索雷尔 [Xolair]( 奥马珠单抗 [omalizumab]) 使用说明书 2014 年 3 月版批准新适应证 : 2014 年 3 月 21 日 : 公司 :Genentech

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索雷尔 [Xolair]( 奥马珠单抗 [omalizumab]) 使用说明书 2014 年 3 月版批准新适应证 : 2014 年 3 月 21 日 : 公司 :Genentech http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/103976s5211lbl.

1 索雷尔 [Xolair]( 奥马珠单抗 [omalizumab]) 使用说明书 2014 年 3 月版批准新适应证 : 2014 年 3 月 21 日 : 公司 :Genentech 处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用 XOLAIR 所需所有资料请参阅 XOLA IR 完整处方资料注射用 XOLAIR ( 奥马珠单抗 [omalizumab]), 为皮下使用美国初次批准 : 2003 最近重大修改适应证和用途 (1.2,1.3) 3/2014 剂量和给药方法 (2.3) 3/2014 适应证和用途 Xolair 是一种抗 -IgE 抗体适用为 : ⑴ 用皮试阳性或体外对常年吸入性过敏原反应性和症状用吸入性皮质激素控制不佳中度至严重持续性哮喘的患者 (1.1) ⑵ 尽管 H1 抗组织胺治疗仍保留症状性的慢性特发性荨麻疹成年和青少年 (12 岁和以上 ) (1.2) 使用的重要限制 : ⑴ 不适用为其他过敏性疾病或其他型式的荨麻疹 (1.1,1.2,1.3) ⑵ 不适用为急性支气管痉挛或哮喘持续状态 (1.1,1.3,5.3) ⑶ 不适用为小于 12 岁儿童患者 (1.1,1.2,1.3,8.4) 剂量和给药方法只为皮下 (SC) 给予 (2.1,2.3) 超过 150 mg 时分剂量多于一个注射部位以限制每个部位不超过 150 mg (2.4)

2 ⑴ 过敏性哮喘 :Xolair 150 至 375 mg SC 每 2 或 4 周通过治疗开始前测量血清总 IgE 水平 (IU/mL) 和体重 (kg) 确定剂量 (mg) 和给药频数见剂量测定图表 (2.1) ⑵ 慢性特发性荨麻疹 (Chronic idiopathic urticaria):xolair 150 或 300 mg SC 每 4 周在 CIU 中给药不依赖于血清 IgE 水平或体重 (2.3) 剂型和规格在单次使用 5 ml 小瓶中 150 mg 冻干无菌粉 (3) 禁忌证对 Xolair 或 Xolair 的任何成分严重超敏反应 (4,5.1) 警告和注意事项 ⑴ 过敏性反应只在卫生保健情况给予准备处理可能是危及生命过敏性反应和给药后观察患者适当时间 ( 5.1) ⑵ 恶性病在临床研究中曾观察到恶性病 (5.2) ⑶ 急性哮喘症状急性支气管痉挛或哮喘持续状态不要使用治疗 (5.3) ⑷ 皮质激素类减量 Xolair 治疗开始不要突然终止皮质激素 (5.4) ⑸ 发热, 关节痛, 和皮疹如患者发生相似于血清病体征和症状停止 Xolair (5.6) ⑹ 嗜酸性情况警戒嗜酸粒细胞增多, 血管炎性皮疹, 肺部症状恶化, 心脏并发症, 和 / 或神经病变, 特别是口服皮质激素减少时 (5.5) 不良反应 ⑴ 过敏性哮喘 : 最常见不良反应 ( 在 Xolair- 治疗患者中较频 1%) 在临床研究是关节痛, 疼痛 ( 一般性 ), 腿痛, 疲劳, 眩晕, 骨折, 手臂疼痛, 瘙痒, 皮炎, 和耳痛 (6.1) ⑵ 慢性特发性荨麻疹 : 最常见不良事件 ( 2% Xolair- 治疗患者和比安慰剂更频 ) 包括以下 : 恶心, 鼻咽炎, 窦炎, 上呼吸道感染, 病毒性上呼吸道感染, 关节痛, 头痛, 和咳嗽 (6.2) 报告怀疑不良反应, 联系 Genentech 电话或 FDA 电话 FDA 或药物相互作用未进行正式药物相互作用研究 (7) 完整处方资料

3 1 适应证和用途 1.1 过敏性哮喘 Xolair 是适用为有皮肤试验或体外对常年吸入性过敏原反应性阳性和用吸入性皮质激素控制症状不佳有中度至严重持续性哮喘成年和青少年 (12 岁和以上 ) 在这些患者中曾显示 Xolair 减低哮喘加重的发生率 1.2 慢性特发性荨麻疹 (CIU) Xolair 是适用于为尽管 H1 抗组织胺治疗保留症状的慢性特发性荨麻疹成年和青少年 (12 岁和以上 ) 的治疗 1.3 使用的重要限制 : Xolair 是不适用为其他过敏情况或其他形式荨麻疹的治疗 Xolair 是不适用为急性支气管痉挛或哮喘持续状态的缓解 Xolair 是不适用为在小于 12 岁儿童患者使用 2 剂量和给药方法 2.1 为过敏性哮喘剂量通过每 2 或 4 周皮下 (SC) 注射给予 Xolair 150 至 375 mg 通过治疗开始前测定血清总 IgE 水平 (IU/mL) 和体重 (kg) 确定剂量 (mg) 和给药频度为适当赋予剂量见以下剂量确定流程 ( 表 1 和表 2) 为连续治疗定期地再评估根据患者疾病严重程度和哮喘控制水平需要

4 2.2 为过敏性哮喘剂量调整对体重 ( 见表 1 和表 2) 显著变化调整剂量总 IgE 水平升高治疗期间和维持升高直至终止治疗后一年因此,Xolair 治疗期间 IgE 水平的再测试不能用作确定剂量的指导中断持续时间不超过一年 : 在决定初始剂量时剂量根据得到的血清 IgE 水平中断持续一年以上 : 为确定剂量再 - 测试总血清 IgE 水平 2.3 对慢性特发性荨麻疹剂量每 4 周通过皮下注射给予 Xolair 150 或 300 mg 在 CIU 患者中 Xolair 的给药不依赖于血清 IgE( 游离或总 ) 水平或体重未曾评价对 CIU 的适当治疗时间为继续治疗需要定期再评估 2.4 准备和给药只用无菌注射用水 (SWFI),USP 准备 Xolair 为皮下注射只用每个和不含防腐剂 Xolair 单次使用小瓶重建冻干产品序分钟溶解完全重建的产品将表现明显的或轻微乳光和如有少数小泡或小瓶边缘有泡沫是可接受的重建的产品有些粘稠 ; 为了得到完全的 1.2 ml 剂量, 从注射器排出任何空气或过量溶液前必须从小瓶吸出所有产品

5 当贮存在 2 8ºC (36 46ºF) 时重建后 8 小时内使用溶液, 或当贮存在室温时重建 4 小时内重建的 Xolair 小瓶应保护避阳光制备步骤 1: 抽吸 1.4 ml SWFI,USP 至一个 3 ml 注射器装配有 1 英寸,18- 号针头步骤 2: 治理放置小瓶在平表面上和用标准无菌术, 插入针头和注射 SWFI,USP 直接至产品步骤 3: 保持小瓶直立约 1 分钟均匀地湿润粉不要摇晃步骤 4: 完成步骤 3 后, 约每 5 分钟轻轻旋转小瓶 5-10 秒为了溶解任何剩余固体溶液中应无可见胶样颗粒如存在外来颗粒不要使用注释 : 如花费较长于 20 分钟完全溶解, 重复步骤 4 直至溶液中无可见胶样颗粒如小瓶内容物在 40 分钟内不溶解不要使用步骤 5: 倒置小瓶 15 秒为了允许溶液排向塞子用一个新 3 ml 注射器装配有 1- 英寸,18- 号针头, 插入针头至倒置小瓶抽吸溶液至注射器时让针尖位于在小瓶塞子最底部为了从小瓶取出所有溶液, 在从小瓶取出针头前, 拉活塞至注射器的筒底步骤 6: 为用皮下注射一个 25- 号针头置换 18- 号针头步骤 7: 排出空气, 大泡, 和任何过量溶液为了得到需要的 1.2 ml 剂量在注射器中溶液顶部可能仍有一薄层小泡给药通过皮下注射给予 Xolair 注射可能历时 5-10 秒给予因为溶液略微粘稠每小瓶输送 1.2 ml (150 mg) 的 Xolair 每个注射部位不要给予超过 150 mg 超过 150 mg 分剂量 2 个或更多注射部位 ( 表 3) 3 剂型和规格在单次使用 5 ml 小瓶中 150 mg 奥马珠单抗冻干无菌粉 4 禁忌证

6 以下禁忌使用 Xolair: 对 Xolair 或 Xolair 任何成分严重超敏反应 [ 见警告和注意事项 (5.1)]. 5 警告和注意事项 5.1 过敏性反应在上市前临床试验中和在上市后自发性报告中曾报道 Xolair 给予后发生过敏性反应在这些被报道病例中体征和症状曾包括支气管痉挛, 低血压, 昏厥, 荨麻疹, 和 / 或喉或舌的血管水肿这些事件的有些曾危及生命在上市前临床试验中过敏性哮喘, 过敏性反应被报道 3/3507 例 (0.1%) 患者 Xolair 首次给药发生两例患者过敏性反应而一例患者与第四次给药在两例患者中过敏性反应发病的时间是给予后 90 分钟而一例患者给药后 2 小时在上市后自发性报告中, 归咎于 Xolair 使用过敏性反应的频数, 根据一项从 2003 年 6 月至 2006 年 12 月估计约 57,300 患者暴露患者估算为至少 0.2% 过敏性反应的发生早至 Xolair 首次给药, 但也曾发生定期地时间表治疗开始后一年只在卫生保健由卫生保健提供者准备处理可能是危及生命过敏性反应情况中给予 Xolair 给予 Xolair 后严密观察患者适当时间, 考虑在上市前临床试验中和上市后自发性报告所见过敏性反应发病时间 [ 见不良反应 (6)] 告知患者过敏性反应的体征和症状, 和指导他们发生体征或症状立即求医经受严重超敏性反应患者中终止 Xolair[ 见禁忌证 (4)] 5.2 恶性病治疗患者观察到 20/4127 例 (0.5%) 恶性肿瘤与之比较对照患者观察到 5/2236 例 (0.2%) 在 Xo lair- 治疗患者中观察到的恶性病是各种类型, 有乳腺, 非 - 黑色素瘤皮肤, 前列腺, 黑色素瘤, 和腮腺发生不止 1 例, 而 5 例其他类型各发生 1 例大多数患者观察到少于 1 年不知道患者对 Xolair 暴露或使用较长是否处于较高风险 ( 如, 老年, 当前吸烟 ) 对恶性病的影响 [ 见不良反应 (6)] 5.3 急性哮喘症状尚未显示 Xolair 减轻哮喘加重发作不要使用 Xolair 治疗急性支气管痉挛或哮喘持续状态 5.4 皮质激素类减量 Xolair 对过敏性哮喘治疗开始不要突然终止全身或吸入皮质激素在医生直接监督下逐渐地减少皮质激素尚未在 CIU 患者中评价 Xolair 与皮质激素联用 5.5 嗜酸性情况在罕见情况中, 有哮喘患者用 Xolair 治疗可能存在严重全身性嗜酸粒细胞增多有时表现有 C 在有哮喘和其他过敏性疾病成年和青少年 ( 12 岁 ) 临床研究中,Xolair- hurg- Strauss 综合征一致的血管炎的临床特点, 这往往是全身皮质激素治疗的条件这些事件通常地, 但不是总是, 与口服皮质激素减低有关联医生应警戒他们患者表现嗜酸粒细胞增多, 血管炎性皮疹, 肺部症状恶化, 心脏并发症, 和 / 或神经病变尚未确定 Xolair 和这些所患情况间的因果关联

7 5.6 发热, 关节痛, 和皮疹在批准后使用中, 有些患者曾经受一种一系列 [constellation] 体征和症状包括关节炎 / 关节痛, 皮疹, 发热和淋巴结肿大与 Xolair 首次或随后注射后 1 至 5 天内发病在有些患者中在增加剂量后这些体征和症状复发尽管这些病例中循环免疫复合物或皮肤活检没有见到与 III 型一致反应, 这些体征和症状与有血清病患者所见相似如一例患者发生这一系列体征和症状医生应停止 Xolair[ 见不良反应 (6.4)] 5.7 寄生虫 ( 蠕虫 ) 感染当用 Xolair 治疗时监视患者处于土源性蠕虫 [geohelminth] 感染高风险可得到的数据不充分不能确定停止 Xolair 治疗后对土源性蠕虫感染需要监视的长度在巴西在对土源性蠕虫感染 ( 蛔虫, 钩虫, 鞭虫, 蛲虫 ) 高风险患者进行的一项一年临床试验,53%(36/68) 的 Xolair- 治疗患者经受一种感染, 当用标准粪便检查诊断, 与之比较安慰剂对照为 42%(29/69) 对感染的比值比 [odds ratio] 点估算值为 1.96,95% 可信区间 (0.88,4.36) 表明在本研究任何地方接受 Xolair 患者比没有接受药物患者感染可能性较高从 0.88 至 4.36 倍通过测量粪卵计数对适当抗 - 土源性蠕虫感染的治疗反应治疗组间没有差别 5.8 实验室检验给予 Xolair 后由于 Xolair 形成血清总 IgE 水平增加 :IgE 复合物 [ 见临床药理学 (12.2)] Xol air 终止后血清总 IgE 水平升高可能持续直至 1 年终止药物后小于 1 年得到血清总 IgE 水平不要使用, 对过敏性哮喘患者再评估给药方案, 因为这些水平可能不反映稳态游离 IgE 水平 6 不良反应 Xolair 使用曾伴随以下 : 过敏性反应 [ 见黑框警告和警告和注意事项 (5.1)] 恶性病 [ 见警告和注意事项 (5.2)] 因为临床试验是在广泛不同情况下进行的, 临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率 6.1 在过敏性哮喘中临床试验经验成年和青少年患者 12 岁和以上下面描述数据反映在或安慰剂 - 对照或其他对照哮喘研究对 2076 例成年和青少年患者年龄 12 和以上, 包括 1687 例患者被暴露共 6 个月和 555 例被暴露共一年或以上 Xolair 的暴露接受 Xolair 患者平均年龄为 42 岁, 有 134 例患者 65 岁或以上 ;60% 为妇女, 和 85% 高加索人患者接受 Xolair 150 至 375 mg 每 2 或 4 周或, 对赋予对照组患者, 有或无一种安慰剂标准治疗最频繁导致临床干预 ( 如, 终止 Xolair, 或需要同时药物治疗某种不良事件 ) 不良事件是注射部位反应 (45%), 病毒感染 (23%), 上呼吸道感染 (20%), 窦炎 (16%), 头痛 (15%), 和咽炎 (11%) 在 Xolair- 治疗患者和对照患者这些事件被观察到在相似率

8 表 4 显示来自四项安慰剂 - 对照哮喘研究发生 1% 和在接受 Xolair 患者比接受安慰剂患者更频不良反应用来自国际医学术语 (IMN) 字典愿用名词对不良事件分类注射部位反应被与其他不良事件报告分开记录和在下面表 4 中被描述根据年龄 ( 患者 65 以下中 ), 性别或种族不良反应的发生率没有差别注射部位反应在 Xolair- 治疗患者中任何严重程度注射部位反应发生率 45% 与之比较安慰剂 - 治疗患者为 43% 注射部位反应的类型包括: 瘀伤, 发红, 温暖, 灼热, 刺痛, 瘙痒, 荨麻疹 [hive] 形成, 疼痛, 硬结, 块, 和炎症 Xolair- 治疗患者严重注射部位反应发生与安慰剂组患者比较更频 (12% 相比 9%) 注射部位反应的大多数发生在注射后 1 小时内, 持续短于 8 天, 和一般地在随后给药访问时频数减少 6.2 在慢性特发性荨麻疹中临床试验经验成年和青少年患者 12 岁和以上在三项 12 周安慰剂 - 对照, 多 - 剂量临床研究 (CIU 研究 2) 和 24 周时间 (CIU 研究 1 和 3) 评估 Xolair 为 CIU 治疗的安全性在 CIU 研究 1 和 2 中, 患者接受 Xolair 75,150, 或 300 mg 或安慰剂每 4 周添加至他们的 H1 抗组织胺治疗的基线水平治疗期自始至终在 CIU 研究 3 患者被随机至 Xolair 300 mg 或安慰剂每 4 周添加至他们的 H1 抗组织胺治疗基线水平下面描述数据反映对纳入 733 例患者 Xolair 暴露和在三项临床试验中接受至少 1 剂 X

olair, 包括 684 例患者暴露共 12 周和 427 例被暴露共 24 周接受 Xolair 300 mg 患者平均年龄为 43 岁,75% 为妇女, 和 89% 为白种人对接受 Xolair 150 mg 和 75 mg 患者人口统计指标图形相似表 5 显示发生 2% 接受 Xolair(150 或 300mg) 患者和比接受安慰剂患者更频不良事件来自研究 2 和研究 1 和

9 olair, 包括 684 例患者暴露共 12 周和 427 例被暴露共 24 周接受 Xolair 300 mg 患者平均年龄为 43 岁,75% 为妇女, 和 89% 为白种人对接受 Xolair 150 mg 和 75 mg 患者人口统计指标图形相似表 5 显示发生 2% 接受 Xolair(150 或 300mg) 患者和比接受安慰剂患者更频不良事件来自研究 2 和研究 1 和 3 头 12 周不良事件被合并在研究 1 和 3 的 24 周治疗期时报道的附加事件 [ 接受 Xolair(150 或 300 mg) 2% 患者和以上比接受安慰剂患者频繁地 ] 包括 : 牙痛, 真菌感染, 泌尿道感染, 肌肉痛, 四肢痛, 肌肉骨骼痛, 周边水肿, 发热, 偏头痛, 窦性头痛, 焦虑, 口咽痛, 哮喘, 荨麻疹, 和脱发注射部位反应研究期间发生任何严重程度的注射部位反应与 2 中安慰剂 - 治疗患者 (0.8%) 比较,Xolair- 治疗患者较多 [ 在 300 mg 11 例患者 (2.7%), 在 150 mg 1 例患者 (0.6%)] 注射部位反应类型包括 : 肿胀, 红斑, 疼痛, 瘀伤, 瘙痒, 出血和荨麻疹这些事件没有导致研究终止或治疗中断 6.3 免疫原性在为批准哮喘临床研究中在用约 1/1723 例 (< 0.1%)Xolair 治疗患者检测对 Xolair 抗体在 3 期慢性特发性荨麻疹 CIU 临床试验中被治疗患者没有可检测到的抗体, 但由于抗 -

10 治疗抗体采样时间 Xolair 的水平和对有些患者丢失样品, 在这些临床研究中只有 733 例被治疗患者的 88% 被测定曾被测定对 Xolair 的抗体数据反映 ELISA 分析测试结果被考虑对 Xolai r 抗体阳性患者百分率和是高度依赖于分析的灵敏度和特异性此外, 在分析中观察到抗体阳性发生率可能受几种因素影响包括样品处理, 采样时间, 同时药物, 和所患疾病因此, 对 Xolair 抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率的比较可能是误导 6.4 上市后经验批准使用 Xolair 后期间在 12 岁和以上成年和青少年患者中曾鉴定以下不良反应因为这些反映是从人群大小不确定自愿报告的, 总是不可能可靠估算其频数或确定与药物暴露因果相互关系过敏性反应 : 根据自发性报告和从 2003 年 6 月至 2006 年 12 月约 57,300 患者估计暴露, 归咎于 Xolair 使用过敏性反应频数被估计是至少 0.2% 患者过敏性反应的诊断标准是涉及皮肤或粘膜组织, 和, 或气道受损, 和 / 或血压减低有或无伴症状, 和与 Xolair 给予时间相互关系与无其他可鉴定的原因在这些被报告病例体征和症状包括支气管痉挛, 低血压, 昏厥, 荨麻疹, 喉或舌的血管水肿, 呼吸困难, 咳嗽, 胸闷, 和 / 或皮肤血管水肿 89% 病例中报告涉及肺低血压或 14% 病例报告昏厥 15% 报告病例导致住院在 24% 病例报告中与 Xolair 无关的既往过敏性反应史归咎于 Xolair 过敏性反应报告病例中,39% 发生与首次剂量,19% 发生与第二次剂量,10% 发生与第三剂量, 而其余随后给药后一例发生在 39 剂后 ( 继续治疗 19 个月后, 过敏性反应发生当在间隔 3 个月后治疗重新开始 ) 在这些病例中过敏性反应发病时间 35% 是至 30 分钟, 16% 大于 30 和至 60 分钟,2% 中大于 60 和至 90 分钟,6% 大于 90 和至 120 分钟,5% 大于 2 小时和至 6 小时,14% 大于 6 小时和至 12 小时,8% 中大于 12 小时和至 24 小时, 而 5% 中大于 24 小时和直至 4 天在 9% 病例发病时间不知道 23 例患者经受过敏性反应用 Xolair 再激发 [rechallenged] 和 18 例患者有相似过敏性反应症状重现此外, 在 4 例以前只经受荨麻疹患者用 Xolair 再激发发生过敏性反应嗜酸性情况 : 曾报道嗜酸性情况 [ 见警告和注意事项 (5.5)] 发热, 关节痛, 和皮疹 : 在批准使用 Xolair 后曾报道一系列 [constellation] 体征和症状包括关节炎 / 关节痛, 皮疹 ( 荨麻疹或其他形式 ), 发热和淋巴结肿大相似于血清病 [ 见警告和注意事项 (5.6)] 血液学 : 曾报道严重血小板减少皮肤 : 曾报道脱发 7 药物相互作用未曾用 Xolair 进行正式的药物相互作用研究, 未曾有过敏性哮喘患者中评价同时使用 Xolair 和便影院免疫治疗未曾在有 CIU 患者研究 Xolair 与免疫抑制剂治疗联用 8 特殊人群中使用 8.1 妊娠妊娠类别 B

11 妊娠暴露注册有一个妊娠暴露注册监视妊娠期间暴露于 Xolair 妇女结局鼓励患者电话 XOLAIR ( ) 或访问为关于妊娠暴露注册和纳入步骤信息风险总结在妊娠妇女中未曾进行用 Xolair 适当和对照良好研究所有妊娠, 不管药物暴露, 对主要畸形有背景率 2 至 4%, 和妊娠丢失 15 至 20% 在动物生殖研究中, 食蟹猴用皮下剂量奥马珠单抗至最大推荐人用剂量 (MRHD) 的 10 倍未观察到胎儿危害的证据因为动物生殖研究是不能总是人发育的预测, 妊娠期间只有明确需要不应使用 Xolair 临床考虑一般说来, 当妊娠进展单克隆抗体已线性方式跨越胎盘转运, 在第三个三个月转运量最大数据动物数据曾在食蟹猴在奥马珠单抗皮下剂量直至 75 mg/kg( 在 mg/kg 基础上约 MRHD 的 10 倍 ) 进行生殖研究当在器官形成期自始自终给予奥马珠单抗未观察到母体毒性, 胚胎毒性, 或致畸胎性的证据当妊娠晚期, 分娩和哺乳自始至终给予奥马珠单抗对胎儿或新生畜生长不引发不良效应子宫内暴露和 28 天哺乳后新生畜血清奥马珠单抗水平为母畜血清水平 11% 和 94% 间乳汁中奥马珠单抗水平为母畜血清浓度是 0.15% 8.3 哺乳母亲不知道 Xolair 是否存在于人乳汁中 ; 但是,IgG 在人乳汁中存在小量在食蟹猴中, 测量奥马珠单抗乳水平在母体血清浓度的 0.15%[ 见特殊人群中使用 (8.1)] 哺乳的发育和健康获益应与母亲对 Xolair 的临床需要和对被哺乳儿童来自 Xolair 任何潜在的不良作用或来自母体条件在一起考虑当哺乳妇女给予 Xolair 谨慎对待 8.4 儿童使用过敏性哮喘在 2 项研究在 926 例 (Xolair 624 例 ; 安慰剂 302 例 )6 至 <12 岁哮喘患者中评价 Xolair 对过敏性哮喘的安全性和有效性一项研究是一个关键性研究与成年和青少年哮喘研究 1 和 2 相似设计和进行 [ 见临床试验 (14.1) ] 其他研究主要是一个安全性研究和包括疗效评价作为第二位结局在关键性研究中,Xo lair- 治疗患者加重率有统计学显著的减低 ( 加重被定义为哮喘的恶化需要用全身性皮质激素治疗或基线吸入性皮质激素治疗 ICS 剂量加倍 ), 但 Xolair- 治疗患者与安慰剂比较其他疗效变量例如夜间症状评分,β-

12 激动剂使用, 和气流的测量 (FEV1) 没有显著差别考虑 12 岁 Xolair- 治疗患者见到过敏性反应和恶性病的风险和在关键性儿童研究 Xolair 的不大的 [modest] 疗效, 风险 - 获益评估不支持在在 6 至 <12 岁患者中使用 Xolair 尽管在这些两项研究用 Xolair 治疗患者没有发生过敏性反应或恶性病, 研究是不足以解决这些关注因为有过敏性反应或恶性病史的患者被排除, 而且暴露的时间和样本大小不足以在 6 至 <12 岁患者中排除这些风险此外, 没有理由预计较年轻儿童患者将没有在用 Xolair 成年和青少年患者见到的过敏性反应和恶性病风险 [ 见警告和注意事项 (5.1)(5.2); 和不良反应 (6)] 因为在成年和青少年 Xolair 使用过敏性反应和恶性病关联的安全性关注不需要在 0-5 岁患者中研究慢性特发性荨麻疹在三项随机, 安慰剂 - 对照 CIU 研究包括在 39 例 12 至 17 岁患者中 (Xolair 29, 安慰剂 10) 评价 Xolair 对有 CIU 青少年患者的安全性和有效性观察每周瘙痒评分数字减低, 而不良反应与 18 岁和以上患者中报道相似未在小于 12 岁 CIU 患者进行用 Xolair 临床研究考虑在 12 岁 Xolair- 治疗患者见到过敏性反应和恶性病的风险,Xolair 使用的风险 - 获益评估不支持在患者 <12 岁使用因此, 建议在这个患者群不使用 Xo lair 8.5 老年人使用在临床研究 134 例过敏性哮喘患者和 37 例 CIU 的 3 期研究 65 岁或以上用 Xolair 治疗患者尽管在这些研究没有观察到明显年龄 - 相关差别, 年龄 65 和以上患者数不够充分不能确定他们反应与较年轻患者是否不同 10 药物过量尚未确定 Xolair 的最大耐受量曾给予患者单次静脉剂量直至 4,000 mg 无剂量限制毒性最高累计剂量给予患者是 44,000 mg 历时 20 周期间, 不伴有毒性 11 一般描述 Xolair 是一种重组 DNA- 衍生人源化 IgG1κ 单克隆抗体选择性结合至人免疫球蛋白 E(IgE) 抗体有分子量约 149 千道尔顿 Xolair 是通过中国仓鼠卵巢细胞悬浮含抗菌素庆大霉素营养介质培养最终产品不能检测到庆大霉素

13 Xolair 是一种在单次使用小瓶含无菌, 白色, 无防腐剂, 冻干粉, 用无菌注射用水 (SWFI),USP 重建, 和作为皮下 (SC) 注射给药每 mg 小瓶奥马珠单抗还含 L- 组氨酸 (1.8 mg),l- 组氨酸盐酸盐一水化物 (2.8 mg), 聚山梨醇 20(0.5 mg) 和蔗糖 (145.5 mg) 和是被设计用 1.4 ml SWFI,USP 重建后在 1.2 ml 输送 150 mg 的奥马珠单抗 12 临床药理学 12.1 作用机制过敏性哮喘奥马珠单抗抑制 IgE 与在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高亲和力 IgE 受体 (FcεRI) 的结合减低 FcεRI- 携带细胞上表面结合的 IgE 限制过敏性反应的介导物释放的程度在特应性 [atopic] 患者中用 Xolair 治疗还减低嗜碱性粒细胞上 FcεRI 受体数慢性特发性荨麻疹奥马珠单抗结合至 IgE 和减低游离 IgE 水平随后地, 细胞上 IgE 受体 (F cεri) 下调通过奥马珠单抗这些效应导致慢性特发性荨麻疹 CIU 症状改善机制不知道 12.2 药效动力学过敏性哮喘在临床研究中, 在首次给药和维持剂量间后 1 小时内血清游离 IgE 水平以依赖剂量方式减低用推荐剂量时平均血清游离 IgE 减低大于 96% 首次剂量后由于奥马珠单抗:IgE 复合物的形成, 它比游离 IgE 消除速率较慢, 血清总 IgE 水平 ( 即, 结合和未结合 ) 增加在首次剂量后 16 周时, 当用标准分析平均血清总 IgE 水平是治疗前的五 - 倍较高 Xolair 终止给药后,Xolair- 诱导总 IgE 增加和游离 IgE 被可逆性减低, 药物冲洗后未观察到 IgE 水平反弹 Xolair 终止后总 IgE 水平没有返回治疗前水平直至一年慢性特发性荨麻疹在 CIU 患者临床研究中,Xolair 治疗导致剂量 - 依赖血清游离 IgE 的减低和血清总 IgE 水平的增加, 与过敏性哮喘患者中观察相似首次皮下给药后 3 天观察到游离 IgE 的最大抑制每 4 周重复给药 1 次后, 治疗的 12 和 24 周间给药前血清游离 IgE 水平维持稳定首次给药后由于奥马珠单抗 -

14 IgE 复合物的形成血清中总 IgE 水平增加, 与游离 IgE 比较有较慢消除速率在 75 mg 直至 300 mg 每 4 周重复给药 1 次后, 在第 12 周时平均给药前血清总 IgE 水平与治疗前水平比较是较高 2- 至 3- 倍, 而在治疗 12 和 24 周间维持稳定 Xolair 给药终止后, 游离 IgE 水平增加和总 IgE 水平减低趋向治疗前水平跨越 16- 周随访期 12.3 药代动力学 SC 给药后, 奥马珠单抗被吸收有平均绝对生物利用度 62% 在有哮喘成年和青少年患者单次 SC 给药后, 奥马珠单抗缓慢地被吸收, 平均 7-8 天到达血清峰浓度在有 CIU 患者中, 血清峰浓度与单次 SC 剂量后时间相似在剂量大于 0.5 mg/kg 奥马珠单抗的药代动力学是线性有哮喘患者中, 多次剂量 Xolair 后, 在稳态时从第 0 至 14 天血清浓度时间曲线下面积是首次剂量后直至 6- 倍在有 CIU 患者中, 奥马珠单抗跨越剂量范围 75 mg 至 600 mg 给予作为单次皮下剂量为线性药代动力学重复给药从 75 至 300 mg 每 4 周后, 奥马珠单抗的血清谷浓度随剂量水平成正比例地增加体外, 奥马珠单抗与 IgE 形成有限大小复合物在体外或体内未观察到沉淀复合物和分子量大于 1 百万道尔顿复合物在食蟹猴中组织分布研究显示任何器官或组织无特异性摄入 125I - 奥马珠单抗在有哮喘患者 SC 给予后奥马珠单抗的表观分布容积为 78 ± 32 ml/kg 在有 CIU 患者中, 根据群体药代动力学, 奥马珠单抗的分布与哮喘患者相似奥马珠单抗的清除涉及 IgG 清除过程以及通过特异性结合和与其目标配体,IgE 形成复合物清除 IgG 的肝脏消除不包括肝网址内皮系统 (RES) 和内皮细胞内降解完整 IgG 也在胆汁中被排泄在用小鼠和猴研究中, 奥马珠单抗 :IgE 复合物是被与 RES 内 Fcγ 受体相互作用消除以速率一般较快于 IgG 清除率在哮喘患者奥马珠单抗血清消除半衰期平均 26 天, 与表观清除率平均 2.4 ± 1.1 ml/kg/day 体重加倍约加倍表观清除率在 CIU 患者中, 在稳态时, 根据群体药代动力学, 奥马珠单抗血清消除半衰期平均 24 天和表观清除率平均 240 ml/day( 对 80 kg 患者相当于 3.0 ml/kg/day) 特殊人群过敏性哮喘有过敏性哮喘患者中分析奥马珠单抗群体药代动力学以评价人口统计指标特征的影响这些数据的分析提示对年龄 (12-76 岁 ), 种族, 人种, 或性别无需剂量调整慢性特发性荨麻疹

15 在患者有慢性特发性荨麻疹 CIU 中分析奥马珠单抗的群体药代动力学以评价人口统计指标特征和其他因素对奥马珠单抗暴露的影响通过分析奥马珠单抗浓度和临床反应间相互关系评价协变量效应这些分析显示不需要对年龄 (12 至 75 岁 ), 种族 / 人种, 性别, 体重, 体重指数或基线 IgE 水平调整剂量 13 非临床毒理学 13.1 癌发生, 突变发生, 生育力受损在动物中未进行长期研究评价 Xolair 的致癌性潜能在雄性和雌性食蟹猴接受 Xolair 在皮下剂量至 75 mg/kg/week( 在 mg/kg 基础上为推荐人用最大剂量约 10 倍 ) 对生育力和生殖行为无影响 14 临床研究 14.1 过敏性哮喘成年和青少年患者 12 岁和以上在三项随机, 双盲, 安慰剂 - 对照, 多中心试验评价 Xolair 的安全性和疗效试验纳入 12 至 76 岁, 有中度至严重持续 (NHLBI 标准 ) 哮喘至少一年, 和对常年吸入性过敏原的一个皮试阳性反应患者在所有试验中,Xolair 给药是根据体重和基线血清总 IgE 浓度所有患者被要求有基线 IgE 30 和 700 IU/mL 间和体重不超过 150 kg 患者被按照一个给药表治疗给予至少 mg/kg/iu(ige/ml)xolair 或匹配容积安慰剂历时各个 4- 周期间每 4 周最大 Xolair 剂量为 750 mg 在所有三项试验加重被定义为哮喘恶化需要用全身皮质激素治疗或基础吸入性皮质激素治疗 ICS 剂量加倍在门诊情况大多数加重和大多数用全身皮质激素治疗 Xolair 和安慰剂 - 治疗患者间住院率无显著不同 ; 但是, 总体住院率小经历加重患者中, 治疗组间加重严重程度分布相似哮喘研究 1 和 2 在筛选时, 哮喘研究 1 和 2 中患者有在一秒钟用力呼气容积 (FEV1) 预计的 40% 和 80% 间所有患者有 β2- 激动剂给予后 FEV1 改善至少 12% 所有患者是有症状和正在用吸入性皮质激素治疗(ICS) 和短作用 β2- 激动剂患者接受其他同时控制药物被排除, 和当研究时禁止开始附加控制药物排除当前吸烟患者

各研究由一个磨合期实现稳定转换至共同 ICS( 二丙酸氯地米松 [beclomethasone dipropionate]), 接着随机化至 Xolair 或安慰剂组成患者接受 Xolair 共 16 周与一个不变皮质激素剂量除非一个急性加重需要增加然后患者进入一个吸入性皮质激素 ICS 减低相 12 周期间 ICS 剂量意向逐步方式减低

16 各研究由一个磨合期实现稳定转换至共同 ICS( 二丙酸氯地米松 [beclomethasone dipropionate]), 接着随机化至 Xolair 或安慰剂组成患者接受 Xolair 共 16 周与一个不变皮质激素剂量除非一个急性加重需要增加然后患者进入一个吸入性皮质激素 ICS 减低相 12 周期间 ICS 剂量意向逐步方式减低研究被分开对稳定皮质激素和皮质激素减低时相分析各组中每个患者哮喘加重数的分布在用 Xolair 治疗患者与安慰剂比较 ( 表 6) 时哮喘研究 1 和 2 中每个患者的加重数两研究都减少在这些研究中还评价测量气流 (FEV1) 和哮喘症状不知道治疗 - 伴差别的临床相关性表 7 显示来自哮喘研究 1 稳定皮质激素时相结果在表 7 展示来自哮喘研究 2 稳定皮质激素时相和哮喘研究 1 和 2 皮质激素减低时相都相似哮喘研究 3 在哮喘研究 3 中, 对筛选 FEV1 没有限制, 而且与哮喘研究 1 和 2 不一样, 允许用长效 β2- 激动剂患者被接受至少 1000 μg/day 丙酸氟替卡松 [fluticasone propionate] 和一个亚组还接受口服皮质激素接受其他同时控制药物患者被排除, 而且研究时禁止开始另外控制药物排除当前吸烟的患者研究由一个磨合期实现稳定转换至一种共同 ICS( 丙酸氟替卡松 ), 接着随机化至 Xolair 或安慰剂组成患者按只用 ICS 或 ICS 与同时使用口服皮质激素分层患者接受 Xolair 共 16 周用一个不变皮质激素剂量除非一种急性加重需要增加然后患者进入一个 16 周 ICS 减少时相期间 ICS 或口服皮质激素意向逐步方式减低

用 Xolair 治疗患者与安慰剂 - 治疗患者加重数相似 ( 表 8) 缺乏一种观察到的治疗效应可能与哮喘研究 1 和 2 患者人群差异, 研究样本大小或其他因素相关在所有三项研究中, 在随机化时有 FEV1 > 80%Xolair- 治疗患者没有观察到哮喘加重的减轻在需要口服皮质激素维持治疗患者未见到加重减轻 6 至 < 12 岁儿童患者尚未在 6 至 11 岁儿童患者中用

17 用 Xolair 治疗患者与安慰剂 - 治疗患者加重数相似 ( 表 8) 缺乏一种观察到的治疗效应可能与哮喘研究 1 和 2 患者人群差异, 研究样本大小或其他因素相关在所有三项研究中, 在随机化时有 FEV1 > 80%Xolair- 治疗患者没有观察到哮喘加重的减轻在需要口服皮质激素维持治疗患者未见到加重减轻 6 至 < 12 岁儿童患者尚未在 6 至 11 岁儿童患者中用 Xolair 进行临床研究 [ 见特殊人群中使用 (8.4)] <6 岁儿童患者尚未在小于 6 岁儿童患者用 Xolair 进行临床研究 [ 见特殊人群中使用 (8.4)] 14.2 慢性特发性荨麻疹 (Chronic Idiopathic Urticaria, CIU) 成年和青少年患者 12 岁和以上在两项安慰剂 - 对照, 多 - 剂量临床研究 24 周时间 (CIU 研究 1; n= 319) 和 12 周时间 (CIU 研究 2; n=322) 中评估 Xolair 对治疗 CIU 的安全性和疗效患者通过每 4 周 SC 注射接受 Xolair 75,150, 或 300 mg 或安慰剂添加至它们的 H1 抗组织胺治疗共 24 或 12 周基线水平, 随后是一个 16- 周冲洗观察期总共 640 例患者 (165 男性,475 女性 ) 被包括为疗效分析大多数患者是白种人(84%) 和中位年龄为 42 岁 ( 范围 12 72) 通过每周荨麻疹活动评分 (UAS7, 范围 0 42) 测量疾病严重程度, 是每周瘙痒严重程度评分 ( 范围 0

18 21) 和每周荨麻疹 [hive] 计数评分 ( 范围 0 21) 的组合所有患者尽管已经使用一种 H1 抗组织胺共至少 2 周, 被要求在随机化前 7 天有 UAS7 16, 和每周瘙痒严重程度评分 8 在基线时尽管使用一种被批准剂量的 H1 抗组织胺, 跨越治疗组和范围和 14.5 间每周瘙痒严重程度均数评分是相当平衡在纳入时跨越治疗组报道的 CIU 中位时间是 2.5 和 3.9 年间 ( 有一个总体受试者 - 水平范围 0.5 至 66.4 年 ) 在 CIU 研究 1 和 2 两项中, 接受 Xolair 150 mg 或 300 mg 患者在第 12 周时的每周瘙痒严重程度评分和每周荨麻疹 [hive] 计数评分都比安慰剂从基线更大减低从 CIU 研究 1 ( 表 9) 所显示代表性结果 ; CIU 研究 2 中观察到相似结果 75- mg 剂量未显示恒定疗效证据和未被批准使用

图 1 修饰的意向治疗患者按治疗组每周瘙痒严重程度平均评分在 CIU 研究 1 中, 用 Xolair 300 mg 治疗在第 12 周时与 Xolair 150 mg (15%),Xolair 75 mg (12%), 和安慰剂组 (9%) 治疗患者比较有较大比例患者 (36%) 报道无瘙痒和无荨麻疹 [hives](uas7=0) 在

19 图 1 修饰的意向治疗患者按治疗组每周瘙痒严重程度平均评分在 CIU 研究 1 中, 用 Xolair 300 mg 治疗在第 12 周时与 Xolair 150 mg (15%),Xolair 75 mg (12%), 和安慰剂组 (9%) 治疗患者比较有较大比例患者 (36%) 报道无瘙痒和无荨麻疹 [hives](uas7=0) 在 CIU 研究 2 中观察到相似结果 16 如何供应 / 贮存和处置 Xolair 是作为冻干无菌粉在一个单次使用, 无防腐剂 5 ml 小瓶中供应每个小瓶输送 150 mg Xolair, 用 1.4 ml SWFI,USP 重建每个纸盒含一个单次使用小瓶的 Xolair ( 奥马珠单抗 [omalizumab]) NDC

20 Xolair 应在控制环境温度 ( 30 C[ 86 F]) 运送贮存 Xolair 在冰箱条件 2 8 C (36 46 F) 超出纸盒标记失效日期不要使用当小瓶贮存在 2 8 C(36 46 F) 重建后 8 小时内, 或当贮存在室温时在 4 小时内使用为皮下给药重建的 Xolair 小瓶应保护避免直接阳光 17 患者咨询资料见 FDA- 批准的患者使用说明书 ( 用药指南 ) 17.1 对患者信息提供和指导患者在开始治疗和随后每次治疗前阅读伴随用药指南本文件结束打印用药指南全文告知患者用 Xolair 危及生命过敏性反应风险包括以下几点 [ 见警告和注意事项 (5.1)]: 有 Xolair 给予后直至 4 天发生过敏性反应报告只应由卫生保健情况中由卫生保健提供者给予 Xolair 给药后应密切观察患者应告知患者过敏性反应的体征和症状应指导患者这类体征和症状发生应立即求医指导患者接受 Xolair 不要减低剂量, 或停止用任何其他哮喘或 CIU 药物除非由他们的医生指导告知患者开始 Xolair 治疗后他们的哮喘或 CIU 症状可能不见立即改善妊娠暴露注册鼓励暴露于 Xolair 的妊娠妇女纳入 Xolair 妊娠暴露注册 [ XOLAIR ( )] 或 visit (8.1)

干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位

干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位 2018 年秋季报考博士上线考生名单序号准考证号报考专业名称学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别备注 1 180371 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 2 180393 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 3 180427 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 4 180436 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 5 180474

索雷尔 [Xolair]( 奥马珠单抗 [omalizumab]) 使用说明书 2014 年 3 月版 批准新适应证 : 2014 年 3 月 21 日 : 公司 :Genentech

索雷尔 [Xolair]( 奥马珠单抗 [omalizumab]) 使用说明书 2014 年 3 月版批准新适应证 : 2014 年 3 月 21 日 : 公司 :Genentech