钟海, 等. 局部晚期 ( Ⅲ 期 ) 非小细胞肺癌诊断及治疗进展年第 38 卷第 1 期医药专论肺癌的诊断新技术与治疗专题综述局部晚期 (Ⅲ 期 ) 非小细胞肺癌诊断及治疗进展钟海, 谷伟 * ( 南京医科大学附属南京医院呼吸科, 南京 ) 摘要 : 局部晚期非

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禅酸邬
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4 钟海, 等. 局部晚期 ( Ⅲ 期 ) 非小细胞肺癌诊断及治疗进展年第 38 卷第 1 期医药专论肺癌的诊断新技术与治疗专题综述局部晚期 (Ⅲ 期 ) 非小细胞肺癌诊断及治疗进展钟海, 谷伟 * ( 南京医科大学附属南京医院呼吸科, 南京 ) 摘要 : 局部晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 是最常见的肺部恶性肿瘤之一, 其发病率及死亡率均呈上升趋势目前, 局部晚期 NSCLC 的诊治, 特别是治疗方面尚有较大争议本文综述国内外局部晚期 NSCLC 的诊断及治疗最新进展, 旨在为局部晚期 NSCLC 的临床诊疗工作提供指导关键词 : 非小细胞肺癌 (NSCLC); 局部晚期 ; 诊断与治疗中图分类号 :R734.2;R979.1 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) DOI: /j.wph Diagnosis and treatment of locally advanced non-small cell lung cancer ZHONG Hai, GU Wei* (Department of Respiration, Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Nanjing , China) Abstract: Locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) is one of the most common malignant lung tumors, of which the morbidity and mortality are increasing. Now, there is a great disagreement about the diagnosis and treatment for the locally-advanced NSCLC, especially for its therapy. This review summarizes the latest research on diagnosis and treatment of locally-advanced NSCLC, which aims to provide a clinical guidance. Key words: non-small cell lung cancer (NSCLC); locally advanced; diagnosis and treatment 局部晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 是指已伴有纵隔淋巴结或锁骨上淋巴结 (N2 ~ N3) 转移侵犯肺尖部和纵隔重要结构 (T4), 用现有检查方法未发现有远处转移的 NSCLC 侵犯纵隔重要结构是指侵犯心包心脏大血管食管和隆突等纵隔结构根据 2009 年国际肺癌研究协会第七版 TNM 分期标准, 局部晚期 NSCLC 分为 Ⅲ A 期和 Ⅲ B 期目前, 局部晚期 NSCLC 的治疗介于以手术为主的早期 ( Ⅰ~Ⅱ 期 ) 和以系统化疗靶向治疗为主的晚期 ( Ⅳ 期 ) 肺癌之间, 其治疗模式的选择或许是肺癌领收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 钟海, 硕士研究生, 专业方向 : 肺癌的分子靶向治疗通信作者 : 谷伟, 主任医师, 硕士生导师, 副教授, 从事肺癌的早期诊断及规范化治疗基金项目 : 江苏省临床医学科技专项 ( 项目标号 :BE ) 域最具争论的话题近年来, 虽然局部晚期 NSCLC 的诊断和治疗取得了一定进展, 但仍存在不少争议, 本文综述局部晚期 NSCLC 诊断及治疗进展 1 局部晚期 NSCLC 诊断方法进展纵隔淋巴结转移的检获在局部晚期 NSCLC 的诊断中极为重要, 纵隔淋巴结转移灶的检查方法有无创和有创两大类无创检查主要包括 X 线计算机断层扫描 (CT) 核磁共振成像 (MRI) 正电子发射计算机断层扫描成像 (PET-CT) 等检查方法 CT 及 MRI 以淋巴结的短轴直径 > 1 cm 且无明显钙化作为纵隔淋巴结转移的诊断标准 [1] Silvestri 等 [2] 研究发现,CT 检查在判断纵隔淋巴结良恶性的敏感性 [3] 特异性分别为 55% 和 81% Nakayama 等研究显示, MRI 判断纵隔淋巴结良恶性的敏感性特异性分别

5 医药专论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO.1 2 为 69.2% 和 100% 但有研究提示, 以淋巴结大小作为判断纵隔淋巴结转移的标准不够完善, 因为感染或炎症亦可导致淋巴结肿大, 同时正常大小的淋巴结也有可能含有微小转移灶, 这些均会导致假阳性 [1] 或假阴性的发生近年来,PET-CT 检查利用肿瘤组织和正常组织代谢能力的不同, 能够发现更小 ( 直径 < 1 cm) 的淋巴结转移灶, 同时进行解剖定位, 综合判断淋巴结转移灶的良恶性一项纳入 161 例患者的研究显示,PET-CT 对淋巴结分期的敏感性特异性准确率阳性预测值及阴性预测值分别为 74% 87% 84% 67% 和 90%, 明显高于 CT 组的 53% 84% 76% 53% 及 84% [4] 而 Bille 等究发现, 针对 N2 及 N3 期病变,PET-CT 的准确率分别可达到 84.9% 和 95.3% 因此,PET-CT 是目前最准确的无创检查方法, 故 2015 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 关于局部晚期 NSCLC 的共识推荐 : 对于计划行确定性 Ⅲ 期 NSCLC 治疗的所有患者, 应接受以初始分期为目的的高分辨率 CT 检查继之以 PET 检查或者接受分辨率适当的 CT 技术联合的 PET-CT 检查 ; 若 PET 阴性, 但仍有可疑纵隔淋巴结转移时 ( 如原发肿瘤长径 3 cm 中央型肿瘤 cn1 CT 显示短径 1 cm 的肿大淋巴结 ), 需行有创纵隔检查 [6] 有创检查包括经支气管镜针吸活检术 (TBNA) 超声引导经支气管镜针吸活检 (EBUS- TBNA) 食管超声内镜引导下穿刺活检术和纵隔镜等目前, 纵隔镜是评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准研究显示, 纵隔镜鉴别纵隔淋巴结转移的灵敏度特异性和准确率分别为 81.3% 100% 和 89.0% [7] 近年来,EBUS-TBNA 由于其较小的创伤性及较高的灵敏度在临床得到广泛应用 Szlubowski 等 [8] [5] 研研究显示,EBUS-TBNA 在判断纵隔淋巴结转移的灵敏度特异性和准确率分别为 89% 100% 和 92.9%, 然而其无法探及部分纵隔淋巴结 ( 第 3A 和 9 组 ), 因此临床应用存在一定的局限性, 尚无法完全取代纵隔镜将各种无创和有创检查有机结合, 有望进一步提高纵隔淋巴结分期的准确性 2 偶然性 N2 的 Ⅲ A 期 NSCLC 的治疗偶然性 N2 的 Ⅲ A 期 NSCLC 是指尽管实施了充分的纵隔分期检查, 术前临床分期为 Ⅰ Ⅱ 期, 但术后病理检查发现有纵隔淋巴结转移的肺癌对于手术切缘阴性的患者, 一项重要研究汇总了 5 项临床研究共例患者资料, 均为接受含顺铂化疗方案的患者, 中位随访时间为 5.2 年, 死亡总风险比 (HR) 为 0.89, 化疗 5 年的绝对获益为 5.4%, 获益情况根据患者分期有所差异,Ⅰ A 期病例为 1.4, Ⅰ B 期病例为 0.93,Ⅱ 期病例为 0.83 和 Ⅲ 期病例为 0.83 [9] 同时,Douillard 等 [10] 的随机对照研究显示,840 例接受手术完全切除的 NSCLC 患者随机分为术后化疗组和术后观察组, 中位随访时间为 76 个月, 术后化疗组和术后观察组的中位生存期分别为 65.7 个月和 43.7 个月 (P=0.017) 故目前一致认为此类患者术后应行辅助化疗一项回顾性分析显示, 对偶然性 N2 Ⅲ A 期 NSCLC 患者, 术后辅助放疗 (PORT) 可显著减低患者死亡风险 (P= ) [11] 同时,2008 年 Douillard 等 [12] 针对 ANITA 研究中后续接受放疗的患者总生存期回顾性分析显示, 病理 N2 者术后化疗后续接受放疗或仅术后放疗, 两组对比观察组生存期均明显改善因缺乏前瞻性随机对照研究数据, 术后辅助放疗对 Ⅲ A 期中 N2 期的作用仍有争议但 2015 年 ESMO 共识及中国肺癌专家共识均认为若患者有局部复发的高危风险, 应选择术后放疗, 且应在术后化疗后序贯进行其中, 高危风险包括纵隔淋巴结阳性且清扫不合标准 ( 非系统性纵隔淋巴结清扫 ) 淋巴结包膜外侵犯多站 N2 转移或肿瘤距支气管切缘 < 2 cm 对于手术切缘阳性的患者, 由于此类患者样本较少及证据有限, 故 2015 年 ESMO 共识暂无明确建议, 推荐应进行多学科讨论, 术后辅助放疗或同步放化疗可能是某些患者的选择 [6] 3 潜在可切除的 Ⅲ 期 NSCLC 的治疗术前确诊存在 N2 的 Ⅲ A 期可切除的病变, 有多种治疗方案可供选择, 包括诱导化疗后手术诱

6 钟海, 等. 局部晚期 ( Ⅲ 期 ) 非小细胞肺癌诊断及治疗进展年第 38 卷第 1 期医药专论导放化疗后手术或根治性放化疗不管何种治疗方案, 对于以治愈为目的的治疗, 患者应接受以铂类为基础的化疗方案 ( 首选顺铂 ) [9, 13-14] van Meerbeeck 等 [15] 报道的随机对照研究,579 例存在 N2 的 Ⅲ A 期患者经诱导化疗有效后随机分为手术组和放疗组, 分析显示, 两组中位生存期及 5 年总生存率无差别 WJTOG9903 研究显示, 存在 N2 的 Ⅲ A 期患者行辅助化疗后手术组与行辅助放化疗后手术组相比, 无进展生存期及总生存期组间差异均无统计学意义 [16] 同时,Thomas 等 [17] 发现对于适合手术的 Ⅲ 期 NSCLC 患者, 术前行辅助放化疗与行辅助化疗相比, 除了能提高化疗的病理反应和有助于纵隔淋巴结降级外, 并不能提高生存率另外, 一项临床 Ⅲ 期的随机对照研究显示, 对于可外科手术切除的存在 N2 的 Ⅲ A 期的 NSCLC 患者, 行辅助放化疗后手术组与根治性同步放化疗组相比, 虽然前者无进展生存期提高, 但中位生存期和 5 年生存率组间差别无统计学意义 [18] 针对此类患者的治疗, 鉴于以上各项研究对比行辅助化疗后手术行辅助放化疗后手术及根治性放化疗等治疗方案, 可见各方案的生存结果相近, 目前尚无法确认最佳推荐方案故 2015 年 ESMO 共识建议 : 在做任何复杂的多学科治疗决策中, 富有经验的多学科团队具有至关重要的作用 ; 同时建议如果术前仅作单纯诱导化疗, 对于具有局部复发的高危风险病例建议术后接受放疗 [6] 此外, 对于潜在可手术的肺上沟瘤 NSCLC, 由于此类病例较少, 随机对照研究很难完成但基于针对 110 例同步放化疗后根治性手术病例的 SWOG9416 Ⅱ 期临床研究, 患者手术完全切除率为 76%, 总体 5 年存活率为 44%, 并且手术完全切除病例的 5 年存活率可达 54%, 且 T3 或 T4 期没有区别, 均高于传统的放疗后手术 [19] 故同步放化疗诱导后根治性手术已成为潜在可切除的肺上沟瘤标准的治疗方案对于选择性潜在可切除的 T3 T4 中央型 NSCLC, 一项入组 246 例患者的 Ⅲ 期临床研究显示, 经过 3 个周期的顺铂 + 紫杉醇化疗, 紧接着同步放化疗 ( 放疗总剂量 45 Gy,1.5 Gy/ 次, 一日 2 次, 15 d 为一个疗程 + 顺铂 / 长春瑞滨 ),161 例 (65.4%) 患者经诱导后成为可切除病例, 最后随机分配到手术组 (81 例 ) 和同步加量放化疗组 (80 例 ), 手术组和同步加量放化疗组的 5 年生存率分别为 44% 和 40%, 组间差异无统计学意义 (P=0.75) 虽然手术组与同步加量放化疗组的总生存期及无进展生存期无明显差异, 但是两组都表现出良好的长期生存结果 [20] 而且 Stupp 等 [21] 研究发现, 对于经过选择的 Ⅲ B 期 NSCLC, 同步放化疗 (3 个周期的顺铂 / 多西他赛 + 44 Gy 分割成 22 次 ) 诱导后行手术治疗, 5 年生存率可达 40% 这一结论远高于同步放化疗治疗的 Ⅲ 期 NSCLC 的 5 年 10% ~ 20% 生存率 [22] 故对可切除的 T3 或 T4 中央性肺癌, 同步放化疗后根治性手术的治疗方案适用于高选择人群 4 不可切除的局部晚期 NSCLC 的治疗不可切除的局部晚期 NSCLC 包括因肿瘤大或纵隔淋巴结广泛转移而不可切除的 Ⅲ A 期和不可切除的 T4 或 N3 的 Ⅲ B 期目前放化疗是此类患者的主要治疗方案 Zatloukal 等 [23] 研究提示, 同步放化疗组与序贯放化疗组相比, 前者获益明显 ( 中位生存期及中位无进展生存期 :16.6 个月对 12.9 个月,P=0.023;11.9 个月对 8.5 个月,P=0.024) 同时, 法国一项纳入 6 项随机对照研究例病例的荟萃分析显示, 与序贯放化疗方案相比, 同步放化疗方案可改善局部晚期 NSCLC 的无进展生存期 (HR:0.90;P=0.07) 及总生存期 (HR:0.84; P=0.004), 减少局部区域进展 (HR:0.77;P=0.01), 但未减少远处转移 (HR:1.04;P=0.69), 同时伴随着 3 ~ 4 级急性食管炎发生率从 4% 增加到 18% [22] 根据 CALGB 研究结果显示, 诱导化疗后同步放化疗组与单纯同步放化疗组相比, 中位生存期及 2 年生存率无明显改善 (12 个月对 14 个月 ;29% 对 31%;P > 0.05) [24] 因此, 对于不可切除的局部晚期 NSCLC 患者, 如果能耐受治疗的不良反应, 同步 3

7 医药专论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO.1 4 放化疗方案可作为首选 ; 对于不能接受同步放化疗的患者, 序贯化放疗即诱导化疗联合根治性放疗可作为替代方案 [25] 而且, 另外一项纳入 10 项随机对照研究例病例的荟萃分析显示, 在序贯放化疗中, 加速分割放疗技术与传统的放疗技术相比, 可改善患者总生存期 (HR:0.88;P=0.009),5 年绝对获益为 2.5%(8.3% ~ 10.8%) [26] 5 结语综上所述, 对于局部晚期 NSCLC 患者, 不同的纵隔淋巴结分期导致不同的治疗方案的选择, 应有效地结合无创和有创检查来提高纵隔淋巴结分期的准确性对于可手术的患者, 术前应进行辅助化疗或辅助放化疗, 术后可行辅助化疗, 术后放疗可在一些局部复发高危风险的患者中进行对于不可手术切除的患者, 首选同步放化疗方案, 对于不能耐受同步放化疗的患者, 序贯化放疗可作为替代方案只有在临床工作中不断地进行探索和总结, 才能不断提高肺癌患者的生存期和生活质量参考文献 : [1] Prenzel KL, Mönig SP, Sinning JM, et al. Lymph node size and metastatic infiltration in non-small cell lung cancer[j]. Chest, 2003, 123(2): [2] Silvestri GA, Gonzalez AV, Jantz MA, et al. Methods for staging non-small cell lung cancer: Diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines[j]. Chest, 2013, 143(5 Suppl): e211s-e250s. [3] Nakayama J, Miyasaka K, Omatsu T, et al. Metastases in mediastinal and hilar lymph nodes in patients with non-small cell lung cancer: quantitative assessment with diffusionweighted magnetic resonance imaging and apparent diffusion coefficient[j]. J Comput Assist Tomogr, 2010, 34(1): 1-8. [4] Subedi N, Scarsbrook A, Darby M, et al. The clinical impact of integrated FDG PET-CT on management decisions in patients with lung cancer[j]. Lung Cancer, 2009, 64(3): [5] Billé A, Pelosi E, Skanjeti A, et al. Preoperative intrathoracic lymph node staging in patients with non-small-cell lung cancer: accuracy of integrated positron emission tomography and computed tomography[j]. Eur J Cardiothorac Surg, 2009, 36(3): [6] Eberhardt WE, De Ruysscher D, Weder W, et al. 2nd ESMO Consensus Conference in Lung Cancer: locally advanced stage Ⅲ non-small-cell lung cancer[j]. Ann Oncol, 2015, 26(8): [7] Um SW, Kim HK, Jung SH, et al. Endobronchial ultrasound versus mediastinoscopy for mediastinal nodal staging of nonsmall-cell lung cancer[j]. J Thorac Oncol, 2015, 10(2): [8] Szlubowski A, Kuzdzał J, Kołodziej M, et al. Endobronchial ultrasound-guided needle aspiration in the non-small cell lung cancer staging[j]. Eur J Cardiothorac Surg, 2009, 35(2): [9] Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21): [10] Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage Ⅰ B- Ⅲ A non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial[j]. Lancet Oncol, 2006, 7(9): [11] Lally BE, Zelterman D, Colasanto JM, et al. Postoperative radiotherapy for stage Ⅱ or Ⅲ non-small-cell lung cancer using the surveillance, epidemiology, and end results database[j]. J Clin Oncol, 2006, 24(19): [12] Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Impact of postoperative radiation therapy on survival in patients with complete resection and stage Ⅰ, Ⅱ, or Ⅲ A non-smallcell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: the adjuvant navelbine international trialist association (ANITA) randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008, 72(3): [13] Arriagada R, Auperin A, Burdett S, et al. Adjuvant chemotherapy, with or without postoperative radiotherapy, in operable non-small-cell lung cancer: two meta-analyses of individual patient data[j]. Lancet, 2010, 375(9722): [14] Curran WJ, Paulus R, Langer CJ, et al. Sequential vs concurrent chemoradiation for stage Ⅲ non-small cell lung cancer: randomized phase III trial RTOG 9410[J]. J Natl Can-

8 钟海, 等. 局部晚期 ( Ⅲ 期 ) 非小细胞肺癌诊断及治疗进展年第 38 卷第 1 期医药专论 cer Inst, 2011, 103(19): [15] van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE, et al. Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stage Ⅲ A-N2 non-small-cell lung cancer[j]. J Natl Cancer Inst, 2007, 99(6): [16] Katakami N, Tada H, Mitsudomi T, et al. A phase 3 study of induction treatment with concurrent chemoradiotherapy versus chemotherapy before surgery in patients with pathologically confirmed N2 stage Ⅲ A nonsmall cell lung cancer (WJTOG9903)[J]. Cancer, 2012, 118(24): [17] Thomas M, Rübe C, Hoffknecht P, et al. Effect of preoperative chemoradiation in addition to preoperative chemotherapy: a randomised trial in stage Ⅲ non-small-cell lung cancer[j]. Lancet Oncol, 2008, 9(7): [18] Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage Ⅲ non-small-cell lung cancer: a phase Ⅲ randomised controlled trial[j]. Lancet, 2009, 374(9687): [19] Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus nonsmall-cell lung carcinomas: long-term results of southwest oncology group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160)[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(3): [20] Eberhardt WE, Pöttgen C, Gauler TC, et al. Phase Ⅲ Study of surgery versus definitive concurrent chemoradiotherapy boost in patients with resectable stage Ⅲ A(N2) and selected Ⅲ B non-small-cell lung cancer after induction chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy (ESPATUE)[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(35): [21] Stupp R, Mayer M, Kann R, et al. Neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy followed by surgery in selected patients with stage Ⅲ B non-small-cell lung cancer: a multicentre phase Ⅱ trial[j]. Lancet Oncol, 2009, 10(8): [22] Aupérin A, Le PC, Rolland E, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2010, 28(13): [23] Zatloukal P, Petruzelka L, Zemanova M, et al. Concurrent versus sequential chemoradiotherapy with cisplatin and vinorelbine in locally advanced non-small cell lung cancer: a randomized study[j]. Lung Cancer, 2004, 46(1): [24] Vokes EE, Herndon JE, Kelley MJ, et al. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage Ⅲ Non-small-cell lung cancer: cancer and leukemia group B[J]. J Clin Oncol, 2007, 25(13): [25] Reymen B, van Baardwijk A, Wanders R, et al. Long-term survival of stage T4N0-1 and single station Ⅲ A-N2 NSCLC patients treated with definitive chemo-radiotherapy using individualised isotoxic accelerated radiotherapy (INDAR)[J]. Radiother Oncol, 2014, 110(3): [26] Mauguen A, Le PC, Saunders MI, et al. Hyperfractionated or accelerated radiotherapy in lung cancer: an individual patient data meta-analysis[j]. J Clin Oncol, 2012, 30(22): ( 责任编辑 : 王佳 ) 5 广告索引封二前插 1 世界临床药物编委会纪要封三江苏恒瑞医药股份有限公司封底上海上药新亚药业有限公司前插 2 山东罗欣药业集团股份有限公司前插 3 前插 4 前插 5 辰欣药业股份有限公司江苏豪森药业股份有限公司合肥立方制药股份有限公司

中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期 (ptnm) 而言, 居于主导地位的国际抗癌联盟 (UICC) 和日本胃癌协会 (JGCA) 胃癌分期法已几经变更, 有时甚至引致一些专

中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期 (ptnm) 而言, 居于主导地位的国际抗癌联盟 (UICC) 和日本胃癌协会 (JGCA) 胃癌分期法已几经变更, 有时甚至引致一些专 10 专题笔谈中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 5 期进展期胃癌的围术期药物治疗张俊, 朱正纲, 林言箴 ( 上海交通大学医学院附属瑞金医院外科上海消化外科研究所, 上海 200025) 胃癌属高发恶性肿瘤, 全球每年新发病例