1404 临床与病理杂志, 2015, 35(7) 1 α-ar α-ar 又可分为 α1 α2 两个亚型 α-ar 主要分布于血管, 因此对 α-ar 的研究主要集中于血管平滑肌收缩的调控, 而关于 α-ar 与心脏功能之间的 [6] 研究较少最近的研

Size: px

Start display at page:

Download "1404 临床与病理杂志, 2015, 35(7) 1 α-ar α-ar 又可分为 α1 α2 两个亚型 α-ar 主要分布于血管, 因此对 α-ar 的研究主要集中于血管平滑肌收缩的调控, 而关于 α-ar 与心脏功能之间的 [6] 研究较少最近的研"

筏樱晏
5 years ago
Views:

1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(7) doi: /j.issn View this article at: 肾上腺素能受体与心肌肥大的研究进展黄丹综述毛建文, 李春梅审校 ( 广东药学院, 广东省生物活性药物研究重点实验室, 广州 ) [ 摘要 ] 心肌肥大是一种较缓慢而有力的代偿形式, 然而它不是无限度的, 心肌肥大最终将引起心室功能异常而导致心力衰竭, 这往往是心血管疾病患者的主要死因之一肾上腺素能受体 (adrenergic receptor,ar) 是介导儿茶酚胺作用的一类组织受体, 研究表明 AR 与心肌肥大和心力衰竭的发生密切相关因此, 本文就几种 AR 与心肌肥大近年的研究进展进行综述, 以便更好的了解心肌肥大的发生机理 [ 关键词 ] 肾上腺素能受体 ; 心肌肥大 ; 心力衰竭 Recent progress of adrenergic receptors on cardiac hypertrophy HUANG Dan, MAO Jianwen, LI Chunmei (Guangdong Provincial Key Laboratory of Pharmaceutical Bioactive Substances, Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou , China) Abstract Keywords Cardiac hypertrophy is a relatively slow but powerful compensatory pattern. However, it is not unlimited, excessive cardiac hypertrophy will eventually cause ventricular dysfunction leading to heart failure, which is one of the main causes of death in patients with cardiovascular disease. Adrenergic receptor is a kind of receptors which mediate the effect of catecholamine. Studies have shown that there is a close relationship between adrenergic receptors and cardiac hypertrophy. Here, we reviewed the advance of study on relationship between adrenergic receptors and cardiac hypertrophy, in recent years. It will help us to better understand the mechanism of cardiac hypertrophy. adrenergic receptor; cardiac hypertrophy; heart failure 心肌肥大是指心脏因活动负担增加而致心肌细胞体积增大, 它是一种缓慢而强有力的代偿形式心肌的肥大如果超过一定限度, 由代偿转为失代偿, 则使心肌的功能不能长期维持正常而最终转向心力衰竭 [1-2] [3] 研究发现, 心肌肥大的诱导因素很多, 例如儿茶酚胺神经体液细胞因子等肾上腺素能受体 (adrenergic receptor,ar) 是介导儿茶酚胺作用的一类组织受体, 它能与去甲肾上腺素 (norepinephrine,ne) 或肾上腺素相结合, 属于 G- 蛋白耦联受体 [4-5] 根据其对拟肾上腺素类药物敏感性的不同及阻断剂的不同,AR 可分为 α-ar 和 β-ar 两种本文将对各型肾上腺素受体与心肌肥大与心衰的关系进行阐述收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 李春梅, gylichunmei@126.com 基金项目 (Foundation item): 广东省自然科学基金 (2014A ) This work was supported by the grants from The Guangdong Natural Science Foundation (2014A ), P. R. China.

2 1404 临床与病理杂志, 2015, 35(7) 1 α-ar α-ar 又可分为 α1 α2 两个亚型 α-ar 主要分布于血管, 因此对 α-ar 的研究主要集中于血管平滑肌收缩的调控, 而关于 α-ar 与心脏功能之间的 [6] 研究较少最近的研究显示, 心脏有大约 10% 左右的肾上腺素受体为 α1-ar, 因此认为 α1-ar 在心脏中也发挥重要作用 α1-ar 可进一步分为 α1a α1b 和 α1d 三种亚型, 其中只有 α1a 和 α1b 两种亚型在所有物种的心脏中均可表达 [7] 由于现已发现 α1-ar 的下游信号分子有 70 多个 [8], 所以认为 α1-ar 的下游信号通路就比较复 [9] 杂, 目前研究的还不是很清楚早期的研究显示,NE 和苯肾上腺素等能通过介导 α1-ar 调节的一些胎儿基因程序 (fetal gene program,fgp) 相关基因和蛋白的激活而诱导培养的新生大鼠心肌细胞肥大由于这些 FGP 经常与 Gq 信号介导的病理性心肌肥大相关, 所以传统观念认为 Gq 信号介导病理性心肌肥大, 加剧心脏病理性重塑 [10] 然而近三十年的研究却发现, 这种观念是错误的 [11] 一些早期的动物研究结果显示, 长期给予不同剂量 NE 能诱导小鼠猫狗等动物心肌细胞肥大, 但是由于其心脏功能仍然是正常的且没有出现纤维化, 因此认为 NE 介导的这种肥大是生理性的后来随着 α1-ar 各个亚型的发现, 人们逐渐发现 α1-ar 各个亚型在心脏中的作用不尽相同 α1a-ar 过表达 (α1a-ar 表达量甚至达到了 148~170 倍 ) 的转基因小鼠出现了扩张性心脏病而最终死亡, 但是小鼠心脏的大小并没有改变 [12] ; 在 α1b 敲除的小鼠中使用儿茶酚胺的抑制剂后并没有出现心肌肥大随后的研究发现, 人类心衰时 α1-ar 不但没有下调反而增加另外, 在抗高血压和降脂治疗心脏病的临床试验 (antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial, ALLHAT) 中发现 [13], 使用 α1-ar 阻断剂会导致心衰恶化并增加高血压和心衰患者的病死率事实上, 不论在细胞模型还是动物模型中, α1-ar 均能保护心脏, 防止心衰时病理性重构该机制是多方面的, 包括激活适应性或生理性心肌肥厚, 预防心肌细胞死亡, 增强正性肌力和诱导 [6] 缺血预处理 O Connell 等发现 α1-ar 定位在成人心肌细胞的核膜上, 并由内而外传导调节 [14] α1-ar 的信号 Huang 等使用 α1-ar 两种亚型都敲除的小鼠 (α1abko), 通过分别重建 α1a 和 α1b 亚型来研究这两种亚型在心肌细胞中的作用结果发现重建 α1a 亚型后能明显减少 NE 阿霉素和过氧化氢诱导的小鼠心肌细胞死亡, 而重建 α1b 无此效果, 并且发现 α1a- 介导的生存信号与 ERK 的活化有关这表明 α1a-erk 信号通路能够预防心肌细胞死亡, 具有保护心脏的作用这些 α1-ar 敲除鼠和临床实验的结果都暗示着心脏的 α1-ar 能够介导心肌生存信号, 而 α1-ar 的缺失则会加重病理性的心肌肥大总的来说, 这些研究结果提出了一些新问题, 例如激活心脏 α1-ar, 特别是 α1a 亚型, 在心肌肥大心力衰竭的治疗中能否成为一个可行的措 2 β-ar 心脏内的 AR 约 90% 都属于 β-ar β-ar 可分为 β1 β2 和 β3 三种亚型, 其中 β1 和 β2-ar 主要在心肌细胞表面表达, 它们在人类心脏中所占比例分别为 70%~80% 及 20%~30% [15] ; 而 β3-ar 主要存在于脂肪组织中, 在心肌组织中表达比较少 [16] 在运动或应激状况下,β-AR 的激活可有力地增加心输出量, 对心肌收缩和舒张活动起至关重要的作用然而, 病理情况下,β-AR 的持续激活可导致心肌肥大心肌细胞凋亡或坏死等研究发现, 持续的激活 β-ar, 能通过诱导 G 蛋白偶联状态的改变激活 ERK 信号通路活化 Epac 和 PKCε 刺激局部肾素 - 血管紧张素系统等机制参与心肌肥大的发生发展异丙肾上腺素 (isoproterenol,iso) 是一种常见的非选择性 β 肾上腺素受体激动剂, 慢性输入 ISO 可引起左心室收缩和舒张功能不全左心室肥大, 并伴有心肌坏死凋亡及纤维化 [17] 许多资料表明, 长时间的分别激动不同亚型的 β-ar 受体会对心肌细胞产生影响不太一样因此, 不能一概地认为长期慢性激动 β-ar 对心脏不利而随意的使用 β-ar 阻断剂 2.1 β1-ar β1-ar 主要分布于心脏和大脑短时间激活 β1-ar, 可以激活 Gs 蛋白 - 腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,ac)- 环苷腺酸 (cyclic adenosine monophosphate,camp)- 蛋白激酶 A(protein kinase A,PKA) 信号体系而诱导心肌肥大心肌细胞的 β1-ar 与其激动剂结合后, 通过激活 Gs 蛋白而使细胞膜上的 AC 活化, 诱导 ATP 水解, 使细胞内第二信使 camp 增加 camp 能激活 PKA, PKA 能在 ATP 存在的情况下使细胞膜和胞质中的 L 型钙离子通道磷酸化而被激活, 引起钙离子内流进而刺激

3 肾上腺素能受体与心肌肥大的研究进展黄丹, 等 1405 心肌细胞兴奋, 产生正性变力效应 [18] 而长时间激动 β1-ar 也可诱导心肌肥大, 但是这种肥大效果既不依赖 camp/pka 的活化, 也不依赖 ERK 的活化, 而是需要 AKT- 糖原合酶激酶 3b-GATA4(Aktglycogensynthasekinase-GATA4,GSK-3b-GATA4) 信号通路和酪氨酸激酶的活化来实现 Rengo 等研 [19] 究发现心肌细胞过表达 β1-ar 的幼鼠会出现心肌肥大和间质纤维化, 而且随着幼鼠的增龄进展为心功能不全 β1-ar 敲除鼠 (β1-arko) 和 β1 β2-ar 双敲除鼠 (DKO) 使用 ISO 刺激后, 心肌收缩力以及 CaMKII 活性明显降低提取 DKO 小鼠的心肌细胞, 使 β1-ar 过表达, 在持续使用 ISO 后, 能诱发心肌细胞凋亡持续性激活心脏特异性过表达 β1-ar 的转基因小鼠, 会导致小鼠心脏心肌肥大病理性重塑等 [20] 人类心衰时心脏 β1-ar 密度下调, 同时伴有 β1-ar mrna 表达减少, 并与心衰严重程度相关 [21] 这些研究结果提示激活 β1 肾上腺素受体对心脏不利 2.2 β2-ar β2-ar 主要分布于血管支气管平滑肌, 近来研究显示心肌细胞上的 β2-ar 还可以调节心肌收缩性 β2-ar 激活后, 一方面能与刺激性 G 蛋白 (Gs) 偶联, 激活 AC 使 camp 增加, 产生正性肌力作用和正性松弛作用 ; 另一方面它还能与抑制性 G 蛋白 (Gi) 偶联, 抑制 AC 使 camp 减少因此 β2-ar 对心肌肥大的作用可能表现为两个不同方面过表达 β1-ar 的小鼠和过表达 β2-ar 的小鼠在心脏重塑和预后方面有着明显的不同与对照组相比,β1-AR 被过表达 5-15 倍时, 小鼠会出现心肌肥大 ; 而 β2-ar 被过表达 200 倍左右, 不能诱导小鼠心肌肥大, 过表达 β2-ar(60~100 倍 ) 还能逆转小鼠的心肌肥大, 增强心脏功能而不会恶化为心衰 [22] β2-ar 阻断剂也被发现能增加 NE 诱导的成 [23] 年鼠心肌细胞凋亡率另外还有研究显示, β2-ar 敲除的小鼠使用 ISO 后, 比野生型小鼠更易出现心肌凋亡和死亡 DKO 小鼠心肌细胞转染 β2- AR, 用 ISO 激活后, 有保护心脏的作用以上研究提示, 在某些情况下 β2-ar 的表达可能具有保护心脏的作用 2.3 β3-ar β3-ar 主要存在与脂肪组织, 传统观念认为这种亚型的 AR 在心脏没有明显作用但是, 随着 β3-ar 被发现在人类的心肌细胞和内皮细胞中均有表达 [24], 对于 β3-ar 的研究就开始集中在心血管系统但目前 β3-ar 与心肌肥大的关系尚不明确不 [25] 过有研究显示,β3-AR 的特异性激动剂可降低 NE 在心脏组织中的浓度, 抑制交感神经活性, 降低心率等, 产生负性肌力作用慢性心衰 (chronic heart failure,chf) 时 β3-ar 表达增多, 有研究认为,β3-AR 是防止心肌细胞损伤的一种补救途径, 其作用是阻止 β1-ar 与 β2-ar 的过度兴奋然而也有研究认为 β3-ar 在 CHF 中不起作用持续的心肌肥大最终将引起心室功能异常而导致心衰 CHF 时,β1-AR 下调,β2-AR 并不下调, 而 β3-ar 数量明显增加 [26], 且受体水平的变化与其 mrna 水平的变化相平行, 使心脏功能进一步恶化 β 受体阻断剂有抑制心肌收缩力, 加重心功能障碍的可能, 因此在 20 世纪 50~80 年代,β- 受体阻断药禁用于治疗心衰但目前 β- 受体阻断药是 CHF 的常规用药心衰时交感神经长期激活, 心脏 NE 的浓度已经足以损伤心肌细胞, 而 β 受体阻断药可以通过以下三个方面治疗 CHF:1)β 受体阻断药具有拮抗交感活性, 通过阻断心脏 β - 受体拮抗过量儿茶酚胺对心脏的毒性作用, 避免心肌细胞坏死改善重构 ;2) 抑制 RAAS, 防止高浓度 AngII 对心脏的损害 ;3) 上调心肌 β 受体的数量, 改善其对儿茶酚胺的敏感性这些是应用 β 受体阻断药治疗 CHF 的理论基础 [27] 目前临床上用于治疗心衰的 β - 受体阻断药有选择性和非选择性两大类美托洛尔 (metoprolol) 比索洛尔 (bisoprolol) 选择性阻断 β1- 受体 ; 卡维地洛 (carvedilol) 除了阻断 β - 受体外, 还兼有阻断 α1 受体抗氧化等作用 2013 年美国心脏病学会 (American College of Cardiology Foundation, ACCF) 和美国心脏学会 (American [28] Heart Association,AHA) 心衰指南中指出 β- 受体阻断药卡维地洛比索罗尔美托洛尔由于可有效降低心衰患者病死率, 改善临床症状, 被作为 ⅠA 类推荐使用, 并且应从低剂量开始应用, 若低剂量能够很好耐受, 再逐步增加达目标剂量并且长期应用虽然目前 β- 受体阻断药对于心衰患者的疗效已得到普遍认可, 但由于 β-ar 具有遗传多态性 [29-30], 对不同患者的疗效与毒副作用不尽相同, 一些患者在起始剂量下就会出现呼吸困难或病情加重比如 β1-ar Gly389Arg 多态性与 β 受体阻断药的反应性相关, 表现为 Arg389 型纯合子具有更强的 β 受体

4 1406 临床与病理杂志, 2015, 35(7) 阻断作用 β2-ar Thr164Ile 多态性则影响心力衰竭患者的预后 [31] 因此,β- 受体阻断药在延缓心衰发展速度影响心衰治疗效果方面还没有获得一致的共识提示使用 β- 受体阻断药治疗时, 需注意患者个体差异, 考虑基因型, 对敏感患者密切观察 3 结语如何延缓心肌肥大发展为 CHF 的进程仍是当前社会亟待解决的一大问题因此, 研究心肌肥大的发生发展机制具有重要的临床意义本文综述了不同亚型的 AR 与心肌肥大的关系, 研究 AR 亚型有助于开发选择性 AR 药物, 有助于增强抗心衰药物的疗效并减少不良反应的发生参考文献 1. Femminella GD, Barrese V, Ferrara N, et al. Tailoring therapy for heart failure: the pharmacogenomics of adrenergic receptor signaling[ J]. Pharmgenomics Pers Med, 2014, 7: 熊肇军, 董吁钢. 心肌肥厚的研究进展 [ J]. 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ), 2013, 5(4): XIONG Zhaojun, DONG Xugang. Advances in cardiac hypertrophy[ J]. Frontier Chinese Magazine, 2013, 5(4): Pan W, Zhong Y, Cheng C, et al. MiR-30-regulated autophagy mediates angiotensin II-induced myocardial hypertrophy[ J]. PLoS One, 2013, 8(1): e Tadevosyan A, Vaniotis G, Allen BG, et al. G protein-coupled receptor signalling in the cardiac nuclear membrane: evidence and possible roles in physiological and pathophysiological function[ J]. J Physiol, 2012, 590(6): de Lucia C, Femminella GD, Gambino G, et al. Adrenal adrenoceptors in heart failure[ J]. Front Physiol, 2014, 5: O Connell TD, Jensen BC, Baker AJ, et al. Cardiac alpha1-adrenergic receptors: novel aspects of expression, signaling mechanisms, physiologic function, and clinical importance[ J]. Pharmacol Rev, 2014, 66(1): 李艳芳. 心血管 α1 和 α2 肾上腺素受体的功能及作用特点 [ J]. 慢性病学杂志, 2015, 16(2): LI Yanfang. The function and characteristics of cardiovascular α1 and α2 adrenergic receptor[j]. Chronic Pathematology, 2015, 16(2): Jensen BC, O Connell TD, Simpson PC. Alpha-1-adrenergic receptors:targets for agonist drugs to treat heart failure[ J]. J Mol Cell Cardiol, 2011, 51(4): López JE, Myagmar BE, Swigart PM, et al. β-myosin heavy chain is induced by pressure overload in a minor subpopulation of smaller mouse cardiac myocytes[ J]. Circ Res, 2011, 109(6): Jensen BC, O Connell TD, Simpson PC. Alpha-1-adrenergic receptors in heart failure: the adaptive arm of the cardiac response to chronic catecholamine stimulation[ J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2014, 63(4): Jain A, Atale N, Kohli S, et al. An assessment of norepinephrine mediated hypertrophy to apoptosis transition in cardiac cells: a signal for cell death[ J]. Chem Biol Interact, 2015, 225: Jensen BC, O'Connell TD, Simpson PC. Alpha-1 adrenergic receptors in heart failure: the adaptive arm of the cardiac response to chronic catecholamine stimulation[ J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2014, 63(4): Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone-the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT)[ J]. JAMA, 2000, 283(15): Huang Y, Wright CD, Merkwan CL, et al. An alpha1a-adrenergicextracellular signal-regulated kinase survival signaling pathway in cardiac myocytes[ J]. Circulation, 2007, 115(6): Woo AY, Xiao RP. β-adrenergic receptor subtype signaling in heart: from bench to bedside[ J]. Acta Pharmacol Sin, 2012, 33(3): Niu X, Zhao L, Li X, et al. β3-adrenoreceptor stimulation protects against myocardial infarction injury via enos and nnos activation[ J]. PloS One, 2014, 9(6): e Grimm M, Brown JH. β-adrenergic receptor signaling in the heart: role of CaMKII[ J]. J Mol Cell Cardiol, 2010, 48(2): 单雨, 宫海滨, 王秀力. 心力衰竭时 β 肾上腺素受体亚型对心脏调节作用的变化及其临床意义 [ J]. 现代生物医学展, 2010, 10(7): , SHAN Yu, GONG Haibin, WANG Xiuli, et al. Heart failure: β-adrenergic receptor subtypes in regulation of the heart[ J]. Progress in Modern Biomedicine, 2010, 10(7): , Rengo G, Perrone-Filardi P, Femminella GD, et al. Targeting the β-adrenergic Receptor System Through G-Protein-Coupled Receptor Kinase 2: A New Paradigm for Therapy and Prognostic Evaluation in Heart Failure From Bench to Bedside[J]. Circ Heart Fail, 2012, 5(3): Wang ER, Jarrah AA, Benard L, et al. Deletion of CXCR4 in cardiomyocytes exacerbates cardiac dysfunction following isoproterenol administration[ J]. Gene therapy, 2014, 21(5): Hamdani N, Linke WA. Alteration of the beta-adrenergic signaling pathway in human heart failure[ J]. Curr Pharm Biotechnol, 2012, 13(13):

5 肾上腺素能受体与心肌肥大的研究进展黄丹, 等 Lymperopoulos A. Physiology and pharmacology of the cardiovascular adrenergic system[ J]. Front Physiol, 2013, 4: Fajardo G, Zhao M, Urashima T, et al. Deletion of the β2-adrenergic receptor prevents the development of cardiomyopathy in mice[ J]. J Mol Cell Cardiol, 2013, 63: Balligand JL. Beta3-adrenoreceptors in cardiovasular diseases: new roles for an old receptor[ J]. Curr Drug Deliv, 2013, 10(1): Zhao Q, Zeng F, Liu JB, et al. Upregulation of β3-adrenergic receptor expression in the atrium of rats with chronic heart failure[ J]. J Cardiovasc Pharmacol Ther, 2013, 18(2): Chan SW, Hu M, Tomlinson B. The pharmacogenetics of β-adrenergic receptor antagonists in the treatment of hypertension and heart failure[ J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2012, 8(7): 王玲. 治疗心力衰竭的药物. 杨宝峰. 药理学. 7 版 [M]. 北京 : 人民卫生出版社, 2012: WANG Lin. Drugs for heart failure. Yang Baofeng. Pharmacology. 7th ed[m]. Beijing: People s Medical Publishing House, 2012: Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[ J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 62(16): e147-e Pereira SB, Velloso MW, Chermont S, et al. β-adrenergic receptor polymorphisms in susceptibility, response to treatment and prognosis in heart failure: Implication of ethnicity[ J]. Mol Med Rep, 2013, 7(1): Fiuzat M, Neely ML, Starr AZ, et al. Association between adrenergic receptor genotypes and beta-blocker dose in heart failure patients: analysis from the HF-ACTION DNA substudy[ J]. Eur J Heart Fail, 2013, 15: Biolo A, Salvaro R, Clausell N, et al. Impact of β-2 Thr164Ile and combined β-adrenergic receptor polymorphisms on prognosis in a cohort of heart failure outpatients[ J]. Braz J Med Biol Res, 2010, 43(6): 本文引用 : 黄丹, 毛建文, 李春梅. 肾上腺素能受体与心肌肥大的研究进展 [ J]. 临床与病理杂志, 2015, 35(7): doi: / j.issn Cite this article as: HUANG Dan, MAO Jianwen, LI Chunmei. Recent progress of adrenergic receptors on cardiac hypertrophy[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2015, 35(7): doi: / j.issn

197 2 相关背景多巴胺 D 2 类受体包括 D 2 D 3 和 D 4 受体 1975 年,Randrup 首先提出, 多巴胺可能参与抑郁症的发病后来 Maj 等通过一系列的实验证明, 几乎所有的长期抗抑

197 2 相关背景多巴胺 D 2 类受体包括 D 2 D 3 和 D 4 受体 1975 年,Randrup 首先提出, 多巴胺可能参与抑郁症的发病后来 Maj 等通过一系列的实验证明, 几乎所有的长期抗抑 196 未来药物新型多巴胺 D 2 类受体部分激动剂 brexpiprazole 刘长鹰 1, 于鹏 2, 李祎亮 1 1. 天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室, 天津 300193 2. 天津药物研究院医药信息中心, 天津 300193 摘要 : 在多巴胺 D 2 类受

1404 临床与病理杂志, 2015, 35(7) 1 α-ar α-ar 又可分为 α1 α2 两个亚型 α-ar 主要分 布于血管, 因此对 α-ar 的研究主要集中于血管平 滑肌收缩的调控, 而关于 α-ar 与心脏功能之间的 [6] 研究较少 最近的研

1404 临床与病理杂志, 2015, 35(7) 1 α-ar α-ar 又可分为 α1 α2 两个亚型 α-ar 主要分布于血管, 因此对 α-ar 的研究主要集中于血管平滑肌收缩的调控, 而关于 α-ar 与心脏功能之间的 [6] 研究较少最近的研