 个月 B: 醋酸阿比特龙组显著延迟患者体能状态恶化时间 * C: 醋酸阿比特龙组显著延迟患者接受阿片类药物时间 * 体能评分依据 ECOG 评分 Rathkopf et al. Eur Urol 66:815, 2014

53 阿比特龙治疗期间相关的毒性反应处置花费低于化疗 在 mcrpc 治疗相关严重毒性反应的医疗处置花费方面, 阿比特龙仅相当于化疗药物的 1/4~1/10 mcrpc 治疗药物所致 3~4 级毒性反应的医疗处置费用 阿比特龙 + 泼尼松单用泼尼松卡巴他赛 + 泼尼松米托蒽醌 + 泼尼松多西他赛 + 泼尼松 mcrpc 患者采用阿比特龙治疗前后对医疗费用影响的决策分析模型 ( 假设 100 万患者 ) Sorensen S, et al. Budgetary impact on a U.S. health plan adopting abiraterone acetate plus prednisone for the treatment of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. J Manag Care Pharm. 2013;19(9):

54 结论 抗改善生活质量 PFS 和生存都是评估 mcrpc 治疗的指标, 但金标准仍是 OS 目前常用的抗雄 撤抗雄方案都没有数据支持有 OS 获益, 指南推荐阿比特龙用于 mcrpc CRPC 雄激素 - 雄激素受体依然有活性, 阿比特龙可以全源阻断雄激素来源 阿比特龙联用泼尼松治疗未化疗或已化疗 mcrpc 不仅可以获得生存改善, 而且生活质量也有极大改善

55 交互临床案例 : 去势抵抗性前列腺癌 (mcrpc) 的现有序贯治疗 Judd Moul, MD, FACS 美国北卡罗莱纳州达勒姆杜克大学医学中心

56 66 岁男性, 患有 mcrpc 首次活检 PSA = 4.4 ng/ml 诊断 :GS6 计划 : 初始积极监测 二次活检 诊断 :GS7 病例小结 mcrpc 治疗 : 接受耻骨后前列腺癌根治术 (RRP), 显示 GS4+4, pt4 有膀胱侵袭 联合 X 线治疗 (XRT) 并持续雄激素去除治疗 (ADT);PSA = 初 :CT 检查结果显示左肋骨转移 ;PSA = 12 ng/ml 目前 : 有确定骨转移的无症状 mcrpc,adt 控制下处于去势血浆睾酮水平的 PSA = 12 ng/ml CT, computed tomography; GS, Gleason score; PSA, prostate-specific antigen; pt4, prostate cancer with pathologically defined invasion of adjacent structures other than the seminal vesicles

57 1. 下一步你优选什么治疗? 1. 比卡鲁胺 2. Sipuleucel-T 3. 醋酸阿比特龙 4. 恩杂鲁胺 5. 多西他赛 6. 镭 -223

58 我们为什么做这个选择?

59 接受 Sipuleucel-T 治疗,2012 年年中完成 2012 年后期, 脊柱转移进展, 且 PSA = 23 ng/ml 轻微症状, 但不需要麻醉镇痛药 作为临床方案的一部分, 患者接受了 L5 骨活检 下页显示骨扫描和骨活检病理图片 病例小结 ( 续 ) mcrpc

60 病例小结 : 骨扫描发现

61 骨活检病理

62 62 细胞角蛋白 PSA

63 下一级治疗是什么? 病例小结 ( 续 ) Sipuleucel-T 治疗后有症状性骨转移进展状态的 mcrpc 患者

64 2. 下一步你优选什么治疗? 1. 醋酸阿比特龙 2. 恩杂鲁胺 3. 多西他赛 4. 镭 -223

65 3. 关于阿比特龙与恩杂鲁胺, 你的看法如何? 1. 阿比特龙是我优选一线口服治疗 mcrpc 的选择 2. 恩杂鲁胺是我优选一线口服治疗 mcrpc 的选择 3. 两个药物之间没有明显差异, 我个体化使用 4. 这两个药物我都不使用, 我总是把病人转给肿瘤科

66 病例小结 ( 续 ) 患者感觉有些眩晕, 会出现明显与 mcrpc 无关的跌倒 他开始接受醋酸阿比特龙 1000 mg 口服治疗, 并联用泼尼松 5 mg 口服每日两次 第 5 个月后随访 PSA 下降至 0.4 ng/ml, 已经无症状 他接受了 15 个月的阿比特龙治疗, 随后出现进展性背痛 复查骨扫描显示疾病进展 ; 见下页 mcrpc

67 病例小结 : 复查骨扫描

68 4. 下一步你优选什么治疗? 1. 恩杂鲁胺 2. 多西他赛 3. 镭 -223

69 病例小结 ( 续 ) mcrpc 患者开始接受恩杂鲁胺 160 mg 每日一次口服治疗 继续每天泼尼松的治疗

70 这是个正确的选择吗?

71 病例小结 ( 续 ) mcrpc 患者服用恩杂鲁胺 4 个月后出现进展, 背痛增加, 现在需要口服麻醉镇痛药

72 6. 下一步你优选什么治疗? 1. 多西他赛 2. 镭 -223

73 骨靶向治疗有可能适合吗?

74 病例小结 ( 续 ) mcrpc 共享决策后, 患者选择镭 -223, 接受了 6 个月核医学治疗量, 并继续泌尿科每月监测 他能较好耐受, 骨痛改善, 第 3 剂治疗后可以停用麻醉镇痛药 最后一剂镭 -223 后 7 个月, 患者出现进展 患者接受 7 个周期的多西他赛化疗 从初始发展为 mcrpc 到死于前列腺癌的间隔时间有 42 个月

75 什么时候适合化疗?

76 mcrpc 小结 时间治疗反应 RCT 研究资料 2004 年中多西他赛 9 个月 19.2 个月 2010 年初 Sipuleucel-T 6 个月 25.8 个月 2012 年后期阿比特龙 15 个月 34.7 个月 2014 年初恩杂鲁胺 4 个月 35.3 个月 2014 年中镭 个月 14.4 个月 RCT, randomized control trial Beer TM, et al. J Clin Oncol. 2015;33(suppl): Abstract Hoskin P, et al. Lancet Oncol. 2014;15(12): Kantoff, PW, et al. N Engl J Med. 2010;363(5): Ryan CJ, et al. Lancet Oncol. 2015;16(2): Tannock IF, et al. N Engl J Med. 2004;351(15):

77 该病例反映了在同一 mcrpc 患者上目前已有药物的序贯治疗 非常感谢! 病例小结 : 最后的说明 mcrpc

78 Thanks!

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賀 總院 病檢部 曾嶔元 部長 當選 社團法人台灣分子醫學會 理事長 總院 洪焜隆 副院長 汐止分院 簡志誠 院長 當選 常務理事 臨床醫學研究中心 凌慶東 主任 當選 監事 總院 婦癌中心 何志明 主任 當選 監事 病人的滿意及感謝的笑容 是支持我們更加努力的最大力量 致總院感謝函 先夫周 97年

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