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1 奥美昔芬对围绝经期功能失调性子宫出血患者 ER PR 和 VEGF 阳性率的影响张伟, 曹学智, 杜就旧 ( 海口市第四人民医院妇产科, 海口 ) 摘要 : 目的研究奥美昔芬对围绝经期功能失调性子宫出血 (DUB) 患者雌激素受体 (ER) 孕激素受体 (PR) 和血管内皮生长因子 (VEGF) 阳性率的影响方法选取 2012 年 1 月至 2013 年 1 月于本院治疗的围绝经期 DUB 患者 60 例, 随机分为对照组和观察组, 每组 30 例对照组给予左炔诺孕酮, 观察组给予奥美昔芬采用免疫化学方法检测治疗前后子宫内膜 ER PR 和 VEGF 的阳性率记录治疗前后子宫内膜厚度血红蛋白水平月经失血图 (PBAC) 评分及不良反应情况跟踪随访 6 个月后患者 DUB 的复发情况结果治疗后两组患者 ER 和 PR 阳性率均降低, 而 VEGF 阳性率升高, 其中观察组较对照组变化更为显著, 分别为 (34.48% 对 55.37%),(25.12% 对 42.84%),(78.31% 对 63.85%), 差异均具有统计学意义 (P < 0.05) 患者子宫内膜厚度和 PBAC 评分均低于治疗前, 血红蛋白水平高于治疗前, 观察组较对照组变化更为显著, 分别为 [(5.76 ±0.89) 对 (7.14±1.10)] mm,(74 对 97) 分,( 对 91.22)g/L, 差异均具有统计学意义 (P < 0.05) 随访结果表明, 对照组复发率高于观察组 (20.0% 对 6.7%), 且对照组复发患者 ER 和 PR 阳性率高于观察组复发患者 (67.18% 对 35.59%) 和 (69.33% 对 37.24%),VEGF 阳性率低于观察组 (35.26% 对 62.32%), 差异均具有统计学意义 (P < 0.05) 此外, 对照组不良反应发生率高于观察组 (13.33% 对 6.67%), 差异具有统计学意义 (P < 0.05) 结论奥美昔芬治疗围绝经期 DUB 的效果优于左炔诺孕酮, 可降低 ER 和 PR 阳性率, 升高 VEGF 阳性率关键词 : 围绝经期功能失调性子宫出血 (DUB); 奥美昔芬 ; 雌激素受体 (ER); 孕激素受体 (PR); 血管内皮生长因子 (VEGF) 中图分类号 :R711.52;R 文献标志码 :A 文章编号 : (2016) DOI: /j.wph Effect of ormeloxifene on the ER, PR and VEGF positive rates for the patients with perimenopausal dysfunctional uterine bleeding ZHANG Wei, CAO Xue-zhi, DU Jiu-jiu (Department of Obstetrics and Gynecology, the Forth People s Hospital of Haikou, Haikou , China) Abstract: Objective To observe the effect of ormeloxifene on the positive rates of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in perimenopausal dysfunctional uterine bleeding (DUB) patients. Methods A total of 60 cases with perimenopausal DUB patients from January 2012 to January 2013 in our hospital were selected and divided into control group and observation group with 30 cases in each group. The control group patients were treated with levonorgestrel, and the observation group treated with ormeloxifene. The immunochemical tests were used to detect the positive rates of ER, PR and VEGF in both two groups. The endometrial thickness, hemoglobin level, PBAC scores and adverse reactions before and after treatment were recorded. While 6 month following, the detection on DUB recurrence were performed. Results The positive rates of ER and PR in the two groups after treatment were decreased, while the positive rate of VEGF was increased. All those in observation group were more obvious, and there were (34.48% vs 55.37%), (25.12% vs 42.84%), (78.31% vs 63.85%) respectively, and the differences were significant (P 0.05). The endometrial thickness and PBAC scores in two groups were lower than before treatment, and hemoglobin levels were higher. All those in observation group were more obvious, and there were [(5.76±0.89) vs (7.14±1.10)] mm, (74 vs 97) and ( 收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 张伟, 主治医师, 主要从事功能失调性子宫出血和不孕症的研究

2 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO.11 vs 91.22) g/l respectively, and the differences were significant (P 0.05). The DUB recurrence rate in control group was higher than those in observation group (20.0% vs 6.7%), and the positive rates of ER and PR of recurrence patients in control group were higher, while VEGF was lower than those of recurrence patients in observation group and there were (67.18% vs 35.59%), (69.33% vs 37.24%), and (35.26% vs 62.32%) respectively. The adverse reaction rate in control group was higher than that in observation group (13.33% vs 6.67%), and the difference was significant (P 0.05). Conclusion Ormeloxifene can inhibit the positive rates of ER and PR and promote the positive rate of VEGF, and the effect is better than levonorgestrel in the treatment of perimenopausal DUB. Key words: perimenopausal dysfunctional uterine bleeding (DUB); ormeloxifene; estrogen receptor (ER); progesterone receptor (PR); vascular endothelial growth factor (VEGF) 758 功能失调性子宫出血 (DUB) 是一种排除全身及生殖系统器质性疾病, 由生殖系统神经内分泌机制紊乱引起的子宫异常出血的妇科疾病 DUB 临床主要伴有月经紊乱经期长短不一经量不定及子宫不规则出血等症状, 且常继发贫血感染不孕等并发症, 严重危害女性生殖健康 DUB 按发病机制可分为无排卵性 DUB 和排卵性月经失调, 其中无排卵性 DUB 多发于青春期或绝经过渡期女性 [1-3] 妇女绝经前后发生的以无排卵性 DUB 为主的 DUB 称为围绝经期 DUB, 发病原因主要是激素水平紊乱和子宫内膜微环境失调 [4] 参与经期调节最主要的激素包括雌激素和孕激素, 分别作用于子宫内膜功能层腺上皮细胞中的雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PR), 调节子宫内膜功能层细胞的增殖修复及敏感性 [5] 子宫出血过程也伴随着子宫内膜微环境的改变, 包括生长因子及活性物质水平的改变而子宫内膜微血管系统功能异常是导致 DUB 的直接诱因之一, 参与血管生成的血管内皮生长因子 (VEGF) 在该过程中发挥着重要作用 [6] 本文主要研究雌激素类口服避孕药奥美昔芬用于治疗围绝经期 DUB 的疗效及其对患者 ER PR 和 VEGF 阳性率的影响 1 资料与方法 1.1 病例选择选取 2012 年 1 月至 2013 年 1 月于本院治疗的围绝经期 DUB 患者 60 例纳入标准 :1 诊断性刮宫病理检查为子宫内膜单纯性增生或增生期子宫内膜 ;2 血红蛋白 > 90 g/l 排除子宫肌瘤癌症及其他器质性病变引起的出血等其他异常子宫出血状况本研究通过本院伦理委员会认可, 所有患者签署知情同意书 1.2 药品复方左炔诺孕酮片 ( 商品名 : 多日纳 ), 由北京紫竹药业有限公司生产, 生产批号 : , 规格 :1.5 mg/ 片 ; 盐酸奥美昔芬片 ( 商品名 : Sevista), 由美国 Torrent Pharmaceuticals 公司生产, 生产批号 :BSK2476, 规格 :60 mg/ 片 1.3 治疗方法将入选的 60 例患者随机分为对照组和观察组, 于月经周期第 1 天起, 对照组患者口服复方左炔诺孕酮片, 一日 1 次, 每次 1.5 mg, 持续用药至第 21 天, 重复 6 个周期 ; 观察组患者口服盐酸奥美昔芬片, 每周 2 次, 每次 60 mg, 持续用药至第 12 周, 随后降低给药剂量即每周 1 次, 每次 60 mg, 持续用药 12 周 1.4 ER PR 和 VEGF 阳性率变化取患者子宫内膜组织送病理学检查, 制备切片, 经 ER PR 和 VEGF 抗体染色, 采用免疫化学方法比较两组患者治疗前后 ER PR 和 VEGF 阳性率光镜下观察细胞核和细胞质染色情况, 含棕黄色颗粒的细胞为阳性细胞每张切片随机选取 10 个视野, 每个视野统计 100 个细胞内阳性细胞数, 计算阳性细胞所占百分比即阳性率, 分析复发率和阳性率的关联 1.5 疗效评估记录治疗前后两组患者子宫内膜厚度血红蛋

3 白水平月经失血图 (PBAC) 评分及不良反应情况 PBAC 评分标准根据患者日出血情况, 评估出血量卫生棉使用数量血块数量大小及其他症状,100 分及以上为月经量异常,100 分以下为月经量处于相对正常范围, 分值越低表明疗效越好跟踪随访 6 个月, 记录患者的复发情况 1.6 统计学方法采用 SPSS 19.0 软件进行统计学分析, 计量资料采用均数 ± 标准差 (x ±s) 表示, 组间比较采用 t 检验, 计数资料以 % 表示, 组间比较采用 χ 2 检验, 以 P < 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 一般资料对照组患者平均年龄 (48.7±4.6) 岁, 平均病程 (23.8±5.1) 个月, 平均阴道出血时间为 (16.7±6.9) 天观察组患者平均年龄 (49.8±7.5) 岁, 平均病程 (24.2±7.2) 个月, 平均阴道出血时间为 (16.4±6.3) 天两组患者的年龄病程和阴道出血时间等一般资料无统计学差异 (P > 0.05), 具有可比性 2.2 ER PR VEGF 阳性率及疗效比较通过免疫化学方法检测不同治疗方案对 ER PR 和 VEGF 阳性率的影响发现, 治疗后两组 ER 和 PR 阳性率均有所下降,VEGF 阳性率均有所上升, 与治疗前相比, 差异均具有统计学意义 (P < 0.05), 其中观察组较对照组变化更为显著, 分别为 (34.48% 对 55.37%),(25.12% 对 42.84%),(78.31% 对 63.85%), 差异均具有统计学意义 (P < 0.05) 治疗后两组患者子宫内膜厚度均有所降低, 血红蛋白含量均有所升高,PBAC 评分均降低, 观察组较对照组变化更为显著, 分别为 [(5.76±0.89) 对 (7.14±1.10)] mm,( 对 91.22)g/L,(74 对 97) 分, 差异均具有统计学意义 (P < 0.05), 见表复发情况比较跟踪随访患者子宫内膜组织 ER PR 和 VEGF 阳性率与 DUB 复发情况显示, 对照组有 6 例复发, 复发率为 20.0%, 复发患者子宫内膜组织中 ER PR 和 VEGF 阳性率分别为 67.18% 69.33% 和 35.26%, 其中 ER 和 PR 阳性率高于未复发患者 (51.25% 和 41.06%),VEGF 阳性率低于未复发患者 (65.77%), 差异均具有统计学意义 (P < 0.05) 观察组 2 例复发, 复发率为 6.7%, 复发患者子宫内膜组织中 ER PR 和 VEGF 阳性率分别为 35.59% 37.24% 和 62.32%, 其中 ER 阳性率与未复发患者无明显差别 (P > 0.05), 而 PR 阳性率高于未复发患者 (24.99%),VEGF 阳性率低于未复发患者 (79.58%), 差异均具有统计学意义 (P < 0.05) 此外, 观察组复发患者 ER PR 和 VEGF 的阳性率与对照组复发患者相比, 差异均有统计学意义 (P < 0.05), 见表不良反应发生情况比较通过对不同治疗方案的跟踪调查发现, 对照组出现 4 例不良反应,2 例恶心呕吐 1 例头疼和 1 例乳房胀痛, 不良反应发生率为 13.33% 观察组出现 2 例不良反应, 均为月经过少, 不良反应发生率为 6.67% 观察组不良反应发生率低于对照组, 差异具有统计学意义 (P < 0.05), 见表表 1 治疗前后 ER PR 和 VEGF 阳性率及其他疗效指标比较 (n=30) Table 1 Comparison of ER, PR, VEGF positive rates and clinical effect before and after treatment(n=30) ER 阳性率 /% PR 阳性率 /% VEGF 阳性率 /% 子宫内膜厚度 /mm 血红蛋白 /g L -1 PBAC 评分 / 分对照组治疗前 ± 治疗后 * * * 7.14±1.10 * * 97 * 观察组治疗前 ± 治疗后 *# *# *# 5.76±0.89 *# *# 74 *# 与治疗前相比,*P < 0.05; 与对照组相比, # P < 0.05 vs before treatment, *P 0.05; vs control group, # P 0.05

4 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO.11 表 2 复发情况及 ER PR 和 VEGF 阳性率比较 (n=30) Table 2 Comparison of recurrence condition and ER, PR and VEGF positive rates(n=30) 复发率 / 例 (%) ER 阳性率 /% PR 阳性率 /% VEGF 阳性率 /% 对照组复发 6(20.0%) 未复发观察组复发 2(6.7%) 未复发与未复发患者相比, P<0.05; 与对照组复发患者相比, P<0.05 vs patients without recurrence, P 0.05; vs recurrence patients in control group, P 表 3 不良反应发生情况比较 (n=30) Table 3 Comparison of adverse reaction(n=30) 3 讨论恶心呕吐 / 例头疼 / 例月经过少 / 例乳房胀痛 / 例发生率 /% 对照组 % 观察组 % # 与对照组相比, # P<0.05 vs control group, # P 0.05 围绝经期 DUB 是指绝经过渡期的女性发生的无排卵性 DUB 疾病在正常月经周期中, 下丘脑分泌促性腺激素释放激素 (GnRH) 促进腺垂体分泌垂体卵泡刺激素 (FSH) 和黄体生成素 (LH), 促进卵泡发育卵泡成熟可促进卵巢性激素的分泌, 随着排卵过程, 卵巢性激素水平达到峰值, 卵巢性激素表达升高可以反馈调节 FSH 和 LH 的分泌, 继而导致黄体萎缩, 卵巢性激素水平降低, 子宫内膜功能层坏死至脱落形成月经, 从而使子宫内膜呈现周期性的增殖期分泌期及月经期 [7] 子宫内膜微环境失衡是导致 DUB 的重要原因之一子宫内膜微环境中存在大量的卵巢性激素受体血管活性物质和生长因子等影响子宫内膜功能层的因子卵巢性激素主要是雌激素和孕激素雌激素通过与子宫内膜细胞中雌激素受体结合, 促进子宫内膜功能层上皮细胞和腺细胞的增殖, 促进子宫血液循环, 增加子宫内膜的敏感性 ; 孕激素通过结合子宫内膜细胞中孕激素受体, 抑制子宫内膜功能层上皮细胞和腺细胞的增殖, 促进子宫内膜间质水肿, 降低子宫内膜兴奋性, 促进子宫内膜由增殖期进入分泌期若子宫内膜长期受单一雌激素刺激, 子宫内膜将长期处于增殖期, 缺乏孕激素拮抗, 子宫内膜无法正常转化至分泌期, 从而出现异常的子宫内膜脱落子宫内膜功能层的脱落重建伴随着大量的血管破裂坏死和生成 [8] 而 VEGF 是调节血管生成的重要细胞因子之一, 参与促进血管内皮细胞增殖, 增加血管通透性, 促进血管基膜基质的降解, 促进血管内皮细胞的增殖与迁移, 影响子宫内膜血管微环境等重要功能当 VEGF 分泌失衡时, 可降低子宫内膜血管的稳定性, 修复作用减弱, 造成子宫异常出血 [9] 左炔诺孕酮是临床中常用的治疗 DUB 疾病的药物, 主要通过局部发挥孕激素的作用调节 ER 和 PR 功能 [10] 而奥美昔芬是第三代选择性雌激素受体调节剂 (SERM), 其在体内不同组织中选择性地作用于 ER, 发挥激动剂和拮抗剂的作用, 在子宫乳腺和骨骼中具有抑制雌激素的作用对于围绝经期 DUB 患者来说, 最理想的治疗方案是不刺激子宫内膜, 防止骨质流失, 降低患乳腺癌的风险, 对血脂与心血管系统有积极作用, 奥美昔芬可更好地满足上述要求 [11] 本研究通过免疫化学方法检测不同治疗方案对 ER PR 和 VEGF 阳性率的影响发现, 接受左炔诺孕酮和奥美昔芬治疗的患者子宫内膜组织中的 ER 和 PR 阳性率均降低,VEGF 阳性率升高, 且奥美昔芬较左炔诺孕酮更有效使用两种药物治疗后, 患者子宫内膜厚度降低, 血红蛋白含量升高,PBAC 评分降低, 奥美昔芬组较左炔诺孕酮组上述变化更显著, 提示奥美昔芬对围绝经期 DUB 的治疗效果优于左炔

5 诺孕酮通过 6 个月的跟踪随访发现, 左炔诺孕酮组复发率明显高于奥美昔芬组, 复发患者的 ER 和 PR 阳性率更高,VEGF 阳性率更低, 提示两种药物治疗围绝经期 DUB 的疗效与 ER PR 和 VEGF 阳性率存在一定相关性, 具体机制尚有待进一步的深入研究此外, 奥美昔芬组不良反应发生率较左炔诺孕酮组更低, 说明奥美昔芬用于治疗围绝经期 DUB 安全性更好 4 结论本研究结果表明, 奥美昔芬治疗围绝经期 DUB 的效果优于左炔诺孕酮, 可降低 ER 和 PR 阳性率, 提高 VEGF 阳性率, 用于治疗围绝经期 DUB 的疗效及安全性均较好初步研究结果提示,DUB 复发与 ER PR 和 VEGF 阳性率存在一定相关性, 具体机制尚有待进一步研究参考文献 : [1] Deligeoroglou E, Karountzos V, Creatsas G. Abnormal uterine bleeding and dysfunctional uterine bleeding in pediatric and adolescent gynecology[j]. Gynecol Endocrinol, 2013, 29(1): [2] Khare A, Bansal R, Sharma S, et al. Morphological spectrum of endometrium in patients presenting with dysfunctional uterine bleeding[j]. Peop J Sci Res, 2012, 5(2): [3] Sweet MG, Schmidt-Dalton TA, Weiss PM, et al. Evaluation and management of abnormal uterine bleeding in premenopausal women[j]. Am Fam Physician, 2012, 85(1): [4] Yin G, Zhu T, Li J, et al. Decreased expression of survivin, estrogen and progesterone receptors in endometrial tissues after radiofrequency treatment of dysfunctional uterine bleeding[j]. World J Surg Oncol, 2012, 10(5): [5] Matthews ML. Abnormal uterine bleeding in reproductiveaged women[j]. Obstet Gynecol Clin North Am, 2015, 42(1): [6] Rafi A, Devaki R, Sabitha K, et al. Serum copper and vascular endothelial growth factor (VEGF-A) in dysfunctional uterine bleeding[j]. Am J Bio Mol Biol, 2011, 1(3): [7] Shavit YB, Rabinovici J, Carp HJA. Progestogens in obstetrics and Gynecology[M]. New York: Springer International Publishing, 2015: [8] Creatsas M, Creatsas GK. Frontiers in gynecological endocrinology[m]. New York: Springer International Publishing, 2014: [9] Weng J, Han XJ, Shi XL, et al. Study on VEGF bfgf and TGF-Beta 1, in the endometrium of Norplant users[j]. Reprod Contrac, 2000, 11(1-2): [10] Kaunitz AM, Inki P. The levonorgestrel-releasing intrauterine system in heavy menstrual bleeding[j]. Drugs, 2012, 72(2): [11] Shahab SF, Jain S, Jain J, et al. Ormeloxifene: boon to perimenopausal dysfunctional uterine bleeding (DUB) women in avoiding hysterectomies[j]. Education, 2014, 1(1): ( 责任编辑 : 潘慧敏 ) 761 广告索引封二世界临床药物杂志征稿简则前插 3 福建汇天生物药业有限公司封三江苏恒瑞医药股份有限公司前插 4 江苏豪森药业股份有限公司封底上海上药新亚药业有限公司前插 5 合肥立方制药股份有限公司前插 1 辰欣药业股份有限公司中插 1 创新中药及植物药国际高峰论坛前插 2 山东罗欣药业集团股份有限公司中插 2 中国医药工业信息中心

211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont

211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont 210 毛果芸香碱联合拉坦前列素治疗原发性急性闭角型青光眼的疗效观察符元党 1, 郑振优 2, 林再雄 2, 周吉良 1. 昌江黎族自治县中西医结合医院, 海南昌江 572700 2. 海南医学院附属医院眼科, 海南海口 570100 1 摘要 : 目的探讨