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叔伊
5 years ago
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1 基因组学技术 (Genomic Technologies) 梁毅 ( 武汉大学生命科学学院 )

3 人类基因组计划 2003 年 4 月 14 日, 美英中法德日等 6 国科学家宣布 : 人类基因组序列图绘制成功 4 月 15 日, 科学技术部中国科学院国家自然科学基金委员会在京召开新闻发布会, 宣布人类基因组序列图绘制成功, 所有目标全部实现

4 同时宣布中国总理温家宝与美英日法德政府首脑联名发表的六国政府首脑关于完成人类基因组序列图的联合声明, 对人类基因组计划的完成表示祝贺人类基因组计划的完成是人类揭示生命奥秘的一个里程碑, 标志着基因时代黎明的真正到来

5 人类基因组计划的历史随着分子生物学分子遗传学基因工程生物信息学和核酸测序技术的进展, 人类在认识和改造自然的进程中, 强烈地意识到了解自身的重要性和迫切性, 进而提出了人类基因组计划 (Human Genome Project,HGP), 1986 年美国能源部 (DOE) 最先开始人类基因组计划课题紧接着, Nobel 奖金获得者 DNA 双螺旋结构模型建立者之一的 James Watson 也参与了进来

6 1988 年 9 月, 美国 NIH 建立了人类基因组研究办公室 (Office of Human Genome Research) 1989 年 10 月改为国家人类基因组研究中心 (National Center for Human Genome Research, NCHGR)

7 英法日意荷加丹麦等国家也不甘落后, 出巨款投人研究欧共体和联合国还组织多国多中心的联合研究 1993 年 7 月, 我国自然科学基金委员会正式决定将中华民族基因组若干位点的研究作为人类基因组计划的一个部分列入国家重大项目

8 1990 年国际上正式开始了人类基因组的合作研究, 人类基因组计划当时被称为生命科学阿波罗计划, 并预计在 15 年内完成由于技术的飞速发展, 研究进程不断加快, 整个完成的时间提前到了 2003 年, 比原计划提前了两年

9 人类基因组的工作草图 (Working draft) 已完成, 并发表在 2001 年 2 月的 Nature 和 Si Science 上人类基因组的精确图谱已经于 2003 年 4 月完成

10 整个基因组测序计划的成功既令人瞩目又令人兴奋 1995 年首次公布了第一个非寄生生物的全基因组序列, 而迄今为止, 在公共数据库中已经有数千种生物体的全基因组序列

11 我国科学家于 2002 年完成水稻四号染色体的精确测序, 从而完成了所承担的国际水稻基因组计划第四号染色体精确测序任务, 对国际水稻基因组计划测序工作的贡献率达 10% 这是我国迄今为止完成的最大的基因组单条染色体的精确测序, 研究论文发表在 2002 年 11 月 21 日出版的 Nature 杂志上, 这标志着我国在大基因组测序方面已经具备构建完成图的绘制能力, 成为基因组学研究强国之一

12 人类基因组计划的主要任务寻找出人体约个基因 ( 最新数据认为只有约个基因 ), 确定 30 亿个碱基对的排列顺序 ; 建立相应的数据库, 进行数据分析, 并分析此计划可能带来的人种, 伦理及社会问题 ; 对一些生物体的遗传组成进行研究, 包括大肠杆菌果蝇和小白鼠等

13 Why Do Humans Have So Few Genes? 人类基因的数量介于线虫和拟南芥之间! 2005 年,Sciencei 提出了未来的 100 年科学领域最重要和最想解决的 125 个问题 Kennedy D, Norman C: What Don't We Know? Science 2005, 309(5731):

14 从根本上讲, 基因组物质结构和信息结构的研究目的是要澄清基因组的结构与功能一维的序列信息如何变换成三维的结构信息? 胚胎的遗传信息怎样演化成宏观的形态信息? 即使基因组测序任务全部完成, 要回答这些根本问题仍是极为繁重和困难的任务

15 个体发育中, 基因表达的程序时间位置和数量是受不同层次的调控机制调节的对于发育来说, 最重要的不是个别基因的表达, 而是这些表达之间在时间和空间上的协调和配合, 即发育的遗传程序发育的遗传程序有 3 个方面 :1 发育途径的选择 ;2 发育事件的时空程控 ;3 基因群的相关整合与协同表达如果说基因组复杂性是生物复杂性的内核, 那么发育的遗传程序是这个内核的核心

18 基因组既是生物物种的数据库, 也是个体发育的程序库首先, 一个一维线性分子在特定的环境中通过复杂而准确的信息程序处理, 可拓扑展现为一个四维时空生命体 ; 第二, 这种展现过程所获得的新信息反过来又不断地反映到一维线性分子中, 导致生物物种的不断进化 ; 第三镶嵌成这种线性分子缠绕扭结的形式表第三, 镶嵌成这种线性分子缠绕扭结的形式表明, 基因组作为天然计算机不仅具有一般的遗传算法, 而且具有更丰富的算法内蕴

19 用数学物理学的语言来说, 人类基因组计划的最基本最直接的结果是得到一个由 4 个元素 (C G A T) 串联组成的长度为的一维链在这些链上不仅包含有制造人类全部蛋白质的信息, 还有按照特定的时空模式把这些蛋白质装配成为生物体的四维调控信息 ( 三维空间和一维时间 ) 如何找到这些信息的编码方式和调节规律, 是人类基因组研究向数学物理学家提出的首要科学问题

20 迄今为止真正掌握规律的只有 DNA 上的编码蛋白质的区域现在已知编码蛋白质的区域占基因组的 64% 统计表明, 在过去的 50 年中, 仅围绕着 5% 左右序列的研究, 就造就了几十名诺贝尔奖金获得者, 可以想见那 36% 仍不清楚其功能的序列, 会有多少信息或秘密等待我们去发掘和认识, 会有多少机遇等待着我们去获取?

22 脊椎和无脊椎动物基因组的功能分布

23 整个蛋白质簇中的基因重复

24 X-omics Genomics Transcriptomics Proteomics Bioinformatics Matabolismics Cellomics Protein Interactomics (?)

26 全基因组关联研究 (Genome-Wide Association Study,GWAS) 随着人类基因组计划的完成, 对基因组的分析已经成为新的研究热点在基因组分析的方法中, 目前最有效的是全基因组关联研究 (Genome-Wide Association Study, GWAS) GWAS 是人类基因组计划完成后, 实施的一种对复杂性疾病, 包括肿瘤心血管病糖尿病肥胖症精神等疾病的一种成套 DNA 和全基因组测序和扫描的计划, 通过测定疾病的基因变异和单核苷酸多态性, 建立世界资源共享的相关疾病的基因变异数据库, 研究确定疾病发病易感区域和相关基因, 寻找疾病的标记物, 进行早期诊断和最有效的个体化治疗, 开发新药物和新的特异性防治措施

27 What is a genome-wide association study? A genome-wide association study is an approach that involves rapidly scanning markers across the complete sets of DNA, or genomes, of many people to find genetic variations ( 基因变异 ) associated with a particular disease. Once new genetic associations are identified, researchers can use the information to develop better strategies to detect, treat and prevent the disease. Such studies are particularly useful in finding genetic variations that contribute to common, complex diseases, such as asthma ( 哮喘 ), cancer, diabetes ( 糖尿病 ), heart disease and mental illnesses.

28 Why are such studies possible now? With the completion of the Human Genome Project in 2003 and the International HapMap Project in 2005, researchers now have a set of research tools that make it possible to find the genetic contributions ti to common diseases. The tools include computerized databases that contain the reference human genome sequence, a map of human genetic variation and a set of new technologies that can quickly and accurately analyze whole-genome samples for genetic variations that contribute to the onset of a disease.

29 How will genome-wide association studies benefit human health? The impact on medical care from genome-wide association studies could potentially be substantial. Such research is laying the groundwork for the era of personalized medicine, in which the current one size-fits-all approach ( 一刀切方法 ) to medical care will give way to more customized strategies ( 量身定做策略 ). In the future, after improvements are made in the cost and efficiency of genome-wide scans and other innovative technologies, health professionals ( 医务工作者 )will be able to use such tools to provide patients t with individualized id d information about their risks of developing certain diseases. The information will enable health professionals to tailor prevention programs ( 调整预防方案 )to each person's unique genetic makeup.

30 How are genome-wide association studies conducted? To carry out a genome-wide association study, researchers use two groups of participants: people with the disease being studied and similar people without the disease. Researchers obtain DNA from each participant, usually by drawing a blood sample or by rubbing a cotton swab ( 医用棉签 ) along the inside of the mouth to harvest ( 收集 ) cells. Each person's complete set of DNA, or genome, is then purified from the blood or cells, placed on tiny chips and scanned on automated t laboratory machines. The machines quickly survey each participant's genome for strategically selected markers of genetic variation, which are called single nucleotide polymorphisms ( 单核苷酸多态性 ), or SNPs.

31 How are genome-wide association studies conducted? If certain genetic variations are found to be significantly more frequent in people with the disease compared to people p without disease, the variations are said to be "associated" with the disease. The associated genetic variations can serve as powerful pointers to the region of fthe human genome where the disease-causing problem resides.

第一章　緒論

第一章　緒論 (informed consent) 6 . (Informed 23 Consent) 24 (Informed Consent) informed consent 1. 2. 7 3. 4. 5. 6.. 26 1. 8 2. 3. 4. 5. 6.. Braddock 1993 59 65 1057 (discussion of the patient s role in decision making)