78 國 際 標 準 凝 血 時 間 比 值 international normalized ratio (INR) 在 治 療 目 標 範 圍 仍 然 可 能 發 生 腦 出 血, 使 醫 病 雙 方 陷 入 紛 爭 warfarin 的 理 想 治 療 目 標 範 圍 狹 窄, 必 須 反 覆

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1 內 科 學 誌 2012:23: 羅 東 博 愛 醫 院 心 臟 內 科 摘 要 心 房 顫 動 是 臨 床 最 常 見 的 心 律 不 整, 由 於 它 在 全 世 界 的 盛 行 率 不 斷 攀 升, 使 得 理 想 的 血 栓 預 防 益 發 重 要 雖 然 warfarin 預 防 心 房 顫 動 的 血 栓 栓 塞 併 發 症 效 果 顯 著, 但 因 為 畏 懼 出 血 副 作 用, 監 測 困 難, 難 以 維 持 狹 窄 的 治 療 範 圍 導 致 使 用 率 普 遍 低 落 最 新 發 展 的 口 服 抗 凝 血 劑 包 括 直 接 凝 血 抑 制 劑 dabigatran 和 直 接 抑 制 Xa 因 子 的 apixaban rivaroxaban 等, 因 為 沒 有 warfarin 的 許 多 瑕 疵, 可 望 能 滿 足 當 前 治 療 選 擇 上 的 需 求 上 述 三 種 藥 物 在 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 中 風 預 防 的 第 三 階 段 臨 床 試 驗 都 已 完 成, 與 warfarin 相 比 這 些 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 確 實 有 較 佳 的 安 全 面, 且 改 善 了 使 用 的 簡 便 性 本 文 將 回 顧 這 些 數 據, 但 在 作 結 論 前 還 需 要 更 多 的 數 據 才 能 確 立 在 心 房 顫 動 病 人 是 否 可 以 取 代 warfarin 關 鍵 詞 : 心 房 顫 動 (Atrial fibrillation) 中 風 預 防 (Stroke prevention) 華 法 林 (Warfarin) RE-LY 試 驗 (RE-LY trial) ROCKET AF 試 驗 (ROCKET AF trial) ARRESTOTLE 試 驗 (ARRESTOTLE trial) 前 言 心 房 顫 動 對 心 血 管 系 統 的 影 響 是 全 面 性 的, 其 中 最 讓 人 懼 怕 的 就 是 中 風 英 國 近 10 年 ( 年 ) 的 中 風 發 生 率 穩 定 地 下 降 約 30%, 中 風 死 亡 率 減 少 43% 究 其 原 因 在 積 極 的 初 級 和 次 級 預 防 ( 如 使 用 降 血 壓 藥 物 和 statins) 但 壞 消 息 是 心 房 顫 動 造 成 的 中 風 仍 居 高 不 下, 占 所 有 中 風 的 11%, 因 為 在 高 風 險 病 患 的 抗 凝 血 治 療 率 沒 有 提 升, 自 1998 年 迄 今 都 只 維 持 在 28%, 雖 然 多 數 有 給 予 aspirin (52%) 1 心 房 顫 動 病 患 通 常 沒 有 症 狀, 因 此 病 人 不 會 覺 得 有 立 即 危 險 性, 較 難 說 服 他 作 長 期 預 防 民 眾 知 道 高 血 壓 會 引 起 中 風, 但 不 知 心 房 顫 動 更 容 易 引 起 中 風 warfarin 雖 能 有 效 地 減 少 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 中 風 及 全 身 性 栓 塞, 但 卻 有 出 血 併 發 症 的 顧 慮, 尤 其 是 顱 內 出 血 病 人 因 沒 給 抗 凝 血 治 療 而 發 生 缺 血 性 中 風, 醫 師 心 裡 多 半 只 有 少 許 愧 疚, 因 為 會 把 中 風 視 為 本 來 就 易 出 現 的 常 態 ; 但 如 正 在 接 受 warfarin 抗 凝 血 治 療 的 患 者 不 幸 發 生 出 血 性 中 風, 會 是 讓 醫 病 雙 方 都 痛 心 疾 首 的 災 難, 因 為 是 醫 師 治 療 後 所 產 生 的 結 果, 即 使 聯 絡 人 : 通 訊 處 :265 宜 蘭 縣 羅 東 鎮 南 昌 街 83 號 羅 東 博 愛 醫 院 心 臟 內 科

2 78 國 際 標 準 凝 血 時 間 比 值 international normalized ratio (INR) 在 治 療 目 標 範 圍 仍 然 可 能 發 生 腦 出 血, 使 醫 病 雙 方 陷 入 紛 爭 warfarin 的 理 想 治 療 目 標 範 圍 狹 窄, 必 須 反 覆 抽 血 監 測, 造 成 病 人 不 便 或 不 願 配 合, 所 以 要 維 持 理 想 INR 值 對 臨 床 醫 師 是 一 大 挑 戰 此 可 解 釋 何 以 抗 凝 血 治 療 率 長 期 低 迷, 需 要 發 展 有 效 的 warfarin 替 代 藥 的 原 因 針 對 warfarin 的 缺 失, 新 型 的 替 代 性 抗 凝 血 劑 的 必 要 條 件 應 該 是 : 藥 效 至 少 要 與 warfarin 相 當, 口 服 固 定 的 劑 量, 作 用 起 始 快, 消 失 也 快, 可 預 測 的 效 果 反 應, 其 次 是 較 寬 的 有 效 治 療 範 圍, 不 需 常 規 監 測 抗 凝 血 作 用, 最 後 是 副 作 用 少 且 不 嚴 重, 不 易 與 藥 物 和 食 物 產 生 交 互 作 用 2 近 年 來 符 合 這 些 條 件 的 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 相 繼 問 世, 包 括 直 接 抑 制 Xa 因 子 的 apixaban rivaroxaban 和 直 接 凝 血 抑 制 劑 dabigatran 等, 上 述 三 種 藥 物 都 已 陸 續 完 成 第 三 階 段 臨 床 試 驗, 且 有 亮 麗 的 結 果 和 進 展, 安 全 性 好, 用 藥 方 案 簡 單, 不 需 複 雜 監 測 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 所 要 挑 戰 的 不 只 是 心 房 顫 動, 還 有 所 有 抗 凝 血 劑 的 適 應 症 包 括 靜 脈 血 栓 及 急 性 冠 心 症, 是 目 前 最 有 希 望 取 代 warfarin 的 抗 凝 血 藥 物 心 房 顫 動 是 臨 床 上 需 要 高 度 關 注 的 疾 患 心 房 顫 動 是 臨 床 最 常 見 的 持 續 性 心 律 不 整, 其 盛 行 率 約 是 全 人 口 的 1%, 而 且 超 乎 預 期 不 斷 攀 升 年 齡 老 化 與 心 房 顫 動 最 有 關 連, 小 於 60 歲 盛 行 率 僅 有 0.5%, 依 序 遞 增 歲 2-3%;70-79 歲 5-6%; 大 於 80 歲 就 爬 升 到 8-10% 3 更 因 高 血 壓 肥 胖 老 年 人 口 增 加, 心 血 管 疾 病 存 活 率 提 高, 心 房 顫 動 的 發 生 率 只 會 增 加, 不 會 減 少,40 以 上 的 人 終 身 罹 患 心 房 顫 動 的 機 會 高 達 25% 4 成 大 醫 院 心 臟 內 科 利 用 全 民 健 保 資 料 庫 統 計 台 灣 心 房 顫 動 的 盛 行 率, 平 均 為 每 年 每 十 萬 人 127 人 ( 平 均 73.8 歲 ), 從 86 年 至 91 年 期 間 增 加 了 1.65 倍 5 心 房 顫 動 病 患 發 生 中 風 的 機 會 比 常 人 多 五 倍, 心 臟 衰 竭 多 三 倍, 死 亡 率 多 二 倍 6, 對 心 血 管 系 統 的 影 響 是 全 面 性 的 其 中 最 讓 人 擔 憂 害 怕 的 就 是 因 心 房 顫 動 導 致 的 中 風, 因 為 腦 中 風 摧 毀 的 不 僅 是 病 患 的 生 活, 還 包 括 其 家 庭 及 照 顧 者, 對 於 大 部 分 存 活 的 病 患 而 言, 他 們 面 對 的 是 長 期 的 失 能 與 照 護 需 求 心 房 顫 動 病 患 如 果 沒 有 作 抗 血 栓 初 級 預 防, 每 年 缺 血 性 中 風 發 生 率 有 5% 6 高 齡 患 者 是 高 危 險 群, 根 據 佛 拉 明 罕 研 究, 中 風 發 生 率 從 歲 的 1.5% 增 加 到 歲 的 23.5% 7 心 房 顫 動 所 發 生 的 中 風 雖 然 只 占 所 有 缺 血 性 中 風 的 15% 6, 但 比 較 一 般 中 風, 留 院 時 間 較 長, 失 能 狀 況 更 嚴 重, 死 亡 率 更 高 ( 一 年 內 50%), 而 且 更 容 易 再 發 作 8,9 因 此 中 風 預 防 是 臨 床 醫 師 面 對 心 房 顫 動 病 患 的 首 要 之 務 Warfarin 在 防 治 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 導 致 中 風 的 利 弊 得 失 一 Warfarin 是 預 防 心 房 顫 動 病 人 發 生 缺 血 性 中 風 的 黃 金 標 準 傳 統 的 藥 物 warfarin 主 要 作 用 在 於 干 擾 維 他 命 K 達 成 抗 凝 血 的 作 用, 用 於 臨 床 抗 凝 血 治 療 已 超 過 50 年 之 久, 從 1987 年 才 開 啟 中 風 預 防 臨 床 試 驗 的 時 代 在 1994 年 納 入 5 個 研 究 3691 位 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 病 人 的 一 項 統 合 分 析 顯 示, 與 安 慰 劑 比 較 warfarin 可 有 效 減 少 68% 血 栓 事 件 10 到 了 2002 年 6 個 隨 機 臨 床 試 驗 的 病 人 數 據 共 同 分 析 也 呈 現,warfarin 比 aspirin 更 能 有 效 減 少 中 風, 但 重 大 出 血 每 人 每 年 多 0.9% (2.2% 比 1.3%) 11 同 時 在 2007 年 最 大 規 模 結 合 29 個 研 究 位 心 房 顫 動 病 人 的 一 項 統 合 分 析 顯 示, warfarin 能 有 效 降 低 64% 的 中 風 及 26% 的 全 因 死 亡 率, 與 aspirin 比 較 更 可 有 效 減 少 中 風 38% 12 至 此 無 庸 置 疑 地 warfarin 是 預 防 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 病 人 發 生 缺 血 性 中 風 的 黃 金 標 準, 雖 然 它 不 是 完 美 的 治 療 二 Warfarin 在 臨 床 應 用 上 的 不 便 與 缺 失 Warfarin 口 服 起 始 作 用 緩 慢, 用 於 治 療 靜 脈 血 栓 或 急 性 冠 心 症, 需 要 與 靜 脈 注 射 的 heparin 重 疊 使 用 數 天 另 外 為 確 認 藥 物 在 合 宜 的 範 圍 內, 需 要 定 期 進 行 抽 血 檢 驗 INR, 對 病 患 來 說 甚 為 不 便 再 加 上 此 藥 物 容 易 與 食 物 ( 如 : 綠 色 蔬 菜 內 臟 酒 精 等 ) 及 多 種 藥 物 產 生 交 互 作 用, 在 不 同 人 種 年 齡 性 別, 造 成 INR 的 不

3 預 防 心 房 顫 動 中 風 的 新 型 抗 凝 血 劑 79 可 預 期 和 不 穩 定 性 尤 其 在 老 年 人 因 為, 容 易 跌 倒, 認 知 功 能 下 降, 調 整 劑 量 困 難 及 不 便, 平 時 服 用 多 種 藥 物, 病 人 監 測 INR 的 穩 定 度 和 順 從 性 不 佳 如 果 warfarin 沒 有 維 持 在 治 療 範 圍 內, 出 血 併 發 症, 尤 其 顱 內 出 血 就 會 增 加 ( 即 使 INR 維 持 在 ) 13, 造 成 死 亡 或 嚴 重 後 遺 症 14, 因 此 有 許 多 病 人 甚 至 醫 師 視 為 畏 途 在 服 用 warfarin 的 臨 床 試 驗 小 心 地 監 測 INR, 重 大 出 血 率 與 安 慰 劑 相 比, 每 年 從 %, 增 加 到 % ( 顱 內 出 血 增 加 0.2%), 亦 即 每 年 至 少 有 1% 會 造 成 嚴 重 出 血 15,16 在 真 實 世 界 心 房 顫 動 病 人 INR 控 制 較 不 嚴 謹 的 情 況 下, 重 大 出 血 的 發 生 率 約 1-5% 17 所 以 真 實 世 界 的 實 際 效 益 往 往 低 於 臨 床 試 驗 的 結 果, 因 為 INR 控 制 不 理 想 Fang 等 追 蹤 4395 個 心 房 顫 動 warfarin 新 使 用 者 一 年, 發 現 有 28% 在 半 年 內 停 藥, 停 藥 者 除 了 較 多 重 大 出 血 外 (1.1 vs 0.4%), 前 12 週 INR 較 低 及 較 少 在 治 療 範 圍 內, 顯 示 INR 控 制 好 壞 與 出 血 有 關 18 三 如 何 維 持 warfarin 在 治 療 範 圍 內 是 一 大 挑 戰 抗 凝 血 劑 預 防 中 風 的 效 果 愈 好, 其 出 血 副 作 用 就 愈 多, 這 是 普 遍 接 受 的 觀 念, 反 之 劑 量 不 足 預 防 中 風 的 效 果 就 不 理 想 將 INR 維 持 在 是 確 保 使 用 warfarin 效 益 ( 預 防 血 栓 事 件 ) 與 風 險 ( 出 血 事 件 ) 平 衡 的 不 二 法 門, 也 是 臨 床 醫 師 的 最 大 挑 戰 INR<2.0 會 讓 預 防 效 果 大 打 折 扣, 反 之,INR>3.5 出 血 風 險 就 會 增 加, 顱 內 出 血 在 INR 的 發 生 率 平 穩, 每 年 約 %, 顯 示 有 效 治 療 範 圍 相 對 狹 窄 19,20 目 前 大 都 採 用 TTR (time in therapeutic range) 如 TTR 65% 代 表 患 者 在 治 療 期 間 平 均 有 65% 的 時 間 維 持 在 治 療 範 圍 之 內, 許 多 大 型 試 驗 利 用 來 評 估 口 服 抗 凝 血 劑 的 治 療 成 果 和 品 質,TTR 愈 高, 中 風 出 血 死 亡 的 發 生 率 愈 低 21 在 品 質 理 想 的 大 型 試 驗 TTR 應 維 持 在 66% 左 右, 但 在 歐 洲 心 臟 調 查 (Euro Heart Survey) 有 超 過 50% 達 不 到 理 想 的 抗 凝 血 治 療 22, 真 實 的 臨 床 實 務 只 有 44% 的 水 準, 同 時 在 不 同 國 家, 甚 至 同 一 國 家 的 不 同 地 區 存 在 很 大 的 差 異 23,24,25 以 前 曾 經 發 生 中 風 或 暫 時 性 腦 缺 血 是 預 測 心 房 顫 動 病 人 中 風 最 強 的 獨 立 因 子 26, 如 無 藥 物 預 防, 每 年 再 發 率 高 達 12% ( 即 使 給 aspirin 也 有 10%) 27, warfarin 能 有 效 減 少 三 分 之 二 的 發 生 率, 如 何 讓 高 風 險 病 患 持 續 服 藥 且 在 理 想 範 圍 內, 不 是 件 容 易 的 事 在 臨 床 登 錄 研 究 因 再 次 中 風 住 院 的 心 房 顫 動 病 人 (60% 失 能,20% 死 亡 ), 住 院 前 只 有 40% 已 使 用 warfarin ( 其 中 3/4 病 人 的 INR<2.0),30% 使 用 aspirin,29% 沒 給 予 抗 血 栓 治 療, 因 此 僅 有 10% INR 在 理 想 範 圍 (>2.0) 28 儘 管 好 處 已 被 確 立, 台 灣 中 風 登 錄 僅 有 28% 給 予 病 人 warfarin 次 級 預 防 29, 可 見 真 實 世 界 與 臨 床 試 驗 存 在 差 異, 在 高 風 險 病 患 仍 有 很 大 的 改 善 空 間 次 級 預 防 如 此, 初 級 預 防 的 Warfarin 處 方 率 更 低 一 項 數 據 顯 示 有 47% 該 給 治 療 而 沒 給, 即 使 給 予, 許 多 病 人 在 幾 個 月 後 就 終 止, 時 間 愈 長 終 止 率 逐 步 增 加, 繼 續 給 予 的 INR 也 多 半 沒 達 到 目 標, 即 使 給 予 warfarin 治 療 沒 能 維 持 INR 目 標 病 人 的 預 後 仍 然 不 佳, 甚 至 栓 塞 事 件 是 達 成 INR 目 標 病 人 的 4 倍 30, 出 血 事 件 和 死 亡 率 也 增 加 31 在 台 灣 符 合 準 則 需 要 使 用 warfarin 的 心 房 顫 動 病 患 高 達 90%, 然 而 處 方 率 只 有 24.7%, 排 除 了 出 血 的 高 危 險 群 後, 也 僅 有 26.2% 32 可 見 在 防 治 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 導 致 的 中 風 台 灣 處 於 嚴 重 落 後 的 窘 境 四 Warfarin 劑 量 應 隨 種 族 差 異 而 有 所 調 整 Warfarin 的 效 果 和 安 全 性 是 在 INR 2-3 的 範 圍, 但 是 眾 所 周 知 這 是 以 白 人 為 主 的 試 驗 結 果, 多 數 人 同 意 warfarin 的 劑 量 有 種 族 差 異 (Ethnic differences) 一 項 研 究 數 據 顯 示 : 維 持 INR 在 2-3 的 平 均 劑 量 在 亞 洲 人 白 種 人 和 黑 種 人 分 別 為 3.4mg 5.1mg 和 6.1mg 33 除 了 劑 量 warfarin 的 出 血 風 險 也 存 在 不 同 種 族, 台 灣 一 個 納 入 563 個 置 換 金 屬 瓣 膜 病 患 ( 一 般 建 議 INR 在 ) 的 研 究 發 現 INR>2 和 <2 比 較, 其 血 栓 栓 塞 危 險 沒 有 差 異 34 另 一 香 港 華 人 研 究 認 為 最 低 出 血 和 血 栓 栓 塞 風 險 的 INR 值 是 在 1.8 到 2.4 間 35 還 有 一 個 667 位 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 病 人 的 日 本 研 究 顯 示 INR 2.27 發 生 重 大 出 血 的 勝 算 比 即 高 達 因 此 普 遍 認 為 東 方 人 較 易 出 血 且 較 不 易 栓 塞, 而 傾 向 將 INR 控 制 得 較 低 東 方 人 對 此 藥 物 比 歐 美 人 種 敏 感 可 能 來 自 基 因 的 差

4 80 異, 台 灣 中 央 研 究 院 發 現 VKORC1 及 CYP2C9 基 因 型 的 變 異 會 影 響 warfarin 劑 量 表 現, 利 用 此 基 因 檢 測 的 方 式 可 預 測 高 達 七 成 的 適 當 劑 量 37 warfarin 藥 物 基 因 學 是 一 個 典 型 個 人 化 醫 療 (Personalized Medicine) 和 轉 譯 醫 學 (Translational Medicine) 的 例 子, 未 來 可 望 在 使 用 warfarin 前, 先 鑑 定 患 者 的 基 因 型, 然 後 選 擇 最 適 當 的 維 持 劑 量, 就 可 以 達 到 最 佳 的 治 療 效 果 並 且 避 免 重 大 出 血 事 件 五 心 房 顫 動 病 患 缺 血 性 中 風 與 出 血 風 險 分 級 由 於 心 房 顫 動 病 患 發 生 中 風 的 差 異 性 很 大, 每 年 從 小 於 2% 到 大 於 10% 不 等, 所 以 中 風 危 險 性 必 須 作 分 級 雖 然 已 有 許 多 風 險 分 級 的 方 案, 源 於 心 房 顫 動 中 風 預 防 研 究 Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) 結 合 五 項 危 險 因 子 : 心 臟 衰 竭 高 血 壓 年 齡 75 歲 糖 尿 病 中 風 或 暫 時 性 腦 缺 血 38, 由 超 過 11,000 名 心 房 顫 動 病 患 登 錄 並 加 以 認 證 的 CHADS 2 (C = congestive heart failure; H = hypertension; A = older than age 75 years; D = diabetes mellitus; S 2 = prior stroke or history of transient ischemic attack 2 分 ), 記 分 由 0 分 到 6 分, 中 風 發 生 率 從 1.9% 到 18.2%, 將 病 人 分 為 低 度 風 險 (0 分 ), 中 度 風 險 (1 分 ) 和 高 度 風 險 ( 2 分 ), 容 易 計 算 且 好 記, 是 目 前 最 廣 為 接 受 及 實 施 的 評 估 工 具 年 歐 洲 心 房 顫 動 準 則 建 議 高 度 風 險 應 給 予 warfarin, 中 度 風 險 給 予 aspirin 或 warfarin, 低 度 風 險 可 給 予 aspirin 或 都 不 用 藥 40 但 此 分 類 方 法 存 在 許 多 限 制 包 括 一 大 部 分 病 人 被 歸 類 在 中 度 風 險, 可 能 刪 略 一 些 仍 有 臨 床 意 義 的 危 險 因 子 等 年 齡 老 化 與 心 房 顫 動 及 中 風 關 係 最 密 切, 大 部 分 研 究 都 以 75 歲 為 界 定, 不 過 >65 歲 就 有 顯 著 影 響 41 歐 洲 心 臟 調 查 驗 證 過 程 增 加 了 歲 女 性 和 其 他 心 血 管 疾 病 病 史, 構 成 CHA2DS2- VASc, 計 分 由 0 分 到 9 分 ( 見 表 一 ), 用 以 輔 助 CHA2DS 2 的 預 測 效 能 42 著 重 在 75 歲 與 中 風 病 史 的 風 險 都 算 2 分,CHADS 2 記 分 2 分 就 視 為 高 風 險 需 要 給 warfarin CHADS 2 記 分 0 分 者 就 以 CHA 2 DS 2 -VASc 再 行 計 分, 如 是 1 分 才 代 表 真 正 的 中 度 風 險, 約 占 15.1% ( 如 果 是 CHADS 2 分 類 就 有 61.9%);CHA 2 DS 2 -VASc 記 分 0 分 給 予 warfarin 就 沒 有 好 處 ( 約 占 9.2% 是 真 正 的 低 度 風 險 ) 42, 因 為 發 生 血 栓 栓 塞 的 風 險 最 低 (0.78 每 100 人 年 ), 除 此 之 外 的 病 人 都 是 warfarin 的 適 應 症 在 給 予 病 人 抗 凝 血 治 療 之 前 有 許 多 評 估 出 血 風 險 的 方 法, 歐 洲 心 臟 調 查 成 功 地 將 HAS-BLED 計 分 應 用 在 真 實 世 界 的 病 患 43, 並 有 丹 麥 全 國 性 世 代 研 究 加 以 驗 證 44,2010 年 歐 洲 心 房 顫 動 準 則 也 建 議 利 用 此 簡 便 的 計 分 方 法 協 助 臨 床 使 用 抗 凝 血 劑 的 出 血 風 險 判 斷 40 綜 合 中 風 與 出 血 風 險,ATRIA 觀 察 性 研 究 把 每 年 預 防 缺 血 性 中 風 和 其 他 栓 塞 事 件 的 絕 對 發 生 率 減 去 顱 內 出 血 發 生 率 ( 乘 上 適 當 比 重 如 1.5) 來 表 一 :CHADS 2 和 CHA 2 DS 2 VASc 記 分 的 中 風 風 險 分 級 圖 表 CHADS 2 Score CHA 2 DS 2 VASc Score Congestive heart failure 1 Congestive heart failure/lv dysfunction 1 Hypertension 1 Hypertension 1 Aged 75 years 1 Aged 75 years 2 Diabetes mellitus 1 Diabetes mellitus 1 Stroke/TIA/TE 2 Stroke/TIA/TE 2 Vascular disease (prior MI, PAD or aortic plaque) 1 Aged years 1 Sex category (i.e. female gender) 1 Maximum score 6 Maximum score 10 TIA: 暫 時 性 腦 缺 血 TE: 血 栓 栓 塞 症 MI: 心 肌 梗 塞 PAD: 周 邊 動 脈 疾 病

5 預 防 心 房 顫 動 中 風 的 新 型 抗 凝 血 劑 81 評 估 純 臨 床 效 益 (Net clinical benefit), 結 果 顯 示 CHADS 2 計 分 2 分 給 予 warfarin 對 病 人 才 有 純 臨 床 效 益 (CHADS 2 2 分 和 4-6 分 每 年 可 防 止 1 個 和 2.2 個 事 件 ) 45 另 一 類 似 研 究 進 一 步 顯 示 CHA 2 DS 2 -VASc 計 分 1 分 便 無 負 面 臨 床 效 益 ; 只 有 CHA 2 DS 2 -VASc score 0 分 才 有 負 面 效 益, 此 研 究 並 發 現 純 效 益 最 高 的 族 群, 出 血 的 風 險 也 最 高 (HAS-BLED 計 分 3), 因 為 中 風 風 險 最 高 所 以 絕 對 效 益 仍 高 於 出 血 風 險 46 五 Aspirin 在 防 治 因 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 導 致 中 風 的 角 色 以 往 認 為 老 年 人 出 血 風 險 高, 而 aspirin 較 安 全 可 用 來 作 為 warfarin 替 代 藥 但 伯 明 罕 老 年 人 心 房 顫 動 治 療 試 驗 (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment in the Aged trial;bafta) 的 結 論 顯 示 大 於 75 歲 的 患 者,aspirin 在 效 果 和 安 全 性 沒 有 比 warfarin 好 47 早 期 的 唯 一 結 果 有 利 於 aspirin 的 心 房 顫 動 中 風 預 防 研 究 (SPAF-1), 在 大 於 75 歲 老 年 人 也 看 不 出 好 處 48, 至 此 aspirin 就 無 正 面 的 研 究 支 持 日 本 心 房 顫 動 中 風 試 驗 (Japan Atrial Fibrillation Stroke Trial) 認 為 在 低 度 風 險 的 心 房 顫 動 病 患 給 予 aspirin 並 無 助 益 年 歐 洲 心 房 顫 動 準 則 已 加 以 修 正 為,CHADS 2 計 分 1 分 者 可 給 予 aspirin 或 warfarin, 但 偏 向 於 使 用 後 者 Aspirin 不 只 效 果 不 理 想, 而 且 不 一 定 安 全 在 最 新 的 丹 麥 大 型 世 代 研 究 46, 發 現 aspirin 毫 無 淨 臨 床 效 益, 再 一 次 否 定 了 一 般 人 認 為 aspirin 較 安 全 可 用 來 作 為 warfarin 替 代 藥 的 觀 念, 即 使 在 低 風 險 族 群 此 篇 作 者 認 為 aspirin 在 單 純 心 房 顫 動 已 沒 有 任 何 角 色, 即 使 合 併 穩 定 性 冠 心 病 也 不 一 定 要 加 上 aspirin 凝 血 連 鎖 反 應 coagulation cascade 傳 統 的 凝 血 機 轉 通 常 分 為 內 在 路 徑 和 外 在 路 徑, 外 在 凝 血 路 徑 是 指 從 組 織 因 子 活 化 到 第 X 因 子 活 化 的 過 程 內 皮 損 傷 後, 暴 露 的 第 III 因 子 ( 組 織 因 子 ) 立 即 與 第 VII 因 子 結 合 形 成 複 合 物, 然 後 活 化 凝 血 因 子 IX, 接 著 是 凝 血 因 子 Xa, 同 時 連 接 內 在 和 外 在 凝 血 路 徑 內 在 凝 血 路 徑 是 指 從 第 XIIa XIa IXa 因 子 活 化 一 直 到 第 X 因 子 活 化 的 過 程 凝 血 因 子 Xa 則 是 凝 血 (thrombin) 形 成 的 速 率 決 定 步 驟, 在 VIIIa 因 子 的 輔 助 下 迅 速 活 化 纖 維 蛋 白 原 為 纖 維 蛋 白 原 凝 血 扮 演 血 栓 形 成 的 中 心 角 色, 使 纖 維 蛋 白 原 (fibrinogen) 轉 換 成 纖 維 蛋 白 纖 維 蛋 白 原 (fibrin), 最 後 纖 維 蛋 白 分 子 交 叉 鍵 結 形 成 穩 定 血 塊 ( 圖 一 ) 50 另 外 凝 血 能 夠 幫 助 凝 血 因 子 V, VIII,XI,XIII 活 化 及 其 他 血 小 板 蛋 白 接 受 體 protease activated receptors (PAR-1 和 PAR-4) 活 VIIa IX IXa VIIIa VIII X IXa VIIIa X V Xa Apixaban Rivaroxaban II IIa Dabigatran 圖 一 : 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 在 凝 血 連 鎖 反 應 的 作 用 位 置 50

6 82 化 51 新 型 抗 凝 血 劑 是 應 用 基 因 重 組 技 術 改 良 的 藥 物, 選 擇 性 地 阻 斷 凝 血 路 徑 中 的 一 個 特 殊 酵 素 或 步 驟 作 為 標 的 近 年 來 由 於 warfarin 實 際 應 用 的 種 種 限 制 與 出 血 風 險, 選 擇 性 抑 制 單 一 特 定 凝 血 因 子 的 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 相 繼 問 世 主 要 包 括 直 接 抑 制 Xa 因 子 的 apixarban rivaroxarban 和 直 接 凝 血 抑 制 劑 dabigatran 等 和 warfarin 相 比, 這 些 新 型 藥 物 具 有 起 效 快, 劑 量 固 定, 無 需 監 測, 半 衰 期 短, 不 受 食 物 和 藥 物 影 響 等 優 點 ( 表 二 ) 50 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 在 防 治 心 房 顫 動 導 致 中 風 的 三 項 大 型 試 驗 自 2009 年 開 始 dabigatran rivaroxarban 和 apixarban 陸 續 通 過 第 三 期 藥 物 試 驗, 這 三 個 都 是 多 中 心 跨 國 性 隨 機 對 照 的 大 型 研 究, 總 共 超 過 五 萬 名 使 用 者, 證 實 其 療 效 及 安 全 性, 可 望 獲 准 在 臨 床 使 用 52 一 RE-LY 試 驗 The Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulation Therapy trial: 抗 凝 血 治 療 的 里 程 碑 ( 一 ) 試 驗 設 計 : 隨 機 化 開 放 性 研 究, 分 為 warfarin 組 ( 病 人 數 目 n=6022)dabigatran 110 mg bid 組 (n=6015) 和 dabigatran 150mg bid 組 (n =6070), 然 而 兩 組 不 同 劑 量 的 給 予 是 採 取 雙 盲 的 設 計 ( 二 ) 主 要 目 的 : 與 warfarin 相 比 (INR 2.0~3.0) 達 到 非 劣 勢 效 果 (noninferiority 即 試 驗 藥 物 效 果 不 亞 於 對 照 組 藥 物 的 設 計 分 析 ) ( 三 ) 收 錄 條 件 :18,113 例 有 1 個 中 風 風 險 ( 依 據 CHADS 2 ) 無 抗 凝 血 劑 禁 忌 證 的 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 患 者 ( 四 ) 觀 察 時 間 : 平 均 2 年 ( 五 ) 主 要 終 點 : 所 有 中 風 和 全 身 性 栓 塞 ( 六 ) 安 全 性 評 估 : 治 療 期 間 的 出 血 除 顱 內 出 血, 重 大 出 血 的 定 義 : 血 紅 蛋 白 下 降 2 g/ L 或 輸 血 2 U 或 關 鍵 部 位 出 血 ( 七 ) RE-LY 試 驗 結 果 顯 示 :(RR: relative risk 相 對 風 險,CI: confidence interval 信 賴 區 間 ) 1. 所 有 中 風 或 全 身 性 栓 塞 的 發 生 率 : 與 warfarin 相 比,dabigatran110 mg bid (1.53% vs. 1.69%, RR 0.91;95%CI:0.74~1.11, 非 劣 勢 效 果 分 析 P<0.001, 優 效 性 (superiority) P=0.34); dabigatran 150 mg bid (1.11% vs. 1.69%,RR 0.66;95%CI:0.53~0.82, 非 劣 勢 效 果 分 析 P<0.001, 優 效 性 P<0.001) 2. 缺 血 性 中 風 的 發 生 率 : 與 warfarin 相 比, 50 表 二 : 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 與 warfarin 的 藥 理 特 性 比 較 性 質 warfarin Dabigatran Rivaroxaban Apixaban 作 用 標 的 Vitamin K dependent coagulation factors Thrombin Factor Xa Factor Xa 給 藥 途 徑 口 服 口 服 口 服 口 服 給 藥 間 隔 每 日 一 次 每 日 二 次 每 日 一 次 每 日 二 次 半 衰 期 40 小 時 小 時 9 小 時 9-14 小 時 藥 物 達 尖 峰 時 間 小 時 2 小 時 3 小 時 3 小 時 生 體 可 用 率 >99% 3-7% ( 為 prodrug) % 50% 血 漿 蛋 白 結 合 99% 35% > 80% > 50% 藥 物 交 互 作 用 CYP2C9,1A2,3A4 P-glycoprotein inhibitors Potent CYP3A4 & P-glycoprotein inhibitors Potent CYP3A4 & P-glycoprotein inhibitors 腎 臟 排 除 92% 80% 66% 25% 藥 物 監 測 INR 調 整 不 需 要 不 需 要 不 需 要 解 毒 劑 Vitamin K 無 無 無

7 預 防 心 房 顫 動 中 風 的 新 型 抗 凝 血 劑 83 dabigatran 110 mg bid (1.34% vs. 1.20%; RR 1.11;95%CI:0.89~1.40,P=0.35) 無 統 計 學 差 異 ;dabigatran150 mg bid (0.92% vs. 1.20%,RR 0.76;95%CI:0.60~0.98, P=0.03) 有 意 義 降 低 缺 血 性 中 風 3. 出 血 性 中 風 的 發 生 率 : 與 warfarin 相 比, dabigatran110 mg bid (0.12% vs. 0.38%,RR 0.31;95%CI:0.17~0.56, 優 效 性 P<0.001); dabigatran 150 mg bid (0.10% vs. 0.38%,RR 0.26;95%CI:0.14~0.49, 優 效 性 P<0.001), 相 對 風 險 分 別 下 降 69% 和 74% 4. 重 大 出 血 的 發 生 率 : 與 warfarin 相 比, dabigatran110 mg bid (2.71% vs. 3.36%,RR 0.80;95%CI:0.69~0.93, 優 效 性 P=0.003) 重 大 出 血 明 顯 降 低 ;dabigatran 150 mg bid (3.11% vs. 3.36%,RR 0.93;95%CI: 0.81~1.07, 優 效 性 P=0.31) 無 統 計 學 差 異 5. 顱 內 出 血 的 發 生 率 : 與 warfarin 相 比, dabigatran 110 mg bid (0.23% vs. 0.74%, RR 0.31;95%CI:0.20~0.47,P<0.001); dabigatran 150 mg bid (0.30% vs.0.74%,rr 0.40;95%CI:0.27~0.60,P<0.001) 顱 內 出 血 的 發 生 率 均 顯 著 降 低 6. 心 肌 梗 塞 的 發 生 率 : 在 dabigatran 110 mg 和 150 mg bid 分 別 為 0.72% 和 0.74%, 與 warfarin 0.53% 相 比 (P=0.07 和 0.048) 後 者 有 意 義 增 加 總 結 : 主 要 終 點 與 warfarin 相 比, 所 有 中 風 和 全 身 性 栓 塞 dabigatran 110 mg bid 達 到 非 劣 效 性,dabigatran 150 mg bid 達 到 優 效 性 兩 者 皆 能 減 少 顱 內 出 血, 但 僅 dabigatran 110 mg bid 可 減 少 重 大 出 血 所 以 dabigatran 110 mg bid 的 療 效 與 warfarin 相 比 無 統 計 學 差 異, 但 安 全 性 更 佳 ;dabigatran 150 mg bid 的 安 全 性 與 warfarin 相 似, 且 療 效 更 佳 RE-LY 試 驗 中 warfarin 組 的 出 血 發 生 率 0.74%/ 年 偏 高 ( 約 為 近 期 試 驗 的 二 倍 ), 作 者 解 釋 因 為 較 多 病 人 ( 約 40%) 合 用 aspirin, 同 時 重 大 出 血 定 義 與 其 他 試 驗 不 盡 相 同 二 ROCKET AF 試 驗 Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa inhibition Compared w i t h v i t a m i n K a n t a g o n i s t f o r t h e prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation ( 一 ) 試 驗 設 計 : 雙 盲 隨 機 研 究, 分 為 warfarin (n =7133) 和 rivaroxaban 20mg Qd 組 (n=7131) ( 二 ) 主 要 目 的 : 與 warfarin 相 比 (INR 2.0~3.0) 達 到 非 劣 勢 效 果 ( 三 ) 收 錄 條 件 :14,264 例 有 2 個 風 險 因 子 的 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 患 者 ( 四 ) 觀 察 時 間 : 平 均 2 年 ( 最 少 1 年, 最 長 3 年 ) ( 五 ) 主 要 終 點 : 所 有 中 風 和 非 中 樞 神 經 全 身 性 栓 塞 ( 六 ) 安 全 性 評 估 : 治 療 期 間 的 出 血 除 顱 內 出 血, 重 大 出 血 的 定 義 : 血 紅 素 下 降 大 於 2mg/dl 需 要 輸 血, 危 急 性 出 血 或 致 命 性 出 血 ( 七 ) ROCKET AF 試 驗 結 果 顯 示 : 1. 所 有 中 風 和 非 中 樞 神 經 全 身 性 栓 塞 : 與 warfarin 相 比,rivaroxaban (1.7% vs. 2.2%, RR 0.79;95%CI:0.66~0.96, 非 劣 勢 效 果 分 析 P<0.001) 但 在 意 向 性 治 療 分 析 (intention-to-treat analysis) 與 warfarin 相 比,rivaroxaban (2.1% vs. 2.4%,RR 0.88; 95%CI:0.74~1.03, 非 劣 勢 效 果 分 析 P<0.0001; 未 達 優 勢 效 果 ) 缺 血 性 中 風 的 發 生 率 : rivaroxaban 20mg Qd 與 warfarin 相 比 無 統 計 學 差 異 2. 重 大 出 血 的 發 生 率 :rivaroxaban 20mg Qd 與 warfarin 相 比 無 統 計 學 差 異 其 中 致 死 性 出 血, 與 warfarin 相 比,rivaroxaban (0.2% vs. 0.5%,RR 0.50;95%CI:0.31~0.79; P=0.02), 危 急 性 出 血, 與 warfarin 相 比, rivaroxaban (0.8% vs.1.2%,rr 0.69; 95%CI:0.53~0.91; P=0.003) 3. 顱 內 出 血 的 發 生 率 : 與 warfarin 相 比, rivaroxaban (0.5% vs. 0.7%,P=0.02), 顱 內 出 血 的 發 生 率 顯 著 降 低 總 結 : 與 warfarin 相 比,rivaroxaban 在 所 有 中 風 和 非 中 樞 神 經 全 身 性 栓 塞 達 非 劣 勢 效 果, 未 達 優 勢 性 rivaroxaban 在 出 血 安 全 性 的 好 處 主 要 在 顱 內 出 血 致 死 性 出 血 和 危 急 性

8 84 出 血 ; 其 他 出 血 則 與 warfarin 相 同 試 驗 結 束 rivaroxaban 停 藥 ( 恢 復 吃 warfarin) 28 天 中 風 發 生 率,rivaroxaban (4.7% vs. 4.3%,RR 1.10; p=0.58),rivaroxaban 的 半 衰 期 不 長 ( 甚 至 比 apixaban 短 ), 每 日 20mg 劑 量 不 足, 或 許 是 試 驗 終 止 期 間 中 風 發 生 率 驟 升 的 導 因 55 三 ARISTOTLE 試 驗 The Apixaban for Reduction In STroke and Other ThromboemboLic Events in atrial fibrillation trial ( 一 ) 試 驗 設 計 : 雙 盲 隨 機 研 究, 分 為 warfarin 組 (n=9081),apixaban 5mg bid (n=9120) ( 二 ) 主 要 目 的 : 與 warfarin 相 比 (INR 2.0~3.0) 達 到 非 劣 勢 效 果 ( 三 ) 收 錄 條 件 :18,201 例 有 1 個 中 風 風 險 的 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 患 者 ( 四 ) 觀 察 時 間 : 平 均 1.8 年 ( 五 ) 主 要 終 點 : 缺 血 性 中 風 或 出 血 性 中 風 與 全 身 性 栓 塞 ( 六 ) 安 全 性 評 估 : 治 療 期 間 的 出 血 除 顱 內 出 血, 重 大 出 血 的 定 義, 依 據 國 際 血 栓 與 止 血 學 會 International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH): 明 顯 出 血 使 血 紅 蛋 白 下 降 2 g/l 或 須 輸 血 2 U 或 關 鍵 部 位 出 血 或 導 致 死 亡 56 ( 七 ) ARISTOTLE 試 驗 結 果 顯 示 : 1. 所 有 中 風 或 全 身 性 栓 塞 的 發 生 率 降 低 : 與 warfarin 相 比,apixaban (1.27% vs. 1.60%, RR 0.79;95%CI:0.66~0.95, 非 劣 勢 效 果 分 析 P<0.001; 優 勢 效 果 分 析 P=0.01) 2. 缺 血 性 中 風 或 原 因 未 定 的 中 風 發 生 率 : 與 warfarin 相 比,apixaban (0.97% vs. 1.05%, RR 0.92;95%CI:0.74~1.13,P=0.42) 3. 重 大 出 血 的 發 生 率 : 與 warfarin 相 比, apixaban (2.13% vs.3.09%,rr 0.69; 95%CI:0.60~0.80,P<0.001) 4. 出 血 性 中 風 的 發 生 率 : 與 warfarin 相 比, apixaban (0.24% vs. 0.47%,RR 0.51; 95%CI:0.35~0.75,P<0.001), 出 血 性 中 風 的 發 生 率 顯 著 降 低 5. 死 亡 率 : 與 warfarin 相 比,apixaban (3.52% vs. 3.94%,RR 0.89;95%CI:0.80~0.99, P=0.047), 有 統 計 學 意 義 總 結 : 在 這 3 種 新 型 抗 凝 劑 中,apixaban 是 唯 一 在 重 大 出 血 事 件 和 全 因 死 亡 率 方 面 都 表 現 出 顯 著 優 勢 的 藥 物 與 warfarin 相 比,apixaban 可 將 主 要 終 點 ( 缺 血 性 或 出 血 性 中 風 或 全 身 性 栓 塞 ) 的 風 險 降 低 21%, 並 將 出 現 重 大 出 血 事 件 的 風 險 降 低 31%, 中 風 / 出 血 效 益 介 於 dabigatran 110 mg 和 150mg bid 之 間 此 外,apixaban 還 與 全 因 死 亡 率 下 降 11% 相 關, 差 異 剛 好 達 到 統 計 學 意 義 (95% CI:0.80~0.99,P=0.047) 在 1.8 年 間 每 1000 名 患 者 可 減 少 6 個 中 風 (4 個 出 血 性 中 風,2 個 缺 血 性 中 風 ),15 個 重 大 出 血,8 個 死 亡 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 三 項 大 型 試 驗 的 差 異 處 ( 見 表 三 ) 與 亞 組 分 析 一 優 效 性 與 非 劣 勢 效 果 釋 疑 3 種 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 預 防 缺 血 性 中 風 的 效 果 都 與 warfarin 相 當, 而 且 減 少 出 血 性 中 風 都 優 於 warfarin 相 較 於 dabigatran 和 apixaban 在 主 要 試 驗 終 點 的 優 效 性 表 現,rivaroxaban 在 ROCKET AF 有 intention-to-treat ( 意 圖 治 療 ) 和 per protocol ( 依 計 劃 治 療 ) 的 不 同 分 析 結 果, 可 能 是 高 達 25% 的 病 人 中 止 治 療 ( 恢 復 服 用 warfarin) 影 響 意 圖 治 療 分 析 的 結 果 54 意 圖 治 療 分 析 指 無 論 是 否 完 成 該 項 試 驗 的 治 療 / 安 慰 劑 組, 都 應 該 被 放 進 治 療 組 / 對 照 組 中 分 析 在 主 要 終 點 為 非 劣 勢 效 果 的 試 驗, 可 以 接 著 作 依 計 劃 治 療 分 析, 但 如 想 要 達 到 優 效 性, 達 到 意 圖 治 療 分 析 的 結 果 是 黃 金 標 準,dabigatran 在 RELY 試 驗 意 圖 治 療 的 正 面 結 果, 即 能 加 強 其 優 效 性 52 有 人 會 在 乎 與 warfarin 相 比 的 優 效 性 或 非 劣 勢 效 果 ; 但 也 有 人 評 論 重 要 的 是 這 三 種 藥 物 的 效 果 都 不 亞 於 warfarin, 都 能 明 顯 減 少 顱 內 出 血, 不 需 拘 泥 於 統 計 學 上 的 差 異 用 於 防 止 威 脅 生 命 或 無 法 復 原 疾 患 ( 如 中 風, 冠 心 病 發 ) 的 新 藥, 它 的 效 益 必 須 不 遜 於 已 通 過 的 同 類 型 藥 物, 是 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 US Food and Drug Administration (FDA) 的 原 則 鑑 於 dabigatran 在 RELY 研 究 已 豎 立 的 標 竿, 要 證 明 其 他 新 型 抗 凝 血 劑 的 效 益 不 亞 於 dabigatran 是 否 必 要? 或 者 優

9 預 防 心 房 顫 動 中 風 的 新 型 抗 凝 血 劑 85 表 三 : 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 三 項 大 型 試 驗 的 比 較 表 RELY Dabigatran 150mg/110mg bid ROCKET-AF Rivaroxaban 20mg bid ARISTOTLE Apixaban 5mg bid 試 驗 藥 物 商 品 名 Pradaxa Xarelto Eliquis 起 始 劑 量 調 整 無 20mg,15mg* 5mg, 2.5mg 控 制 組 Warfarin (INR 2-3) Warfarin (INR 2-3) Warfarin (INR 2-3) 試 驗 設 計 開 放 性 雙 盲 雙 盲 收 錄 人 數 ( 人 ) 參 與 國 家 ( 個 ) 追 蹤 時 間 ( 年 ) 平 均 年 齡 ( 歲 ) 收 錄 條 件 CHADS2 平 均 CHADS2 3 (%) 一 個 危 險 因 子 二 個 或 二 個 以 上 危 險 因 子 一 個 危 險 因 子 Center TTR (%) 主 要 試 驗 終 點 重 大 出 血 定 義 複 合 終 點 : 中 風 / 全 身 性 栓 塞 血 紅 蛋 白 下 降 2 g/l 或 輸 血 2 U 或 關 鍵 部 位 出 血 複 合 終 點 : 中 風 / 非 中 樞 神 經 全 身 性 栓 塞 1. 血 紅 素 下 降 大 於 2mg/dl 2. 需 要 輸 血 3. 危 急 性 出 血 4. 致 命 性 出 血 * CCr 30-49mL/min 起 始 劑 量 調 整 為 每 天 15mg 年 齡 ( 80), 體 重 ( 60kg), scr ( 1.5 mg/dl) 起 始 劑 量 調 整 為 每 天 2.5mg 複 合 終 點 : 中 風 / 全 身 性 栓 塞 依 據 國 際 血 栓 與 止 血 學 會 的 定 義 於 warfarin 的 試 驗 結 果 ( 如 Dabigatran 150mg bid, apixaban) 更 好 或 是 必 要 的, 仍 無 定 論 二 收 錄 病 人 臨 床 風 險 不 一 在 RE-LY 和 ARISTOTLE 試 驗 中 受 試 者 只 須 有 另 外 一 項 中 風 的 危 險 因 素, 而 ROCKET AF 試 驗 則 納 入 了 風 險 更 高 ( 至 少 有 二 項 中 風 的 危 險 因 素,87% CHADS 2 計 分 3) 的 患 者 人 群 54 CHADS2 計 分 雖 有 不 同, 但 三 個 試 驗 的 亞 組 分 析 都 沒 有 顯 示 差 異, 亦 即 高 低 風 險 族 群 都 有 相 同 的 好 處, 雖 然 CHADS 2 計 分 高 風 險 的 出 血 風 險 也 增 加, 但 是 絕 對 效 益 更 高 在 低 度 和 中 度 風 險 人 群 中,dabigatran 150 mg bid 相 對 於 warfarin 的 淨 臨 床 獲 益 似 乎 更 為 顯 著 ( 交 互 P 值 =0.04) 52 所 以 無 論 CHADS 2 計 分 風 險 高 低 均 適 合 dabigatran 150 mg bid, 只 有 在 HAS-BLED 出 血 風 險 高 ( 3 分 ) 者 需 要 考 慮 減 量 ( 如 dabigatran 110mg bid) 三 開 放 性 與 雙 盲 試 驗 設 計 dabigatran 的 RE-LY 試 驗 是 一 項 開 放 性 試 驗, 而 ROCKET AF 和 ARISTOTLE 試 驗 均 為 雙 盲 試 驗 開 放 性 試 驗 在 實 證 醫 學 因 會 產 生 醫 病 雙 方 的 偏 見 (bias), 證 據 力 較 雙 盲 試 驗 薄 弱, RE-LY 試 驗 作 為 標 竿 性 的 試 驗 是 有 瑕 疵 的, 但 一 般 認 為 不 致 影 響 到 顱 內 出 血 和 死 亡 率, 開 放 性 試 驗 更 能 反 映 真 實 世 界 中 與 warfarin 使 用 的 比 較 四 中 心 TTR 值 中 心 TTR 值 (INR 控 制 品 質 ) 在 RE-LY 試 驗 為 66%,ARISTOTLE 試 驗 為 62%, 相 較 於 ROCKET AF 試 驗 只 有 58%, 納 入 風 險 更 高 的 患 者 人 群 (CHADS 2 計 分 平 均 3.5), 被 認 為 是 影 響 TTR 的 主 因 雖 然 研 究 對 象 風 險 較 高, 必 須 排 除 TTR 偏 低 對 試 驗 結 果 的 影 響, 如 此 才 有 利 於 藥 品 上 市 的 申 請 Gallagher 等 追 蹤 41,000

10 86 個 心 房 顫 動 warfarin 使 用 者 3 年, 停 藥 率 高 達 50%, 發 現 與 高 CHADS 2 分 數 和 同 時 服 藥 數 量 相 關, 不 只 遵 醫 囑 性 受 影 響, 也 增 加 藥 物 交 互 作 用 機 會 TTR 在 65% 以 上 就 有 明 顯 的 效 益, 小 於 50% warfarin ( 與 aspirin+clopidgrel 相 比 ) 就 沒 有 好 處 57 因 此 TTR 值 越 差, 預 後 越 不 好 ; TTR 值 越 好 可 能 會 削 弱 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 的 好 處, 包 括 中 風 和 顱 內 出 血 的 減 少 在 RELY 試 驗 亞 組 作 四 分 位 數 TTR 分 析, 發 現 dabigatran 在 TTR 表 現 最 差 的 地 區 效 益 較 佳, 反 之 在 INR 控 制 較 好 的 地 區 (TTR>72.6%), 將 dabigatran 替 換 warfarin 較 無 好 處 58 但 在 ARISTOTLE 試 驗 針 對 TTR 作 亞 組 分 析, 發 現 TTR 高 低 沒 有 影 響 到 病 人 預 後,warfarin TTR 高 (65-72% 或 >72%) 組, 何 以 相 對 在 apixaban 組 預 後 也 相 對 好? 原 因 可 能 是 TTR 控 制 品 質 高 的 國 家 ( 如 瑞 典 ) 的 心 血 管 用 藥 與 照 顧 品 質 也 較 好 的 緣 故 55 另 外 在 三 個 試 驗 已 使 用 過 warfarin 或 沒 有 使 用 經 驗 的 兩 組 預 後 也 都 沒 差 別, 似 乎 沒 有 重 要 性 五 心 肌 梗 塞 和 全 因 死 亡 率 結 果 有 差 異 Apixaban 是 這 三 個 試 驗 中 唯 一 有 意 義 降 低 全 因 死 亡 率 的 藥 物 (HR, 0.89; 95% CI, ; P=0.047), 因 此 分 析 師 們 已 經 開 始 將 apixaban 視 為 這 三 種 新 型 抗 凝 劑 中 的 勝 者 然 而 dabigatran rivaroxaban 和 warfarin 比 較 也 有 這 樣 的 趨 勢, 大 致 上 在 全 因 死 亡 率 三 者 平 均 都 有 10% 的 降 幅 心 肌 梗 塞 在 dabigatran RE-LY 試 驗 有 意 義 地 增 加, 其 病 生 理 原 因 未 知, 可 能 是 warfarin 具 有 預 防 心 肌 梗 塞 的 效 果 59, 但 是 無 法 解 釋 在 ROCKET AF 試 驗 和 ARISTOTLE 試 驗 為 何 沒 有 增 加, 是 否 因 為 抑 制 凝 血 較 會 產 生 反 彈 現 象, 而 引 起 不 預 期 的 栓 塞 事 件, 但 第 一 個 口 服 凝 血 抑 制 劑 ximelagatran 在 SPORTIF 試 驗 並 無 此 發 現 60 實 際 上 每 千 人 dabigatran 只 比 warfarin 多 2 個 心 肌 梗 塞, 而 且 血 管 死 亡 率 減 少, 所 以 臨 床 意 義 不 大, 心 肌 梗 塞 的 議 題 在 急 性 冠 心 症 的 情 況 較 為 重 要 三 種 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 孰 優 孰 劣? 一 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 藥 理 學 特 性 比 較 早 在 新 型 抗 凝 血 劑 發 展 初 期 ( 使 用 在 靜 脈 血 栓 防 治 ), 即 有 人 提 出 抑 制 凝 血 或 凝 血 因 子 Xa 何 者 較 佳 的 問 題 從 藥 理 機 轉 討 論, 凝 血 雖 是 凝 血 的 最 終 共 同 路 徑, 但 有 其 他 影 響 凝 血 的 途 徑 而 可 能 節 外 生 枝 凝 血 因 子 Xa 被 稱 為 凝 血 連 鎖 反 應 的 守 門 員, 抑 制 一 分 子 凝 血 因 子 Xa 進 而 可 抑 制 50 分 子 以 上 的 凝 血, 似 乎 更 有 效 率, 作 用 單 純 可 以 保 留 正 常 止 血 的 生 理 機 制 還 有 抑 制 凝 血 較 會 產 生 反 彈 現 象, 引 起 不 預 期 的 栓 塞 事 件 61,62, 這 在 RELY 試 驗 何 以 心 肌 梗 塞 增 加, 曾 被 質 疑 二 減 少 顱 內 出 血 是 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 成 功 的 關 鍵 這 三 個 類 似 的 大 型 試 驗 都 呈 現 出 相 似 的 結 論, 與 warfarin 比 較 Apixaban, dabigatran 和 rivaroxaban 均 能 明 顯 且 有 意 義 地 減 少 顱 內 出 血, 事 實 上 這 也 是 這 三 個 試 驗 包 括 缺 血 性 與 出 血 性 中 風 的 主 要 試 驗 終 點 都 有 統 計 學 意 義 的 主 因 其 中 只 有 dabigatran 150mg bid 與 warfarin 相 比 能 夠 降 低 缺 血 性 中 風, 最 有 利 於 高 度 風 險 表 四 : 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 在 三 項 大 型 試 驗 的 主 要 結 果 RELY ROCKET-AF ARISTOTLE 與 warfarin 比 較 項 目 Dabigatran 150mg bid Dabigatran 110mg bid Rivaroxaban 20mg bid Apixaban 5mg bid 主 要 試 驗 終 點 效 果 優 效 性 非 劣 勢 效 果 非 劣 勢 效 果 優 效 性 缺 血 性 中 風 減 少 相 同 相 同 相 同 出 血 性 中 風 減 少 減 少 減 少 減 少 重 大 出 血 相 同 減 少 相 同 減 少 心 肌 梗 塞 增 加 相 同 相 同 相 同 全 因 死 亡 率 相 同 相 同 相 同 減 少

11 預 防 心 房 顫 動 中 風 的 新 型 抗 凝 血 劑 87 者 根 據 ATRIA 研 究 78% 的 顱 內 出 血 發 生 INR 在 治 療 範 圍 內 13, 亦 即 使 用 warfarin 很 難 避 免 顱 內 出 血 ( 每 便 會 出 現 一 例 ), 減 少 顱 內 出 血 似 乎 是 新 型 抗 凝 血 劑 的 最 大 優 勢 究 其 原 因 可 能 是 選 擇 性 抑 制 凝 血 路 徑 相 較 warfarin 的 廣 泛 性 抑 制, 或 作 用 於 大 腦 中 特 殊 的 凝 血 因 子, dabigatran 無 法 通 過 blood brain barrier ( 血 腦 屏 障 ) 可 能 是 原 因 之 一 63 三 不 同 藥 物 在 不 同 的 試 驗 無 法 間 接 作 比 較 這 三 個 主 要 試 驗 中 主 要 試 驗 終 點 效 果, 與 warfarin 相 比 只 有 dabigatran 和 apixaban 達 優 效 性, 而 且 只 有 dabigatran 150mg 能 夠 降 低 缺 血 性 中 風 在 安 全 性 評 估 雖 都 能 降 低 顱 內 出 血 發 生 率, 只 有 dabigatran 110mg 和 apixaban 可 以 減 少 重 大 出 血 ( 見 表 四 及 圖 二 ) 此 外,apixaban 還 可 降 低 全 因 死 亡 風 險 11%, 在 FDA 對 資 料 進 行 審 查 之 後 是 否 還 能 站 得 住 腳, 目 前 還 不 能 確 定 其 在 死 亡 率 方 面 優 勢 的 原 因 不 同 藥 物 在 不 同 的 試 驗 無 法 間 接 作 比 較, 研 究 設 計, 收 錄 病 人 條 件 都 有 很 大 的 差 異 目 前 認 為 孰 優 孰 劣 唯 一 方 法 是 將 這 些 藥 物 直 接 作 比 較, 但 目 前 開 發 藥 廠 似 乎 認 為 時 機 未 到 四 須 同 時 關 注 藥 理 特 性 與 藥 物 的 安 全 性 和 耐 受 性 RELY 試 驗 有 20% 病 患 因 故 停 藥, 包 括 11% 消 化 不 良 症 狀, 雖 然 不 是 嚴 重 副 作 用, 病 人 可 能 因 而 停 藥 同 樣 機 轉 的 藥 物 也 有 不 同 的 藥 物 動 力 學 與 藥 效 動 力 學, 更 可 能 出 現 特 異 的 副 作 用 ( 如 ximelagratan 的 肝 毒 性 ) 64, 所 以 不 必 只 容 許 一 種 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 存 在 ROCKET AF 試 驗 終 止 28 天 過 渡 期 中 風 發 生 率 驟 升 的 原 因, 是 否 因 為 Rivaroxaban 的 半 衰 期 過 短, 而 此 時 warfarin 的 抗 凝 作 用 尚 未 完 全,rivaroxaban 的 半 衰 期 並 沒 有 比 Apixaban 長, 但 何 以 前 者 Qd 後 者 bid 使 用? ROCKET-AF 試 驗 是 即 刻 停 止,RELY 和 ARISTOTLE 試 驗 有 繼 續 贊 助 服 藥 到 藥 品 上 市, 所 以 沒 有 上 述 問 題 五 何 種 情 況 適 合 那 種 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 因 三 種 藥 物 未 同 時 上 市, 也 無 從 比 較 孰 優 孰 劣, 所 以 並 無 何 種 情 況 適 合 那 種 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 的 建 議 目 前 最 佳 劑 型 應 是 dabigatran 150mg bid, 既 能 減 少 缺 血 性 中 風, 顱 內 出 血 亦 可 減 少, 好 處 遠 大 於 其 腸 胃 出 血 增 加 但 有 高 出 血 風 險 (HAS-BLED 計 分 3) 腸 胃 道 出 血 病 史 者 應 選 擇 較 低 劑 量 醫 師 可 以 考 量 中 風 與 出 血 風 險 選 擇 dabigatran 150mg ( 高 中 風 與 低 出 血 風 險 ) 或 110mg ( 低 中 風 與 高 出 血 風 險, 老 年 或 脆 弱 病 患 ), 加 拿 大 和 巴 西 已 核 准 dabigatran 110mg 所 有 中 風 或 全 身 性 栓 塞 : 優 效 性 分 析 Dabigatran 110mg bid Dabigatran 150mg bid Rivaroxaban 20mg qd Apixaban 5mg bid 出 血 性 中 風 Dabigatran 110mg bid Dabigatran 150mg bid Rivaroxaban 20mg qd Apixaban 5mg bid 重 大 出 血 Dabigatran 110mg bid Dabigatran 150mg bid Rivaroxaban 20mg qd Apixaban 5mg bid RR P value < New agent better HR (95%CI) Warfarin better New agent better HR (95%CI) RR P value 0.31 < < < Warfarin better New agent better HR (95%CI) RR P value < Warfarin better 3 種 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 預 防 缺 血 性 中 風 的 效 果 優 於 或 與 warfarin 相 當, 而 且 減 少 出 血 性 中 風 都 優 於 warfarin 在 重 大 出 血 方 面 rivaroxaban 及 dabigatran 150 mg 與 warfarin 相 當, 但 是 apixaban 及 dabigatran 110 mg 則 優 於 warfarin 圖 二 : 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 在 三 項 大 型 試 驗 主 要 結 果 的 間 接 比 較 圖 表

12 88 上 市 apixaban 的 效 果 和 安 全 性 介 於 dabigatran 150mg 和 dabigatran 110mg 之 間,rivaroxaban 有 87% 屬 高 風 險 CHADS 2 計 分 3 所 以 似 乎 在 低 中 風 險 選 擇 dabigatran apixaban, 中 高 風 險 則 可 選 擇 rivaroxaban dabigatran rivaroxaban 一 日 一 次 給 藥 有 其 優 勢 ; 一 日 二 次 有 服 藥 順 從 性 缺 點, 病 人 會 因 長 期 沒 有 症 狀 而 忽 略 遺 漏, 但 較 能 保 持 穩 定 的 藥 物 血 中 濃 度 至 於 在 中 風 或 暫 時 性 腦 中 風 的 次 級 預 防, 已 有 ROCKET AF 和 RELY 試 驗 的 亞 組 分 析 肯 定 其 效 果 63, 年 10 月 FDA 核 准 Dabigatran 150mg bid 用 於 心 房 顫 動 病 人 中 風 及 全 身 性 栓 塞 的 預 防 ; 75mg bid 適 用 於 嚴 重 腎 功 能 衰 竭 者 (CCr: 15-30), 並 未 核 准 110mg bid 上 市 66 雖 然 在 RE-LY 試 驗 中 dabigatran 的 總 體 療 效 優 於 warfarin, 但 FDA 審 查 專 家 認 為 不 應 該 在 產 品 說 明 書 的 適 應 症 部 分 聲 稱 該 藥 優 於 warfarin, 因 為 之 所 以 得 到 了 這 樣 的 試 驗 結 果 完 全 是 由 於 warfarin 組 患 者 的 INR 沒 有 得 到 良 好 的 控 制 2011 年 11 月 FDA 又 核 准 Rivaroxaban 上 市 67, 顯 然 在 效 果 和 安 全 性 不 亞 於 warfarin 的 試 驗 結 果 (ROCKET-AF 研 究 ) 便 符 合 上 市 的 必 要 條 件,Rivaroxaban 一 日 只 要 服 藥 一 次 無 疑 是 極 大 優 勢, 但 強 調 要 叮 嚀 病 人 除 非 和 醫 師 商 量 過, 否 則 一 定 不 能 間 斷 服 藥 至 於 治 療 劑 量 是 否 足 夠 和 試 驗 終 止 期 間 中 風 發 生 率 驟 升 的 因 素 須 留 待 藥 物 上 市 後 的 監 測 機 制 去 追 蹤 Apixaban 在 2011 年 9 月 發 表 的 結 果 也 令 人 振 奮, 未 來 可 能 同 時 出 現 三 種 或 更 多 取 代 warfarin 的 藥 物, 即 將 開 啟 這 些 藥 品 在 效 果 和 安 全 性 相 互 比 較 競 爭 的 年 代 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 存 在 的 缺 失 與 疑 問 一 劑 量 的 考 量 與 年 齡 和 腎 功 能 的 關 係 劑 量 是 決 定 試 驗 成 功 與 否 的 關 鍵, 抗 凝 血 劑 預 防 中 風 的 效 果 愈 好, 其 出 血 副 作 用 就 愈 多, 即 trade-off ( 在 不 可 同 時 得 兼 的 條 件 下 的 平 衡 ) 這 是 普 遍 接 受 的 觀 念, 反 之 劑 量 不 足 預 防 中 風 的 效 果 就 不 理 想, 所 以 劑 量 的 選 擇 是 決 定 新 型 抗 凝 血 劑 研 究 成 敗 的 重 要 因 素 三 大 試 驗 只 有 dabigatran 有 第 二 階 段 試 驗 : 持 續 性 心 房 顫 動 病 人 的 血 栓 和 栓 塞 預 防 試 驗 Prevention of Embolic and Thrombotic events in patients with persistent AF (PETRO) 68, 先 確 立 預 防 血 栓 效 果 最 佳, 出 血 風 險 最 小 的 劑 量 (150 mg bid), 而 且 與 aspirin 合 用 出 血 事 件 不 致 增 加, 第 三 階 段 RE-LY 試 驗 即 選 用 此 劑 量 加 拿 大 核 准 Dabigatran (150 mg bid) 用 於 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 中 風 預 防 的 適 應 症, 並 同 意 Dabigatran 110 mg bid 用 於 80 歲 以 上 或 高 出 血 風 險 的 病 人 69, 此 建 議 雖 無 證 據 支 持, 基 於 血 栓 預 防 或 安 全 性 考 量 可 選 取 不 同 劑 量 RELY 試 驗 中 比 較 兩 種 劑 量 (110-mg 和 150-mg), 雖 然 引 發 一 些 爭 論 議 題, 但 讓 我 們 可 以 透 過 這 些 數 據 知 道 年 齡 體 重 腎 功 能 和 劑 量 的 關 係 FDA 並 未 核 准 110-mg 劑 量 引 發 熱 烈 的 爭 論, 雖 然 無 論 年 齡 多 寡 dabigatran 150 mg 和 110-mg 劑 量 兩 者 都 能 有 效 減 少 顱 內 出 血 一 項 RELY 試 驗 的 事 後 分 析 顯 示,150 mg 的 顱 外 重 大 出 血 雖 與 warfarin 一 樣 多, 主 要 出 現 在 75 歲 以 上 的 老 年 人,75 歲 以 下 與 110-mg 劑 量 一 樣 還 是 有 意 義 減 少 70 因 此 建 議 FDA 考 慮 dabigatran 110-mg 劑 量 適 用 於 75 歲 以 上 病 患 的 適 應 症, 此 劑 量 同 樣 適 用 於 腎 功 能 不 全 的 病 患 另 外 RELY 試 驗 分 析 體 重 的 差 距, 分 成 <50 公 斤 公 斤 和 >100 公 斤, 三 組 在 重 大 出 血 並 沒 差 異, 所 以 不 必 調 整 劑 量 ARISTOTLE 試 驗 卻 有 不 同 作 法, 將 大 於 80 歲 體 重 小 於 60 公 斤 Cr 大 於 1.5mg/dL 都 減 半 劑 量 (apixaban 2.5 mg bid) ROCKET AF 試 驗 僅 把 CCr ml/min 的 病 患 減 量 給 予 (rivaroxaban 15mg Qd) 這 三 大 試 驗 排 除 腎 功 能 衰 竭 病 患 的 標 準 不 一,RELY ROCKET 和 ARISTOTLE 試 驗 分 別 是 CCr<15 <30 和 <25mL/min ( 見 表 五 ), 在 CCr<15 的 病 人 warfarin 仍 是 唯 一 選 擇 RELY 試 驗 也 把 CCr> <50mL/min 三 組 加 以 分 析, 結 果 重 大 出 血 也 沒 差 異 然 而 dabigatran 有 80% 經 由 腎 臟 排 除, 所 以 出 血 副 作 用 必 然 受 腎 功 能 影 響, 這 也 是 老 年 人 ( 腎 功 能 衰 減 ) 要 減 少 劑 量 的 原 因, 建 議 75mg bid 劑 量 是 依 據 藥 物 動 力 學 的 推 論 ROCKET AF 亞 組 分 析 中 度 腎 功 能 不 全 (CCr ml/min,2950 位 占 20.7%) 與 CCr>50 ml/min 的 病 患 比 較, 年 齡 較 大 ( 平 均 79

13 預 防 心 房 顫 動 中 風 的 新 型 抗 凝 血 劑 89 表 五 : 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 在 腎 功 能 不 全 的 劑 量 調 整 藥 物 Dabigatran Rivaroxaban Apixaban 口 服 劑 量 CCr >30mL/min:150mg bid CCr 15-29mL/min:75mg bid CCr <15mL/min: not recommended CCr 50mL/min: 20mg daily CCr 30-49mL/min:15mg daily CCr <30mL/min: excluded from ROCKET AF 5 mg bid Dose adjusted to 2.5mg bid based on age ( 80), Wt ( 60kg), scr ( 1.5 mg/dl) in ARISTOTLE, CCr <25mL/min excluded 歲 比 73 歲 ), 中 風 及 全 身 性 栓 塞 和 出 血 事 件 更 常 見, 但 給 予 rivaroxaban 15mg Qd 的 效 益 仍 有 意 義 優 於 warfarin 71 ARISTOTLE 試 驗 的 出 血 預 後 亞 組 分 析, 發 現 沒 有 糖 尿 病 及 中 到 嚴 重 腎 功 能 不 全 兩 個 亞 組 出 血 的 發 生 率 更 低 在 中 重 度 腎 功 能 不 全 患 者 (CCr 30-49ml/min, 3005 位 占 16.7%) 與 輕 度 腎 功 能 不 全 (CCr ml/min) 和 腎 功 能 正 常 (CCr>80 ml/min) 比 較, 重 大 出 血 較 少 見 (p=0.03), 可 能 是 apixaban 劑 量 減 半 (2.5 mg bid) 的 好 處, 另 外 apixaban 只 有 25% 經 由 腎 臟 排 除 慢 性 腎 臟 病 佔 總 人 口 的 十 分 之 一 72, 是 心 血 管 疾 病 的 高 危 險 群, 包 括 缺 血 性 中 風 和 其 他 全 身 性 栓 塞 73 心 房 顫 動 也 好 發 於 腎 功 能 不 全 病 患 74 然 而 因 為 腎 功 能 衰 竭 病 患 使 用 warfarin 更 常 出 現 出 血 副 作 用 75, 所 以 大 多 沒 有 接 受 抗 凝 血 治 療 76 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 大 部 分 由 腎 臟 排 除, 會 延 長 其 半 衰 期 而 增 加 出 血 風 險, 上 述 三 個 研 究 的 次 族 群 分 析, 如 能 適 當 調 整 劑 量, 仍 然 是 中 度 腎 功 能 不 全 (CCr ml/min) 的 心 房 顫 動 病 人 中 風 預 防 的 新 希 望 二 新 型 抗 凝 血 劑 不 需 要 監 測 到 底 是 好 是 壞? 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 因 為 很 少 會 與 食 物 和 藥 物 作 用, 血 中 濃 度 穩 定, 所 以 不 需 作 血 中 濃 度 監 測, 但 如 果 缺 乏 監 測 凝 血 作 用 強 度 ( 過 度 治 療 或 治 療 不 夠 未 知 ), 將 使 病 人 失 去 更 多 追 蹤 的 機 會, 教 育 病 患 的 機 會 隨 之 減 少, 無 法 早 期 發 現 問 題 ( 如 病 人 出 現 易 出 血 狀 況, 肝 腎 功 能 變 化 或 合 併 服 用 抗 血 小 板 藥 物 ), 萬 一 warfarin 發 生 栓 塞 事 件 還 可 從 INR 去 檢 討 原 因 另 外 因 為 要 病 人 長 期 或 終 身 服 藥, 在 有 很 多 共 病, 吃 很 多 藥, 認 知 有 障 礙 的 老 人 家 恐 怕 會 有 服 藥 順 從 性 的 問 題 所 以 如 果 有 監 測 的 方 法 適 當 使 用 未 嘗 沒 有 好 處, 由 此 能 得 知 病 人 的 服 藥 持 續 性, 確 定 治 療 足 夠 否, 用 以 向 病 人 保 證 ( 藥 物 有 作 用 ) 同 時 可 以 偵 測 藥 物 有 無 蓄 積 過 量, 計 算 緊 急 手 術 的 時 間, 診 斷 出 血 的 原 因 半 衰 期 短 的 藥 物 病 人 服 藥 順 從 性 要 更 好 (warfarin 半 衰 期 40 小 時, 有 時 遺 漏 一 兩 個 劑 量 沒 關 係 ), 一 日 服 用 二 次 的 劑 型 會 影 響 醫 囑 遵 循, 一 旦 誤 失 一 兩 個 劑 量 易 發 生 彈 回 現 象 三 藥 物 價 格 與 成 本 效 益 分 析 即 便 把 INR 監 測 費 用 也 考 慮 在 內, 預 計 新 型 抗 凝 血 劑 的 價 格 仍 會 遠 遠 高 於 非 專 利 藥 warfarin, 目 前 dabigatran 在 美 國 的 售 價 為 每 天 $6.75 元 成 本 效 益 的 考 量 相 對 較 為 複 雜, 也 牽 涉 到 藥 物 價 格 的 論 定, 基 本 上 可 從 純 臨 床 獲 益 及 (Number needed to treat) NNT/NNH (Number needed to harm) 來 計 算, 或 者 依 據 Quality Adjusted Life Year (QALY) 來 評 估, 一 個 人 生 活 品 質 很 完 好 的 活 一 年, 稱 為 一 個 QALY 由 RELY 試 驗 的 數 據, 運 用 馬 可 夫 決 定 模 式 (Markov decision model) 分 析, 成 本 定 義 為 $50,000/QALY, 在 中 高 度 中 風 及 / 或 出 血 風 險 者 (CHADS 2 2+ 每 年 6% 出 血 率 或 CHADS 2 3+ 任 何 出 血 率 ), 除 非 INR 控 制 得 宜 ( 但 實 際 上 很 困 難 ),dabigatran150 mg bid 達 到 效 益 高 於 成 本 的 閥 值 (8.65 QALYs; 相 較 於 dabigatran 110 mg bid 8.54 QALYs 及 warfarin

14 QALYs) 在 此 標 準 下 dabigatran150 mg bid 每 年 的 花 費 須 <$1800, 將 每 日 合 理 藥 費 定 在 $7 元 77 dabigatran 110 mg 則 未 符 合 任 何 中 風 / 出 血 風 險 的 條 件 另 外 從 INR 控 制 來 具 體 分 析, 在 CHADS 2 2 TTR 需 <57.1% 才 有 成 功 效 益 ;TTR 達 到 RELY 試 驗 最 高 四 等 分 >72.6% dabigatran 均 無 好 處 ;CHADS 2 0 或 1 分 dabigatran 亦 無 好 處 warfarin 在 中 度 風 險 符 合 效 益 高 於 成 本, 除 非 INR 控 制 得 太 差 更 多 關 於 成 本 效 益 的 資 料 很 可 能 會 進 一 步 影 響 政 府 衛 生 當 局 的 決 策 無 論 保 險 制 度 如 何, 價 格 會 是 臨 床 醫 師 最 大 的 考 量, 對 病 人 而 言 藥 物 價 格 昂 貴, 沒 有 症 狀 卻 要 終 身 服 用, 也 會 因 經 濟 因 素 而 偶 而 間 斷, 萬 一 服 藥 期 間 仍 舊 發 生 栓 塞 事 件 較 難 交 代 因 此, 雖 然 口 服 直 接 凝 血 抑 制 劑 和 Xa 因 素 抑 制 劑 有 一 定 的 吸 引 力, 但 warfarin 很 可 能 會 繼 續 廣 泛 應 用 於 多 數 的 心 房 顫 動 患 者 78,79 四 warfarin 的 地 位 不 可 撼 動, 目 前 仍 無 可 取 代 嗎? 近 年 來 使 用 warfarin 在 自 我 監 測 和 藥 物 基 因 體 學 (Pharmacogenomics) 均 有 進 展,warfarin 作 為 一 個 歷 經 多 年 驗 證 的 老 牌 抗 凝 血 劑, 對 於 瓣 膜 性 心 臟 病 和 瓣 膜 置 換 後 的 病 人 仍 是 唯 一 選 擇 臨 床 醫 生 出 於 各 種 臨 床 情 況 和 藥 價 因 素 的 考 慮, 可 能 不 會 很 快 改 用 這 些 新 型 抗 凝 血 劑 對 於 多 年 以 來 在 使 用 warfarin 期 間 INR 一 直 控 制 得 很 好 的 患 者 而 言, 可 能 沒 有 必 要 改 用 新 的 抗 凝 血 劑, 同 時 warfarin 對 下 列 病 人 仍 然 是 合 理 有 效 的 選 擇 : ( 一 ) 服 用 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 仍 舊 發 生 栓 塞 事 件 者 ( 二 ) 服 藥 順 從 性 不 佳 的 病 人 ( 三 ) 腎 功 能 不 好 的 病 人 ( 在 CCr<15 的 病 人 warfarin 仍 是 唯 一 選 擇 ) ( 四 ) 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 雖 和 warfarin 多 由 肝 臟 代 謝, 雖 無 肝 毒 性, 但 在 已 造 成 凝 血 障 礙 的 肝 病 變 應 避 免 使 用, 嚴 重 肝 衰 竭 兩 者 皆 不 適 用 ( 五 ) 服 用 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 無 法 耐 受 者, 例 如 dabigatran 常 見 消 化 不 良 的 副 作 用 ( 至 少 11 %), 因 內 含 tartaric acid 以 利 於 在 酸 性 環 境 吸 收, 較 大 劑 量 易 造 成 消 化 道 出 血, 所 以 耐 受 性 略 差, 一 年 內 有 15% 停 藥 (warfarin 10%) 五 術 前 停 藥 與 出 血 的 處 置 目 前 沒 有 標 準 答 案 有 報 告 建 議 在 侵 襲 性 檢 查 或 手 術 前, dabigatran 應 停 藥 一 天, 出 血 風 險 高 者 可 停 藥 兩 天 另 外 須 依 照 腎 功 能 作 調 整, 如 高 出 血 風 險 加 上 CCr<30, 最 多 應 停 藥 五 天 80 更 重 要 的 如 果 發 生 大 出 血, 又 沒 有 解 毒 劑 使 用 怎 麼 辦? 尤 其 使 用 者 發 生 急 性 外 傷 時, 這 是 創 傷 科 醫 師 最 擔 心 的 狀 況 另 外 在 有 高 出 血 風 險 的 病 患, 雖 然 顱 內 出 血 減 少 了, 但 要 注 意 腸 胃 道 出 血 並 沒 有 減 少, 所 以 仍 然 無 法 放 心 大 膽 地 使 用 病 人 在 服 藥 期 間 發 生 出 血 事 件 可 以 視 其 嚴 重 性 作 處 理, 雖 然 目 前 只 有 dabigatran 上 市, 也 無 標 準 處 理 程 序 出 血 輕 微, 腎 功 能 正 常 者 僅 需 停 藥, 中 重 度 出 血 應 加 以 局 部 機 械 性 或 手 術 止 血, 給 予 足 夠 水 分 ( 加 速 由 腎 臟 排 除 ) 及 輸 血, Fresh-frozen plasma 幫 助 不 大 重 度 出 血 或 腎 功 能 衰 竭 可 施 行 血 液 透 析 (dabigatran 與 血 漿 蛋 白 結 合 低 可 透 析 ) 81 因 缺 乏 解 毒 劑, 有 人 建 議 的 重 組 活 性 第 七 因 子 Recombinant activated factor VII 或 凝 血 原 複 合 濃 縮 物 Prothrombin complex concentrates ( 含 凝 血 第 二 七 九 十 因 子 ), 多 為 動 物 實 驗 數 據, 效 果 尚 未 建 立 近 期 有 一 個 隨 機 雙 盲 對 照 性 的 人 體 研 究, 雖 然 只 在 12 個 健 康 人, 卻 是 個 重 要 發 現, 凝 血 原 複 合 濃 縮 物 可 望 能 消 轉 rivaroxaban 的 抗 凝 血 作 用, 但 在 此 報 告 中 對 dabigatran 卻 無 效 果 82 六 仍 須 留 意 少 數 藥 物 交 互 作 用 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 均 不 從 cytochrome p450 代 謝, 與 atorvastatin (CYP3A4), diclofenac (CYP2C9) 等 藥 物 合 用 無 安 全 性 考 慮, 藥 物 交 互 作 用 雖 比 warfarin 少 很 多, 但 仍 需 注 意 少 數 藥 物 Dabigatran etexilate ( 非 dabigatran) 是 醣 蛋 白 在 細 胞 膜 ( 腎 臟 和 腸 道 最 多 ) 內 外 運 輸 的 受 質, quinidine, ketoconazole, amiodarone, 與 verapamil 抑 制 此 通 透 作 用 使 dabigatran 血 中 濃 度 增 加 ; 反 之 促 進 此 通 透 作 用 的 rifampicin 則 使 dabigatran 血 中 濃 度 減 少, 上 述 藥 物 統 稱 為 p-glycoprotein 抑 制 或 促 進 劑 83

15 預 防 心 房 顫 動 中 風 的 新 型 抗 凝 血 劑 91 七 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 與 抗 血 小 板 藥 物 併 用 的 問 題 冠 心 病 的 危 險 因 子 多 數 同 時 也 是 心 房 顫 動 的 危 險 因 子, 如 高 血 壓 糖 尿 病 和 肥 胖 等, 心 房 顫 動 患 者 有 20% 罹 患 冠 心 病 84 10% 的 急 性 冠 心 症 acute coronary syndrome (ACS) 和 5% 的 PCI 病 患 合 併 有 心 房 顫 動 或 已 服 用 warfarin 的 疾 患 85,86 更 重 要 地 在 急 性 心 肌 梗 塞 又 發 生 心 房 顫 動 的 病 人 預 後 很 差 87 ACS 或 施 行 PCI 後, 勢 必 面 對 同 時 使 用 雙 重 抗 血 小 板 藥 物, 和 出 血 併 發 症 增 加 的 問 題 從 BAFTA 研 究 已 得 知 在 有 心 房 顫 動 的 冠 心 病 患 者, 只 用 aspirin 是 不 行 的 47, 即 使 合 併 aspirin 和 clopidogrel 也 不 值 得 鼓 勵 88 aspirin 在 心 房 顫 動 的 角 色 已 日 漸 式 微, 除 非 合 併 冠 心 病 但 有 人 主 張 在 服 用 warfarin 的 心 房 顫 動 病 人 又 有 穩 定 性 心 血 管 疾 病 ( 包 括 冠 心 病 末 梢 血 管 疾 病 ) 時, 不 需 要 再 給 予 aspirin, 既 無 益 於 缺 血 事 件 且 徒 增 出 血 風 險 89,90 在 RELY 試 驗 warfarin 與 aspirin 合 用, 出 血 副 作 用 多 了 43% 91 ; 另 一 大 型 登 錄 研 究 增 加 80%, 如 果 和 雙 重 抗 血 小 板 療 法 合 用 更 增 到 370% 92 然 而 可 觀 察 到 低 劑 量 dabigatran 與 aspirin 合 用, 顱 內 出 血 甚 至 低 於 單 獨 使 用 warfarin ( 無 合 併 aspirin) 93 低 劑 量 dabigatran 是 否 適 於 合 併 抗 血 小 板 藥 物 仍 需 隨 機 試 驗 支 持, 目 前 從 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 應 用 於 ACS 的 研 究 可 以 先 一 窺 究 竟 抗 血 小 板 藥 物 是 ACS 的 基 本 治 療, 但 即 使 在 血 管 重 建 術 後 給 予 aspirin 及 clopidogrel ( 雙 重 療 法 ), 殘 餘 風 險 仍 高 因 為 ACS 發 生 時 的 高 凝 血 狀 態 更 勝 於 心 房 顫 動, 所 以 有 研 究 認 為 加 上 warfarin ( 三 重 療 法 ) 有 一 定 的 幫 助 94,95,96, 然 而 出 血 風 險 太 高 97 放 置 支 架 的 病 人 一 旦 發 生 重 大 出 血 預 後 更 差, 給 藥 時 又 難 以 駕 馭 INR, 因 此 多 數 醫 師 不 敢 嘗 試 含 warfarin 三 重 抗 血 栓 治 療 的 使 用 要 取 得 病 人 中 風 出 血 風 險 支 架 型 式 ( 支 架 血 栓 風 險 ) 和 處 於 ACS 或 穩 定 型 心 絞 痛 ( 心 肌 缺 血 再 發 風 險 ) 等 條 件 之 間 的 平 衡 在 ACS 到 底 雙 重 療 法 還 是 三 重 療 法 較 理 想 一 直 都 有 爭 論, 出 血 風 險 讓 醫 師 視 為 畏 途 才 是 關 鍵 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 因 有 減 少 出 血 風 險 的 優 點, 於 是 就 有 這 方 面 的 研 究 在 APPRAISE-2 (Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events-2) 試 驗 中,apixaban 5 mg bid 與 aspirin 及 clopidogrel 合 用, 比 較 的 是 安 慰 劑 而 不 是 warfarin 究 竟 是 劑 量 不 夠 高 或 是 因 對 象 是 ACS 不 是 心 房 顫 動, 結 果 缺 血 性 中 風 並 沒 減 少, 副 作 用 反 而 隨 劑 量 增 加 而 遞 增, 但 如 果 去 除 與 clopidogrel 部 分 的 出 血 副 作 用, 出 血 便 有 意 義 減 少 結 論 是 apixaban 效 益 與 劑 量 相 關, 也 與 合 用 的 抗 血 小 板 藥 物 種 類 有 關 98 因 此 在 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 與 抗 血 小 板 藥 物 合 用 的 效 果 ( 研 究 終 點 還 包 括 冠 心 病 事 件 ) 和 安 全 性 是 個 缺 乏 研 究 的 議 題 dabigatran 第 二 階 段 RE-DEEM 試 驗 在 ACS 患 者, 與 雙 重 抗 血 小 板 劑 併 用 6 個 月, 就 出 現 出 血 呈 劑 量 依 賴 性 升 高 2-4 倍 的 情 況, 雖 然 顯 著 降 低 凝 血 活 性, 但 第 三 階 段 研 究 因 為 有 apixaban 在 APPRAISE-2 試 驗 的 前 車 之 鑑, 就 沒 有 繼 續 進 行 99 近 期 發 表 的 ATLAS 2 TIMI-51 試 驗 ( 除 標 準 療 法 加 上 抗 Xa 因 子 治 療 用 於 ACS- 心 肌 梗 塞 血 栓 溶 解 治 療 -51 患 者 以 減 少 心 血 管 事 件 試 驗 ; Anti-Xa Therapy to Lower cardiovascular events in Addition to standard therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome-Thrombolysis In Myocardial Infarction-51 trial) 100, 卻 出 乎 預 料 成 功 了 ATLAS 2 TIMI-51 試 驗 收 錄 15,526 個 ACS 病 人, 排 除 曾 有 腦 中 風 病 史 者, 在 使 用 低 劑 量 aspirin 的 和 clopidogrel 的 基 礎, 平 均 在 ACS 發 生 4.6 天 後 給 予 rivaroxaban 2.5 或 5 mg bid, 追 蹤 13 個 月 兩 種 劑 量 均 有 意 義 減 少 主 要 終 點 : 心 血 管 死 亡 / 心 肌 梗 塞 / 中 風 (8.9 vs 10.7%, p=0.008), 因 與 安 慰 劑 ( 非 warfarin) 比 較, 顱 內 和 重 大 出 血 有 意 義 增 加 是 預 期 的 結 果 ; 但 2.5mg 劑 量 有 較 佳 表 現, 全 死 亡 率 減 少 32% (2.9% vs 4.5%, P=0.002), 心 血 管 死 亡 率 下 降 34% (2.7% vs 4.1%, P=0.002), 顱 內 和 重 大 出 血 較 5 mg 輕 微, 相 對 於 出 血, 死 亡 率 減 少 得 多 於 失 而 且 致 死 性 出 血 沒 有 增 加, 即 使 發 生 出 血 性 或 缺 血 性 中 風, 病 情 較 輕 這 是 在 ACS 首 次 抗 凝 血 劑 加 入 aspirin 和 clopidogrel, 能 改 善 死 亡 率 的 試 驗, 但 何 以 未 見 中 風 和 心 肌 梗 塞 (2.5mg 劑 量 ) 減 少? 是 否 歸 功 於 防 止 猝 死 和 支 架 血 栓 (2.3% vs 2.9%, HR 0.69; CI ; P=0.02) 的 緣 故

16 92 ATLAS 2 TIMI-51 試 驗 無 疑 是 一 大 進 展, 此 時 需 要 規 範 醫 師 那 些 病 患 適 合 給 予 rivaroxaban, 應 該 不 是 常 規 給 予, 而 是 選 擇 高 血 栓 低 出 血 風 險 的 病 例 APPRAISE-2 試 驗 後, 一 般 人 認 為 此 類 試 驗 很 難 有 成,ATLAS 2 TIMI-51 試 驗 成 功 的 秘 訣 可 能 是 先 期 ATLAS -1 顯 示 心 血 管 死 亡 / 心 肌 梗 塞 / 中 風 可 減 少 30%, 讓 研 究 成 員 認 為 值 得 一 試, 並 從 5-20mg 比 較 出 最 有 效 益 的 劑 量 提 供 參 考 101 另 外 是 排 除 有 腦 中 風 病 史 者, 收 錄 高 風 險 較 易 獲 益 對 象, 出 血 風 險 較 大 的 大 於 75 歲 (9%), 女 性 (20%), 腎 功 能 異 常 (25%) 只 占 少 數, 與 真 實 臨 床 ACS 病 人 有 些 差 異 因 此 未 來 dabigatran 或 apixaban 要 通 過 ACS 的 適 應 症, 勢 必 要 嘗 試 低 劑 量 試 驗, 並 慎 選 病 人 八 臨 床 試 驗 結 果 是 否 可 完 全 在 臨 床 實 務 施 行 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 試 驗 是 重 大 突 破, 對 於 不 適 合 或 不 願 意 服 用 warfarin 的 病 患 無 疑 是 一 大 利 多, 但 是 臨 床 試 驗 藥 物 在 上 市 初 期 使 用 經 驗 很 少, 是 否 真 的 適 合 臨 床 實 務, 長 期 的 藥 效 和 安 全 性 是 否 一 樣 理 想, 各 個 不 同 族 群 和 不 同 共 病 的 藥 物 劑 量 是 否 需 要 調 整, 需 要 一 段 磨 合 期 和 上 市 後 監 測 目 前 不 會 有 人 報 告 warfarin 相 關 的 出 血 副 作 用, 但 新 藥 上 市 勢 必 眾 所 矚 目 競 相 舉 報, 近 期 在 許 可 上 市 國 家 初 期 使 用 報 告 中, 出 現 不 少 出 血 副 作 用, 如 澳 洲 治 療 產 品 管 理 局 就 特 別 提 出 因 有 更 多 患 者 開 始 使 用 dabigatran 後, 出 血 相 關 不 良 事 件 增 多 的 警 告 102, 雖 然 較 常 見 的 出 血 部 位 是 胃 腸 道, 但 無 臨 床 使 用 發 生 率 數 據 參 照, 且 給 多 少 病 人 總 數 未 知, 無 法 反 映 出 血 事 件 真 的 比 較 多 其 次 新 藥 使 用 往 往 會 先 給 風 險 高 或 較 複 雜 的 病 例 ( 如 高 齡 腎 功 能 異 常 體 重 過 輕 ), 甚 至 用 在 非 仿 單 適 應 症 off-label use( 如 瓣 膜 置 換 病 人 ), 所 以 出 現 高 於 預 期 的 出 血 副 作 用 而 且 凝 血 (Thrombin) 不 只 在 凝 血 有 作 用, 在 免 疫 反 應 感 染 血 管 新 生 內 皮 細 胞 功 能 及 腫 瘤 生 長 也 都 有 角 色 57, 所 以 dabigatran 更 長 期 使 用 的 安 全 性 值 得 注 意, 期 待 RELY-ABLE 試 驗 完 成 後 給 我 們 答 案 103 結 論 心 房 顫 動 相 關 中 風 是 可 以 預 防 的, 在 真 實 的 臨 床 實 務 目 前 存 在 的 隔 閡 (gap) 是, 許 多 病 患 中 風 後 才 發 現 心 房 顫 動,60% 病 人 應 該 給 warfarin 而 沒 給, 無 論 初 級 或 次 級 預 防 臨 床 處 方 率 都 低, 即 使 在 高 風 險 病 人 亦 然, 即 使 有 給 予 warfarin 亦 存 在 很 高 比 例 的 停 藥 率, 總 計 只 有 10% 高 風 險 病 人 warfarin 控 制 在 理 想 治 療 範 圍 內 台 灣 在 這 方 面 表 現 尤 其 遠 遠 落 後, 懼 怕 出 血 副 作 用 又 難 以 達 到 理 想 治 療 範 圍 內 是 使 用 warfarin 最 大 的 挑 戰, 所 以 迫 切 需 要 更 理 想 更 安 全 符 合 效 果 與 安 全 平 衡 點 的 新 抗 凝 血 劑 而 新 型 抗 凝 血 劑 試 驗 的 成 果 無 疑 給 了 醫 病 雙 方 更 大 的 使 用 信 心, 我 們 可 以 樂 觀 地 跟 病 人 解 釋, 使 用 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 能 有 效 降 低 七 成 顱 內 出 血 機 會, 所 以 過 去 別 無 選 擇, 又 害 怕 使 用 的 warfarin, 終 於 有 了 替 代 藥 物, 最 適 合 INR 值 變 動 性 大 或 無 法 達 到 目 標, 住 偏 遠 地 區 不 便 監 測 的 患 者, 讓 更 多 需 要 的 病 人 使 用, 雖 然 眼 前 存 在 藥 品 價 格 和 健 保 給 付 的 問 題 然 而 我 們 也 需 要 提 醒 病 人 固 定 劑 量 的 新 型 口 服 抗 凝 血 劑, 依 然 會 出 現 出 血 不 良 反 應, 尤 其 在 高 齡 腎 功 能 異 常 體 重 過 輕 等 患 者 對 於 新 藥 上 市, 部 分 醫 師 或 許 仍 抱 持 懷 疑 的 態 度 而 裹 足 不 前 ; 部 分 則 欣 然 接 受, 不 管 如 何, 醫 師 本 身 必 須 熟 讀 仿 單 謹 守 使 用 規 範, 不 宜 用 在 非 仿 單 適 應 症, 因 此 今 後 更 須 加 強 醫 師 與 病 人 在 心 房 顫 動 中 風 防 治 的 教 育 warfarin 已 在 臨 床 應 用 超 過 50 年, 除 了 抗 凝 血 作 用 沒 有 出 血 以 外 的 重 大 副 作 用 也 未 發 現 在 服 用 多 年 後 對 器 官 系 統 或 生 理 過 程 有 所 影 響, 但 對 新 藥 而 言 我 們 毫 無 所 悉, 在 臨 床 實 務 使 用 是 否 效 果 如 同 試 驗 一 樣, 將 來 會 出 現 什 麼 意 想 不 到 的 難 題, 需 要 嚴 格 的 上 市 後 監 控 新 型 口 服 抗 凝 血 劑 是 多 家 大 藥 廠 積 極 開 發 的 兵 家 必 爭 之 地, 我 們 衷 心 希 望 透 過 學 者 不 偏 不 倚 的 研 究 與 評 價, 共 同 為 後 warfarin 時 代 構 築 出 抗 凝 血 治 療 的 美 麗 新 世 界 最 後 更 重 要 的 是 再 理 想 的 藥 物 都 需 要 三 個 條 件 : 效 益 Efficacy 貫

17 預 防 心 房 顫 動 中 風 的 新 型 抗 凝 血 劑 93 徹 Penetration 和 持 續 性 Adherence, 三 者 缺 一 不 可 參 考 文 獻 1. Lee S, Shafe AC, Cowie MR. UK stroke incidence, mortality, and cardiovascular risk management from : Time-trend analysis from the General Practice Research Database. BMJ 2011; DOI: /bmjopen Lip GY. Stroke prevention in atrial fibrillation: the case for ximelagatran. Eur Heart J 2005; 7: Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly. the Framingham Study. Arch Intern Med 1987; 147: Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study. Circulation 2004;110: Lee C-H, Liu P-Y, Tsai L-M, et al. Characteristics of Hospitalized Patients with Atrial Fibrillation in Taiwan: A Nationwide Observation. Am J Med 2007; 120: 819e1-e7. 6. Feinberg WM, Blackshear JL, Laupacis A, Kronmal R, Hart RG. The prevalence of atrial fibrillation: analysis and implications. Arch Intern Med 1995; 155: Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22: Lin HJ, Wolf PA, Kelly-Hayes M, et al. Stroke severity in atrial fibrillation. the Framingham Study. Stroke 1996;27: Steger C, Pratter A, Martinek BM, et al. Stroke patients with atrial fibrillation have a worse prognosis than patients without: data from the Austrian Stroke Registry. Eur Heart J 2004; 25: Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med 1994; 154: Van Walraven C, Hart RG, Singer DE, et al. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA 2002; 288: Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146: Singer DE, Chang Y, Fang MC, et al. Should patient characteristics influence target anticoagulation intensity for stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation? the ATRIA study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2: Fang MC, Go AS, Chang Y, et al. Death and disability from warfarin-associated intracranial and extracranial hemorrhages. Am J Med 2007; 120: Schulman S, Beyth RJ, Kearon C, Levine MN. Hemorrhagic complications of anticoagulant and thrombolytic treatment: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8 th Edition). Chest 2008; 133: Reynolds MW, Fahrbach K, Hauch O, et al. Warfarin anticoagulation and outcomes in patients with atrial fibrillation. A systematic review and meta- analysis. Chest 2004; 126: Levine MN, Raskob G, Landefeld S, Kearon C. Hemorrhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 2001; 119: Fang MC, Go AS, Chang Y, et al. ATRIA Study Group Comparison of risk stratification schemes to predict thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation J Am Coll Cardiol 2008; 51: Hylek EM, Go AS, Chang Y, et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003; 349: Fang MC, Chang Y, Hylek EM, et al. Advanced age anticoagulation intensity and risk for intracranial hemorrhage among patients taking warfarin for atrial fibrillation. Ann Intern Med 2004; 141: Wan Y, Heneghan C, Rafael P, et al. Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2008; 1: Nieuwlaat R, Capucci A, Lip GY: Antithrombotic treatment in real-life atrial fibrillation patients: a report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2006; 27: Samsa GP, Matchar DB, Goldstein LB, et al. Quality of anticoagulation management among patients with atrial fibrillation: results of a review of medical records from 2 communities. Arch Intern Med 2000; 160: Matchar DB, Samsa GP, Cohen SJ, Oddone EZ, Jurgelski AE. Improving the quality of anticoagulation of patients with atrial fibrillation in managed care organizations: results of the managing anticoagulation services trial. Am J Med 2002; 113: Kalra L, Yu G, Perez I, Lakhani A, Donaldson N. Prospective cohort study to determine if trial efficacy of anticoagulation for stroke prevention in atrial fibrillation translates into clinical effectiveness. Br Med J 2000; 320: Hart RG, Pearce L, Koudstaal PJ. Transient ischemic attacks in patients with atrial fibrillation: implications for secondary prevention: the European Atrial Fibrillation Trial and Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III Trial. Stroke 2004; 35: Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet 1993; 342: Gladstone DJ, Bui E, Fang J, et al. Potentially preventable strokes in high-risk patients with atrial fibrillation who are not adequately anticoagulated. Stroke 2009; 40: Hsieh FI, Lien LM, Chen ST, et al. Get With The Guidelines- Stroke Performance Indicators: Surveillance of Stroke Care in the Taiwan Stroke Registry. Circulation 2010; 122: Reynolds MW, Fahrbach K, Hauch O, et al. Warfarin

18 94 anticoagulation and outcomes in patients with atrial fibrillation: a systematic review and metaanalysis. Chest 2004; 126: White HD, Gruber M, Feyzi J, et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch Intern Med 2007; 167: Lin LJ, Cheng MH, Lee CH, et al. Compliance with antithrombotic prescribing guidelines for patients with atrial fibrillation a nationwide descriptive study in Taiwan. Clin Ther 2008; 30: Dang MT, Hambleton J, Kayser SR. The influence of ethnicity on warfarin dosage requirement. Ann Pharmacother. 2005; 39: Yu HY, Liu CH, Chen YS, Wang SS, Chu SH, Lin FY. Relationship of international normalized ratio to bleeding and thromboembolism rates in Taiwanese patients receiving vitamin K antagonist after mechanical valve replacement. J Formos Med Assoc. 2005; 104: You JH, Chan FW, Wong RS, Cheng G. Is INR between 2.0 and 3.0 the optimal level for Chinese patients on warfarin therapy for moderate-intensity anticoagulation? Br J Clin Pharmacol. 2005; 59: Suzuki S, Yamashita T, Kato T, et al. Incidence of major bleeding complication of warfarin therapy in Japanese patients with atrial fibrillation. Circ J 2007; 71: M-S Wen1, MTM Lee, J-J Chen, et al. Prospective study of warfarin dosage requirements based on CYP2C9 and VKORC1 genotypes. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2008; 84: Hart RG, Pearce LA, McBride R, Rothbart RM, Asinger RW. Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Stroke1999; 30: Gage BF, Waterman AD, Shannon W, Boechler M, Rich MW, Radford MJ. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001; 285: Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31: Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. JAMA 2001; 285: Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Chest 2010; 137: Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 2010; 138: Olesen JB, Lip GY, Hansen PR, et al. Bleeding risk in 'real world' patients with atrial fibrillation: comparison of two established bleeding prediction schemes in a nationwide cohort. J Thromb Haemost 2011; 9: Singer DE, Chang Y, Fang MC, et al. The net clinical benefit of warfarin anticoagulation in atrial fibrillation. Ann Intern Med 2009; 151: Olesen JB, Lip GY, Lindhardsen J, et al. Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation: A net clinical benefit analysis using a 'real world' nationwide cohort study. Thromb Haemost 2011; 106: Mant J, Hobbs R, Fletcher K, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: The SPAF Investigators. A differential effect of aspirin on prevention of stroke in atrial fibrillation. J Stroke Cerebrovasc Dis 1993; 3: Sato H, Ishikawa K, Kitabatake A, et al. Low-dose aspirin for prevention of stroke in low-risk patients with atrial fibrillation: Japan Atrial Fibrillation Stroke Trial. Stroke 2006; 37: Gross PL, Weitz JI. New Antithrombotic Drugs. Clin Pharmacol Ther 2009; 86: Nutescu EA, Shapiro NL, Chevalier A. New anticoagulant agents: Direct thrombin inhibitors. Cardiol Clin 2008; 26: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al, for the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: Moia M, Mannucci PM. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: Patel MR, Mahaffey KW, Garq J, et al. for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Eng J Med 2011; 365: Schulman S, Kearon C. Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in nonsurgical patients. J Thromb Haemost 2005; 3: Connolly SJ, Pogue J, Eikelboom J, et al. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet therapy in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized ratio control achieved by centres and countries as measured by time in therapeutic range. Circulation 2008; 118: Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke

19 預 防 心 房 顫 動 中 風 的 新 型 抗 凝 血 劑 95 prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: Lip GY, Lane DA. Does Warfarin for Stroke thromboprophylaxis protect against MI in Atrial Fibrillation patients. Am J Med 2010; 123: Olsson SB, Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomized controlled trial. Lancet 2003; 362: Bauer KA. New anticoagulant. Anti IIa vs Anti Xa-Is one better? J Thromb Thrombolysis 2006; 21: Weitz JI. Factor Xa or thrombin: is thrombin a better target? J Thromb Hemost 2007; 5: Diener HC, Connolly S, Ezekowitz MD. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischemic attack or stroke: a subgroup analysis of the RE-LY trial. Lancet Neurol 2010; 9: SPORTIF Executive Steering Committee for the SPORTIF V Investigators. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 2005; 293: Hacke W, Hankey G, for the ROCKET-AF Committees. Rivaroxaban versus warfarin in patients with AF and prior cerebrovascular disease: Results from the ROCKET-AF trial. 201 European Stroke Conference; May ; Hamburg, Germany. 66. Boehringer Ingelheim. US FDA Approves Pradaxa (dabigatran etexilate a breakthrough treatment for stroke risk reduction in non-valvular atrial fibrillation. October 20, Food and Drug Administration. FDA approves Xarelto to prevent stroke in people with common type of abnormal heart rhythm. November 4, Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO study). Am J Cardiol 2007; 100: Canadian Cardiovascular Society (CCS) Atrial Fibrillation Guidelines Symposium at Canadian Cardiovascular Congress (CCC) 2010, 25 October 2010, Montréal, Canada. 70. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation. Circulation 2011; 123: Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011; 32: Coresh J, Selvin E, Stevens LA. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA 2007; 298: Go AS, Fang MC, Udaltsova N, et al, for the ATRIA study investigators. Impact of proteinuria and glomerular filtration rate on risk of thromboembolism in atrial fibrillation. Circulation 2009; 119: Alonso A, Lopez FL, Matsishita K, et al. Chronic kidney disease is associated with the incidence of atrial fibrillation. The Atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Circulation 2011; 123: Reinecke H, Brand E, Mesters R, et al. Dilemmas in the management of atrial fibrillation in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2009; 20: Piccini JP, Hernandez AF, Zhao X, et al. Quality of care for atrial fibrillation among patients hospitalized for heart failure. J Am Coll Cardiol 2009; 54: Shah SV, Gage BF. Cost-effectiveness of dabigatran for stroke prophylaxis in atrial fibrillation. Circulation 2011; 123: Avorn J. The relative cost-effectiveness of anticoagulants: Obvious, except for the cost and the effectiveness. Circulation 2011; 123: Phillips KW, Ansell J. New oral anticoagulants: will the potential advantages be achieved? Thromb Haemost. 2010; 103: van Ryn J, Standier J, Liesenfeld K-H, et al. Dabigatran etexilate: a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open label, parallel group, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010; 49: Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate: A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Study in Healthy Subjects. Circulation 2011; 124: Eisert WG, Hauel N, Stangier J, Wienen W, Clemens A, van Ryn J. Dabigatran: an oral novel potent reversible nonpeptide inhibitor of thrombin. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010; 30: Nieuwlaat R, Capucci A, Camm AJ, et al. European Heart Survey Investigators. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. Eur Heart J 2005; 26: Rossini R, Musumeci G, Lettieri C, et al. Long-term outcomes in patients undergoing coronary stenting on dual oral antiplatelet treatment requiring oral anticoagulant therapy. Am J Cardiol 2008; 102: Wang TY, Robinson LA, Ou FS, et al. Discharge antithrombotic strategies among patients with acute coronary syndrome previously on warfarin anticoagulation: physician practice in the CRUSADE registry. Am Heart J 2008; 155: Pizzenetti F, Turazza FM, Franzosi MG, et al. GISSI-3 Investigators. Incidence and prognostic significance of atrial fibrillation in acute myocardial infarction: the GISSI-3 data. Heart 2001; 86: Connolly S, Pogue J, Hart R et al. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: Dentali F, Douketis JD, Lim W, Crowther M. Combined

20 96 aspirin-oral anticoagulant therapy compared with oral anticoagulant therapy alone among patients at risk for cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized trials. Arch Intern Med 2007; 167: Lip GY. Don't add aspirin for associated stable vascular disease in a patient with atrial fibrillation receiving anticoagulation. BMJ 2008; 336: Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011; 123: Hansen ML, Sørensen R, Clausen MT, et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 2010; 170: Dans AL. Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin (a sub-study from RE-LY). Presented European Congress of Cardiology: Paris, August Andreotti F, Testa L, Biondi-Zoccai G, Crea F. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta-analysis of 25,307 patients. Eur Heart J 2006; 27: Testa L, Zoccai GB, Porto I, et al. Adjusted indirect meta-analysis of aspirin plus warfarin at international normalized ratios 2 to 3 versus aspirin plus clopidogrel after acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2007; 99: Ruiz-Nodar JM, Marín F, Hurtado JA, et al. Anticoagulant and antiplatelet therapy use in 426 patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention and stent implantation implications for bleeding risk and prognosis. J Am Coll Cardiol 2008; 51: Sørensen R, Hansen ML, Abildstrom SZ, et al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet 2009; 374: Alexander JH, Becker RC, Bhatt DL, et al. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial. Circulation 2009; 119: Oldgren J, Budaj A, Granger CB, et al. Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011; 32: Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med DOI: /NEJMoa Mega JL, Braunwald E, Mohanavelu S, et al. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2009; 374: Therapeutic Goods Administration. Dabigatran (Pradaxa): Risk of bleeding relating to use. October 5, RELY-ABLE long term multi-center extension of dabigatran treatment in patients with atrial fibrillation who completed RE-LY trial. ct2/ show/nct october 6, 2010.