非結核性分枝桿菌肺炎的治療 photochromogens 生長緩慢的光照產色菌第二群 Scotochromogens 生長緩慢的黑暗產色菌第三群 Nonchromogens 生長緩慢的非光照產色菌第四群 Rapid growing 生長迅速的分枝桿菌但不是所有的 NTM 都與人類的感

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耶丛
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1 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷第 3 期臨床藥學非結核性分枝桿菌肺炎的治療嘉義長庚紀念醫院藥劑科藥師許書維摘要有別於結核桿菌 ( M y c o b a c t e r i u m tuberculosis ) 所受到醫界的重視, 廣泛存在於自然界中, 卻長期被忽略的非結核性分枝桿菌 (Non-tuberculous mycobacteria, NTM), 近年來由於愛滋病患逐年增加及分枝桿菌檢驗技術的進步,NTM 的分離率及罹病率正不斷上升, 國內的研究報告也發現有相同的情形而 NTM 的治療與肺結核的治療並不完全相同, 且不同種類的 NTM 其致病力與治療方法也有差異, NTM 很容易產生多重抗藥性, 甚至有些菌種很難根除,NTM 菌種的鑑定須依據細菌於培養時生長速度的快慢, 如鳥型結核菌 (Mycobacterium avium complex; MAC) 和 M. kansasii 是屬於慢速生長型, 但是 M. abscessus 和 M. fortuitum 則是屬於快速生長型 (Rapidly growing mycobacteria; RGM) 治療上必須先鑑別其種類, 再選擇多種抗生素, 合併或不合併外科手術治療 Non-tuberculous mycobacteria M. avium M. kansasii; M. abscessus 壹前言有別於結核桿菌所受到醫界的重視, 廣泛存在於自然界中, 卻長期被忽略的非結核性分枝桿菌, 近年來由於愛滋病患逐年增加及分枝桿菌檢驗技術的進步, NTM 的分離率及罹病率正不斷上升, 國內的研究報告也發現有相同的情形 1-3 而 NTM 的治療與肺結核的治療並不完全相同, 且不同種類的 NTM 其致病力與治療方法也有差異,NTM 很容易產生多重抗藥性, 甚至有些菌種很難根除,NTM 菌種的鑑定須依據細菌於培養時生長速度的快慢, 如鳥型結核菌和 M. kansasii 是屬於慢速生長型, 但是 M. abscessus 和 M. fortuitum 則是屬於快速生長型治療上必須先鑑別其種類, 再選擇多種抗生素, 合併或不合併外科手術治療 4 貳非結核性分枝桿菌 NTM 廣泛存在於自然界, 原是屬於環境中如水或土壤的腐生菌, 引起人類伺機性感染的低病原性微生物,NTM 也是醫療照護機構供水系統中常被發現的耐酸性桿菌, 但分離出 NTM 並不代表罹病 N T M 至今已有的種被辨識, Runyon 的分類中, 依照光照之後顏色的變化及生長速度分為四群 ( 表一 ): 第一群 48

2 非結核性分枝桿菌肺炎的治療 photochromogens 生長緩慢的光照產色菌第二群 Scotochromogens 生長緩慢的黑暗產色菌第三群 Nonchromogens 生長緩慢的非光照產色菌第四群 Rapid growing 生長迅速的分枝桿菌但不是所有的 NTM 都與人類的感染有關聯, 只有少數某些種類的 NTM 導致大多數人類的疾病, 如 MAC 中的 M. avium 和 M. intracellulare, 是 NTM 引起的肺部感染中最常見的菌種其它常引起肺部感染的 N T M 還包括 M. kansasii M. abscessus 和 M. fortuitum 至今仍缺乏足夠的證據顯示,NTM 可直接由動物或人與人間相互感染, 大部分的 NTM 對於抵抗力不佳的宿主會引起感染症狀, 除了成年病患的肺部感染外, 還有孩童的頸部淋巴腺感染皮膚軟組織骨骼感染, 及免疫機能不全病患的全身性感染 5 表一 Runyon 的 NTM 分類與常見菌種 NTM Photochromogens Scotochromogens Nonchromogens Rapidly growing mycobacteria (Rapid growers) * 參 NTM 肺炎治療與結核病和其它多數感染相較, 符合診斷標準的 NTM 肺炎並不一定都是需要藥物治療的 NTM 並不會藉由人與人之間傳染, 也沒有政策指示要進行感染控制多重藥物的療法不僅療程很長, 還需小心藥物的副作用, 與負擔龐大的藥物花費, 文獻指出中途放棄, 停止藥物治療的無論從臨床症狀 X 光影像學或細菌學來看, 大部份非結核分枝桿菌與結核菌的感染都非常類似, 兩者很難區分過去十年裡, 從肺部檢體中被分離出的 NTM 有上升的趨勢, 從 1997 年的 9.1/ 上升至 2003 年的 14.1/100000, 雖然實驗室技術的進步可能是部份原因, 但無法完全解釋其上升的現象 4 95 年行政院衛生署胸腔病院新聞稿指出, 該院統計 2001 年 1 月至 2004 年 6 月間,1159 個痰培養陽性的病人中, 屬結核菌有 935 個 (80.7%), 非結核分枝桿菌 224 個 (19.3%), 即痰培養陽性的病人, 若沒有進一步作鑑定 10 個病人中有 2 個誤認為結核病而投予抗結核藥, 很不幸非結核分枝桿菌對傳統的抗結核藥物, 只有少部分有效 M. kansasii, M. marinum, M. simiae, M.asiatcum M. scrofulaceum, M. szulgai, M. flavescens, M. gordonae* MAC, M. malmoense, M. xenopi, M. haemophilum, M. ulcerans, M. genavense, M. terrae complex*, M. gastri* M. chelonae, M. fortuitum, M. abscessus, M. phlei*, M. vaccae*,m. smegmatis* 發生率從 11% 到 33% 不等 6 且要完全剷除 NTM 有時是相當困難的, 儘管在長時期的治療之後, 復發及再感染仍然可見多數患者疾病進程是相當頑固且緩慢的, 症狀並不明顯, 因此, 每一位患者其治療的風險與好處都須要評估治療成功的定義為痰液培養轉陰, 並配合 X 光改善, 但藥物治療對病患的生活品質功能死亡率等, 是否有正向的改善仍欠缺完整的數藥學雜誌 100 期 49

3 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷第 3 期臨床藥學據, 也無法完全得知 NTM 在有藥物或沒有藥物治療之下的自然生活史, 遺憾的是這些資料可以幫助我們得知那些病人確實會因藥物治療而受益 NTM 感染的治療雖然與抗結核治療部份類似, 但各菌種之間變異很大, 常須合併多種抗生素及外科治療而治療後所引起的抗生素抗藥性, 也是一的個不可忽視的課題, 治療原則為 :(1)NTM 對多數傳統抗結核藥物具抗藥性治療快速生長菌必須依據藥物感受性試驗結果給藥, 但對其他 NTM 藥物感受性試驗之臨床參考價值不高 (2) 至少需合併兩種以上有效的抗生素來治療 NTM 目前尚缺乏足夠的証據來決定療程長短, 但通常需要在痰陰轉後, 再治療 6-12 個月 7 ( 表二 ) 7 表二 NTM 感染診療指引藥物治療建議表 MAC Clarithromycin (500 mg bid)/azithromycin Amikacin ( mg/kg tiw) IM/IV; (250 mg qd) + EMB (15 mg/kg qd) Ciprofloxacin (750 mg bid); Streptomycin Rifabutin ( mg qd)/rif (600 mg qd) ( g tiw) IM M. kansasii INH (300 mg qd) + RIF (600 mg qd) + EMB (15 mg/kg qd) M. fortuitum M. abscessus M. chelonae ( ) Doxycycline (100 mg bid); minocycline (100 mg bid) or Sulfamethoxazole (1.0 g bid) or Ciprofloxacin (750 mg bid) or Ofloxacin (400 mg bid) or Clarithromycin (500 mg bid) C l a r i t h r o m y c i n ( m g b i d ), Sulfamethoxazole (1.0 g bid), TMP (160 mg)/smx (800 mg bid), Streptomycin ( g qd) IM Amikacin ( mg/kg qd) IM/IV Imipenem-cilastin (0.5 g qid) IV, Cefoxitin (3.0 g q6h) IV, Tobramycin ( mg/ kg qd) IM/IV M. marinum RIF (600 mg qd) + EMB (15 mg/kg qd) Doxycycline (100 mg bid); or minocycline (100 mg bid); or TMP (160 mg)/smx (800 mg bid); or Clarithromycin (500 mg M. xenopi INH (300 mg qd) + RIF (600 mg qd) + EMB Streptomycin ( g tiw) IM (15 mg/kg qd) + Clarithromycin (500 mg bid) M. simiae Clarithromycin (500 mg bid) + EMB (15 mg/ kg qd) + Streptomycin ( g qd) IM M. scrofulaceum Clarithromycin (500 mg bid) M. malmoense INH (300 mg qd) + RIF (600 mg qd) + EMB (15 mg/kg qd) + Streptomycin ( g qd) IM M. haemophilum RIF (600 mg qd) + Clarithromycin (500 mg bid) Sulfamethoxazole (1.0 g bid); TMP (160 mg)/smx (800 mg bid); Ciprofloxacin (750 mg bid); Ofloxacin (400 mg bid); Rifabutin ( mg qd) M. genavense Clarithromycin (500 mg bid), EMB, AMK, RFB M. gordonae INH (300 mg qd) + RIF (600 mg qd) + EMB (15 mg/kg qd) M. ulcerans Clarithromycin (500 mg bid); EMB; PAS EMB = ethambutol RIF = rifampin INH = isoniazid TMP = trimethoprim SMX = sulfamethoxazole AMK = amikacin RFB = rifabutin PAS = para-aminosalicylic acid qd = bid = tiw = 50

4 非結核性分枝桿菌肺炎的治療常見的 NTM 及其藥物治療分述如下 : 一 Mycobacterium avium complex (MAC; 鳥型結核菌 ) MAC 是最常引起肺部感染的 NTM 菌種, 也可能引起兒童淋巴腺炎軟組織感染免疫機能不全病患 ( 如 AIDS) 的全身性感染新一代的巨環類抗生素如 clarithromycin azithromycin 是治療 MAC 引起的肺部感染的主力, 這些巨環類抗生素的體外藥物感受性試驗與其臨床效果呈一致性 4 而引起巨環類抗生素產生抗藥性的危險因子, 包括單獨使用巨環類抗生素, 或只合併 quinolone 來治療 MAC 報告指出可以巨環類合併使用 rifampin 及 ethambutol, 來降低抗藥性的產生, 上述三合一的療法, 巨環類產生抗藥性的機率是 4.0% 考量病患的遵囑性藥物的副作用及費用, 每週給藥 3 次的方案被提出, 但研究結果變異性太大如有肺部空洞性疾病慢性阻塞性肺病支氣管擴張, 或接受過 NTM 治療卻效果不佳者, 治療後細菌培養轉陰性的成功率只有 20%, 相對沒有肺部空洞性疾病的患者, 其效果可達 71% 因此每週給藥 3 次的方案, 只建議用於沒有肺部空洞性疾病的患者, 有肺部空洞性疾病的患者還是建議應天天用藥 ( 表三 ) 療程初期合併使用 amikacin 或 streptomycin 是否有益處仍未確定在使用標準的三種藥物治療後失敗的病患, 加入 amikacin 以吸入的方式給藥, 也可讓病患得到臨床上放射學上的改善, 以及細菌培養轉為陰性, 只是受試者人數太少, 仍須更大的實驗來證明 4 4 表三 MAC 肺部感染的抗生素初步建議治療 Drug Nodular / bronchiectasis Cavitary Macrolide Clarithromycin (1000 mg) or azithromycin ( mg) TIW Clarithromycin ( mg/day) or azithromycin ( mg/day) Rifamycin Rifampin (600mg TIW) Rifampin ( mg/day) Ethambutol 25 mg/kg TIW 15 mg/kg per day TIW = 二 Mycobacterium kansasii M. kansasii 感染常見於 COPD 職業性肺病和惡性腫瘤的病人, 主要的傳染來源是自來水, X 光的表現有上肺葉空洞的情形, 與肺結核的再發很相似與結核病一樣, 未經治療的 M.kansasii 病程會持續進展, 治療應該是需要的, 目前建議使用藥物為 INAH (5mg/kg/day),rifampin(10mg/ kg/day),ethambutol(15mg/kg/day), pyridoxine(50mg/day) 治療至痰陰轉後, 再治療 12 個月 4 三 Mycobacterium fortuitum M. fortuitum 所引起的肺炎, 幾乎都與胃食道逆流及慢性嘔吐相關雖然分類上藥學雜誌 100 期 51

5 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY 第 25 卷第 3 期臨床藥學是屬於 RGM, 所幸 M. fortuitum 對一般抗生素感受性佳, 治療方式建議是依藥物感受性測試, 選擇具感受性的兩種抗生素合併治療, 至痰陰轉後, 再治療 12 個月 4 四 Mycobacterium abscessus M. abscessus 分類上也屬於 RGM, 常會侵犯以往並沒有肺臟病史的年長婦女, 雖然有些案例與慢性嘔吐類脂性肺炎和肺纖維化囊腫 (Cystic Fibrosis; CF) 有關聯不同的是 M. abscessus 對許多抗生素具抗藥性, 因而惡名昭彰, 所以每一個被分離出來的 M. abscessus 菌株, 都需要作抗生素的感受性測試 4 一份探討 R G M 抗生素抗藥性的報告指出, 過去十年來,RGM 培養呈陽性的檢體量在台大醫院 ( N T U H ) 也出現快速成長, 從有 41 株被分離出來 ;2001 年則上升近四倍而有 165 株而 RGM 佔所有 NTM 的比例也在上升中, 從的 13.9%, 到 2000 年的 22.8%, 及 2001 年的 34.5%, 其中大約 6 0 % 的告報均來自呼吸道檢體而所有的 R G M 中, 難纏的 M. abscessus 佔了將近 50% 報告中指出 M. abscessus 對 Amikacin 的感受性最好 (96%), 其次為 Clarithromycin(79%) Azithromycin(52%), 而 Imipenem 具感受性菌株只有 12% 8, 但不同國家, 甚至台灣北中南三區不同醫院所分離出的 M. abscessus, 對抗生素的感受性都不相同, 差異相當大 1,3,8 因此治療 RGM 必須依據藥物感受性試驗結果給藥 M. abscessus 局部的感染最好是依據藥物感受性試驗結果, 選擇具感受性的多種抗生素, 且合併外科切除治療更新的抗生素包括 ketolides oxazolidinones 和 glycyclines 或許有可能的好處文獻指出 22 株 M. abscessus 的體外試驗,Tigecycline MIC 0.12 ug/ml 佔 90%, 且感受性達 100% 但實際臨床效果仍待證實 9 有零星的案例報告以 clarithromycin amikacin, imipenen/ cilastatin 三者合併治療一個月, 之後單獨使用 clarithromycin 10 個月, 臨床症狀及 X 光都有改善 10 但實際上要根除 M. abscessus 是非常困難的, 至今仍無大型的案例研究報告, 再加上多重藥物治療, 病人常無法耐受, 週期性的抗生素抑制治療, 可能是目前治療的目標肆結論非結核分枝桿菌的肺部感染有逐漸增加的趨勢, 診斷方面, 主要依賴 :(1) 臨床症狀 (2) 放射學上的影像 (3) 細菌培養的標準多數 NTM 肺炎是由 MAC 引起的, 通常 NTM 肺炎與病患本身肺部有結構性問題或支氣管擴張有關係即使 NTM 是普遍存在於我們的環境裡, 但只有少數的個體有引發感染的問題, 其可能與宿主及其免疫功能不全有關但長期被忽略的 NTM, 卻有越來越多的證據指出實驗室分離出 NTM 的比例正逐漸升高, 甚至有可能高於結核桿菌, 且 NTM 的治療與肺結核的治療並不完全相同, 除了需多重藥物長期治療外, 有時也需要外科手術介入, 另外 52

6 非結核性分枝桿菌肺炎的治療 NTM 也很容易產生多重抗藥性, 治療上必須小心預防抗藥性的產生 4 參考資料 : 1. Huang TS, Lee SS, Hsueh PR, Tsai HC, Chen YS, Wann SR, Leu HS, Ko WC, Yan JJ, Yuan SZ, Chang FY, Lu JJ, Wang JH, Wang HK, Liu YC. Antimicrobial resistance of rapidly growing mycobacteria in western Taiwan: SMART program J Formos Med Assoc Apr; 107(4): Kuo LC, Yu CJ, Kuo ML, Chen WN, Chang CK, Lin HI, Chen CC, Lu MC, Lin CH, Hsieh WF, Chen LW, Chou Y, Huang MS, Lee CH, Chen SC, Thai SL, Chen PC, Chen CH, Tseng CC, Chen YS, Hsiue TR, Hsueh PR.Antimicrobial resistance of bacterial isolates from respiratory care wards in Taiwan: a horizontal surveillance study.int J Antimicrob Agents May; 31(5): Epub 2008 Mar Yang SC, Hsueh PR, Lai HC, Teng LJ, Huang LM, Chen JM, Wang SK, Shie DC, Ho SW, Luh KT. High prevalence of antimicrobial resistance in rapidly growing mycobacteria in Taiwan. Antimicrob Agents Chemother Jun; 47(6): Margaret M. Johnson, Ernest Andrew Waller and Jack P. Leventhal. Nontuberculous mycobacterial pulmonary disease. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2008,14: Ding LW, Lai CC, Lee LN, Hsueh PR. Disease caused by non-tuberculous mycobacteria in a university hospital in Taiwan, Epidemiol Infect Oct; 134(5): Epub 2006 Feb Field SK, Fisher D, Cowie RL. Mycobacterium avium complex pulmonary disease in patients without HIV infection. Chest 2004; 126: Su WJ. Guideline for diagnosis and treatment of NTM, 2005/12 8. Miyasaka T, Kunishima H, Komatsu M, Tamai K, Mitsutake K, Kanemitsu K, Ohisa Y, Yanagisawa H, Kaku M. In vitro efficacy of imipenem in combination with six antimicrobial agents against Mycobacterium abscessus. Int J Antimicrob Agents Sep; 30(3): Epub 2007 Jul Wallace RJ Jr, Brown-Elliott BA, Crist CJ, Mann L, Wilson RW.Comparison of the in vitro activity of the glycylcycline tigecycline (formerly GAR-936) with those of tetracycline, minocycline, and doxycycline against isolates of nontuberculous mycobacteria. Antimicrob Agents Chemother Oct; 46(10): Shikama Y, Kamio Y, Kuriu K, et al. A case of Mycobacterium abscessus pulmonary infection; effectiveness of clarithromycin, amikacin, and imepenem/cilastin [in Japanese]. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2006; 44: 藥學雜誌 100 期 53

309 發 NTM 感染 ( 在 25-50% 之間 ), 也因而使得 NTM 感染本身的流行病學發生某些根本上的改變, 其中不僅使得 NTM 感染盛行率迅速上升, 而 NTM 感染在臨床上的表現亦發生

309 發 NTM 感染 ( 在 25-50% 之間 ), 也因而使得 NTM 感染本身的流行病學發生某些根本上的改變, 其中不僅使得 NTM 感染盛行率迅速上升, 而 NTM 感染在臨床上的表現亦發生 308 漫談愛滋病合併非結核分枝桿菌感染文 / 譚健民宏恩醫療財團法人宏恩綜合醫院內科前言非結核分枝桿菌 (non-tuberculous mycobacterium, NTM) 可引起肺部及肺臟外器官諸多病變, 以往又稱之為結核外分枝桿菌 (mycobacterium

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