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堤诺
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1 艾医学资讯 EACS 2013:HIV 与神经认知骨质疏松 CHARTER 研究进展 PROGRESS 研究进展临床病例分享 ARV 药物与抗真菌病毒原虫药物的相互作用

2 资讯篇继续分享来自 EACS 2013 会议上发表的最新研究, 这期资讯篇我们主要聚焦与 HIV 感染者神经认知功能和骨质疏松的研究结果 1. HIV 感染与神经认知 1.1 以医生印象为工具筛检 HIV 感染患者神经认知缺陷的准确性目的 : 评估以医生临床印象为工具, 筛检 HIV 感染患者神经认知缺陷的准确性, 并将临床印象与标准筛检试验进行比较结果 : 本研究中纳入的患者基线特征如下 ( 以均数或百分比表示 ): 平均年龄 46 岁 76% 为男性 89% 为白种人受教育时间平均 9.5 年 23% 同时感染 HCV 63% 为 AIDS 患者 CD4 细胞最低 / 当前值 192/624 细胞各检测方法的准确度结果见表 1 在 CART 分析中, 结果显示, 简要神经认知筛查表 (BNCS) 值 -0,33(R 2 :0.14) 是可用于预测神经认知缺陷的最佳截断值结论 : 判断患者是否有神经认知损害风险的最佳方法是 BNCS 而医生印象作为判断方法具有很高的特异度, 在临床实践中可用于在神经生理学评估前对患者进行初步排除表 1 检测方法的数据资料检测 HDS HDS BNCS BNCS 医生印界值 NPZ3< 0.33 调整检测是 / 否灵敏度特异度阳性似然比阴性似然比阳性预测值阴性预测值 HDS:HIV 痴呆量表 ;BNCS: 简要神经认知筛查 1.2 HIV 感染者接受蛋白酶抑制剂单药治疗 (MT) 或三联治疗 (TT) 后神经认知表现的一年演变情况目的 : 通过一项为期一年的前瞻性研究, 确定接受维持 HIV 象抑制治疗的患者中, 抗病毒药物的数量对神经认知功能的影响结果 : 本研究共纳入了 134 名患者 ( 表 2), 其中 112 名患者完成了整个研究方案有 3 名因短暂性 HIV 反弹而退出研究,19 名患者因更换 ART 方案 [PI 毒性 :5 名 ; 简化治疗 (PI+3TC:9 名 MT 简化 :3 名 ) 再次强化核苷疗法 : 3 名 ] 而退出研究未完成 1 年随访的患者中, 接受 TT 的较多 (p 0.01) 根据 Frascati-2007 标准, 在基线调查时有神经认知缺陷的 37 名患者中, 有 8 名在 1 年随访时神经认知缺陷消失 ( 其中 4 人接受 MT,4 人接受 TT); 而基线调查时 97 名无神经认知缺陷的患者中, 也有 8 名在 1 年随访时出现了认知缺陷 ( 其中 5 人接受 MT,3 人接受 TT) 总体缺陷评分 (GDS) 平均改变情况如下 ( 均值及 95% 可信区间 ): 总体人群 :-0.08 (-0.13, -0.04); 接受 MT 者 :-0.09 (-0.16, -0.01); 接受 TT 者 :-0.08 (-0.14, -0.02) 接受 MT 者与接受 TT 者 GDS 改变情况类似 (ITT: p=0.82,pp: p=0.61), 且在所有认知领域进行评估时, 其差异均无统计学意义 MT 对 GDS 改变的影响 [-0.02 (-0.11, 0.07)] 与 TT 对 GDS 改变的影响类似 (ITT: p=0.6,pp: p=0.92) 在校正有显著影响的混杂因素 ( 包括年龄种族治疗时间 HCV 状态 HOMA 指数 ) 后,MT 对 GDS 改变的影响 [-0.04 (-0.14, 0.05)] 仍与 TT 类似 ([ITT:p=0.38,PP:p=0.78) 表 2 患者基线资料三联治疗 N=67 单药治疗 N=67 P 值男性 N(%) 47 (70.2) 49 (73.1) 0.70 年龄, 平均 (SD) 45.8 (8.6) 49.4 (8.4) 0.02 移民 (%) 16 (23.9) 3 (4.5) <0.01 艾滋病 N(%) 44 (65.7) 43 (64.2) 0.86 从确定 HIV 感染的时间 ( 年 ) 平均值 (SD) HIV RNA < 50c/ml 的时间 ( 年 ) 平均值 (SD) CD4 最低值 ( 个 /mm 3, 平均值 (SD) HCV 抗体阳性 N (%) 出现神经认知合并疾病 N(%) 15.6 (6.9) 18.0 (5.8) (3.7) 8.8 (3.4) < (115.2) (139.5) (49.2) 29 (43.3) (80.6) 56 (83.6)

3 资讯篇结论 : 在对患者进行一年的随访后, 大多数 HIV 抑制的患者的神经认知功能稳定神经认知情况的演变与为维持 HIV 抑制而接受的 ART 药物的数量之间无显著性相关 1.4 西班牙成年 HIV 感染女性焦虑 / 抑郁及神经认知损害患病率 :EVhA-3 研究目的 : 成年女性 HIV 感染者常更早出现绝经并更常患其它共患病本研究的目的是比较 HIV 阳性与阴性女性中, 达到焦虑 / 抑郁及神经认知损害 (NCI) 阳性筛选值 (PS) 的 1.3 脑脊液 (CSF) 中淀粉样蛋白及 Tau 生物标志物水平 : HIV 相关神经认知功能障碍 (HAND) 患者与 HIV 阴性 (HIV-) 患者的比较目的 : 比较 HIV 相关神经认知功能障碍 (HAND) 及 HIV 阴性患者 CSF 中 β- 淀粉样蛋白 42(A β 42) 总 tau(t-tau) 及磷酸化 (P)191-tau 的水平, 并分析与 HIV 患者 CSF 中生物标志物水平有关的因素结果 : 本研究共获取了 29 名 HIV 阳性患者 ( 其中 6 名患有 HIV 相关性痴呆 [HAD] 16 名患有轻度神经认知障碍 [MND] 7 名患有无症状性神经认知缺陷 [ANI]) 的资料和 43 名 HIV 阴性患者 ( 其中 20 名患有阿尔茨海默病 [AD] 17 名患有额颞叶痴呆 [FTD] 6 名无认知功能障碍 [NCI]) 的资料与 HAD MND 及 ANI 患者相比,AD 患者 Aβ 42 水平显著较低, 而 t-tau 及 P191-tau 水平显著较高 (P 值均 <0.05) 不同 HAND 亚型中, 生物标志物水平差异无统计学意义 ;HAND 与 NCI 及 FTD 患者之间生物标志物水平也无统计学差异 (P 值均 >0.05) 在 29 名 HIV 阳性患者 (28 名男性, 中位年龄 54 岁,28 名接受 HAART 治疗 ) 中,CD4 细胞当前 / 最低值中位数分别为 430 和 115 细胞 /mm 3 这 29 名患者中,23 名 (79%) 的血液病毒载量 <50 拷贝数 /ml,19 名的脑脊液病毒载量 <50 拷贝数 /ml 脑脊液中 Aβ 42 水平较低与 CD4 细胞最低值较低之间具有独立相关关系 (p=0.011), 高 t-tau 水平与 MoCA 评分 <25 之间也存在相关 (p=0.026) 结论 :HAND 患者 CSF 中生物标志物水平与 AD 患者不同, 说明这两种疾病具有不同的致病过程 CD4 最低值较低这一在前期研究中证明可用于预测 HAND 的因素, 与 CSF 中 Aβ 42 水平较低之间存在独立相关关系情况结果 : 本研究共对来自 29 个医院 (2011 年 4 月 ~9 月 ) 的 103 对 HIV+/HIV- 成年女性 ( 共招募了 108 名 HIV+ 患者和 113 名 HIV- 患者 ) 的资料进行了分析 HIV+ 及 HIV- 患者的平均年龄 (±SD) 分别为 45.26±5.48 和 44.81±5.58 岁 (p=0.55) 两组成年女性人群中, 种族 / 民族分布情况分别为 (HIV+ vs. HIV-): 白种人 89.3% vs. 81.6%; 黑人两组均为 1.9%; 西班牙裔 7.8% vs. 16.5% HIV+ 女性中, 已婚或有配偶较少, 为 50.5%, 而 HIV- 女性中为 68.0%;HIV+ 女性中丧偶者为 19.4%, 而 HIV- 中为 4.9%(p=0.005) HIV+ 及 HIV- 女性中, 教育程度为最低等级者分别占 26.2% 和 23.3%, 教育程度次低者分别占 55.3% 和 58.3%, 完成大学教育或更高学历者分别占 17.5% 和 18.5%(p=0.528) HIV 阳性和阴性人群的精神状况见表 3 表 3 焦虑 / 抑郁和神经认知损害的流行情况阳性检测 HIV+ (n=103) n HIV (n=103) n P 值 (%) (%) 医院焦虑及抑 18 (16.7) 3 (2.0) <0.001 郁量表焦虑医院焦虑及抑 39 (36.1) 20 (18.0) 郁量表抑郁神经认知损害 54 (50.0) 35 (31.0) 结论 : 本研究中,HIV+ 成年女性中, 达到 NCI 及焦虑 / 抑郁 PS 者的比例显著高于与之匹配的 HIV- 女性另外, 较多的 HIV+ 女性无配偶对 HIV+ 女性进行侧重于精神健康和情绪管理的多维治疗方式可能有助于控制 HIV 传播和衰老 1.5 抗逆转录病毒疗法与神经认知缺陷治疗窗的意义 : 一项全国性队列研究目的 : 在欧洲中东部低 HIV 发病率国家对成年 HIV 感染者 2

4 资讯篇进行研究, 评估应用抗逆转录病毒 (ARV) 治疗与神经认知缺陷 (NCI) 之间的关联结果 : 本研究共纳入了 89 例受试者 [13 名 (14.6%) 女性, 中位年龄 43.6 岁 (IQR:36-52),CD4 细胞最低值中位数 210 细胞 /ul(iqr:89-277)] 这些患者的感染时间中位数为 97 月 (IQR:43-167), 接受 ARVs 治疗中位时间为 69 月 (IQR:27-163);87% 的患者在进行评估时血中已检测不到病毒单因素分析显示,CPE 累积评分较低及现行的修正后的 CPE 评分较低与 NCI 之间呈显著性相关 (p 值分别为和 0.023) 本次测定时患者已应用替诺福韦 (TDF) 及 TDF 使用时间与 NCI 之间也呈显著性相关 (p 值分别为和 0.037), 而齐多夫定 (ZDV) 的应用则趋向于起保护作用 (p=0.059) 值得注意的是,ZDV 依非韦伦 (EFV) 及洛匹那韦 / 利托那韦 (LPV/r) 的应用时间的长短与运动缺陷呈显著性相关 (p 值分别为 ) 结论 : 在本队列研究中, 患者均未接受强化蛋白酶抑制剂单药治疗, 患者 CPE 评分较大与神经认知水平较好相关不过, 可引起 CPE 评分较高的药物 (ZDV EFV 及 LPV/r) 的应用时间与运动功能缺陷之间也呈正相关, 提示该疗法可能存在神经毒性本研究的结果凸显了进一步研究 ARVs 治疗窗对中枢神经系统影响的重要性 2. HIV 感染与骨质疏松 2.1 HIV 感染者发生骨量减少与骨质疏松的高危因素不同背景与目的 : 骨密度 (BMD) 下降在接受 cart 的 HIV 感染者中非常常见骨质丢失的机制包括传统的危险因素 HIV 感染及 cart 本研究的目的是评估接受 cart 的 HIV 感染者 BMD 下降相关因素, 并评估发生骨量减少与发生骨质疏松有关的高危因素的不同之处结果 : 本研究共纳入了 198 名患者, 其年龄中位数为 48 岁 ( 四分位数间距 [IQR]:44-54),56% 为男性,94% 为白种人,BMI 中位数为 23.5(IQR:21-26) 56% 为异性性途径感染 HIV,23% 为同性性途径感染,17% 为静脉注射毒品感染 HIV 感染中位时间为 14 年 (IQR:7-18 年 ) CDC 值中位数为 160 /mmc (IQR:70-255),HIV RNA 最高值中位数为 log 10 5 cp/ml ( );CD4 和 HIV RNA 当前值分别为 551/mmc (IQR: ) 和 1.6 log 10 cp/ml (IQR, ) 在进行 DXA 扫描时, 有 108 名患者 (54.5%) 的 t- 评分 <-1,25 名 (10%) 被诊断患有骨质疏松 (t- 评分 < -2.5) 表中列出了多因素分析后, 与低 BMD 或骨质疏松相关的因素 ( 表 4) 表 4 患者低骨密度骨质疏松的风险因素低骨密度骨质疏松 OR(95%CI) P OR P 男性 0.87 (0.29,2.63) (0.63,173.17) 0.10 年龄 ( 每年长 10 岁 ) HIV 感染途径异性 (1.24,5.15) (1.57,16.17) 0.01 同性 0.6 (0.16,2.24) (0.25,63.69) 0.33 注射毒品 3.39 (0.5,22.75) (0.03,14.52) 0.77 BMI( 每升高 1 分 ) 0.78 (0.67,0.9) < (0.44,0.95) 0.03 HBV/HCV 阳性 0.73 (0.18,2.9) (0.34,25.14) 0.33 CDC C 级 0.55 (0.19,1.54) (0.59,86.25) 0.12 HIV 感染时间 ( 每增加 1 年 ) 检测到 HIV RNA 的时间 ( 每增加 1 月 ) CD4 最低值 /mmc( 每增加 100) 接受 DXA 扫描时的 CD4/mmc (0.82,1.03) (0.82,1.18) (1.00,1.04) (0.99,1.06) (0.76,1.71) (0.33,1.7) (0.1,2.38) (0,4.19) 0.21 >= (0.22,3.58) (0.32,32.68) 0.32 HIV RNA 最高值的 Log10( 每增加 1) 治疗方案 / 药物 EFV (0.08,29.91) NVP 0.91 (0.15,5.57) (0.05,147.99) 0.62 LPV/r 4.86 (0.83,28.6) (0.01,9.48) 0.44 ATV/r 4.81 (1.02,22.62) DRV/r 0.38 (0.05,3.09) (0.65,297.54) 0.09 FPV/r 0.88 (0.11,7.07) (0,14.49) 0.41 其他不含 NRTI 25(OH)D 水平 <10 ng/ml 2.36 (0.43,12.84) 3.92 (0.38,40.62) 4.85 (1.41,16.68) (3.31,2540.4) (0.02,55.45) (0.66,80.05) 0.11 C 级者占 34%, 同时感染 HIV/HCV 者占 34%,CD4 最低 3

5 资讯篇结论 : 在本研究中, 相当多的患者出现 BMD 病变如我们所料, 传统的已知危险因素如年龄 BMI 等, 可用于预测低 BMD 维生素 D 缺乏及 HIV 和 cart- 相关因素仅于骨量减少有关 HIV 与骨量减少有关可能主要是由于某些可以改变的因素所致, 因此对该病进行早发现早处理非常重要 2.2 HIV 感染者口服低剂量维生素 D 及钙替代疗法或可预防骨密度下降 : 一项非随机开放性单中心试验目的 : 研究表明,HIV 感染者具有较高的维生素 D 缺乏症和骨密度 (BMD) 异常患病率在本研究中, 我们分析了口服低剂量维生素 D 及钙替代疗法对维生素 D 缺乏的 HIV 感染者的作用结果 : 本研究共纳入 96 名患者, 其平均年龄为 42.8(±7.7) 岁,76 名 (79%) 为非洲黑人,55 名 (57%) 为女性,CD4 细胞计数为 451.7(±184.6) 细胞 /dl, 血液 VL 水平为 1.6 log (±2.3) 拷贝数 /ml, 接受抗逆转录病毒疗法 43.3(±30.2) 月基线调查时, 患者的血清维生素 D 水平为 14.7(±9.4) ng/ml,pth 为 6.3(±5.5)pmol/L, 校正钙水平为 2.12(±0.9) mmol/l, 磷酸盐为 1.06(±0.3)mmol/L, 碱性磷酸酶 (ALP) 为 95.4(±59.2)mmol/L 接受替诺福韦治疗的患者 PTH 水平较高 (p=0.002), 接受依非韦伦治疗的患者维生素 D 水平较低 (p=0.02), 但其脊柱及臀部的 BMD 之间并无显著性差异与基线水平相比, 接受维生素 D 及钙替代疗法的患者在随访 12 个月时维生素 D 水平显著升高 (p=0.001), PTH(p=0.02) 及 ALP(p=0.04) 水平显著下降, 脊柱 BMD (p=0.03) 及臀部 BMD(p=0.01) 均显著改善将所有有统计学意义的因素纳入 logistic 逐步回归模型后, 发现维生素 D 及钙替代疗法与脊柱 BMD 升高呈独立相关 (OR:3.2, CI:1.1, 4.2,p=0.02), 但在臀部 BMD 中未发现此相关结论 : 维生素 D 缺乏的 HIV 感染者接受低剂量口服维生素 D 联合钙替代疗法可改善维生素 D 水平, 并使 PTH 水平回到正常范围, 从而可预防 BMD 改变 2.3 HIV 阳性个体骨密度 (BMD) 下降与低体重高度相关, 且在男男性行为 (MSM) 的年轻人中更明显目的 : 当前大量研究由于缺乏具有可比性的未感染 HIV 的对照组, 严重限制了关于 HIV 及 ART( 尤其是替诺福韦 [TDF]) 对骨质丢失影响的认识在本研究中, 我们利用当前正在进行的前瞻性队列研究 AGE hiv, 用双能 X 线骨密度仪 (DXA) 测量了该队列中年龄 45 岁的 HIV 阳性及 HIV 阴性个体的腰椎总股骨股骨颈的 BMD 水平, 并进行了比较结果 :HIV 感染者骨质疏松及低 BMD 的患病率较高 (14.4 vs. 8.1%, p=0.001) 在对年龄性别绝经情况种族及 DXA 软件改变进行校正后,HIV 感染与股骨颈及全股骨 BMD 下降之间仍存在显著性相关 (-0.020g/cm 2, p=0.02 及 g/cm 2, p=0.001), 但与腰椎 BMD 之间未见显著性相关在进一步校正体重后,HIV 感染与 BMD 之间的相关性消失了另外, 年龄与 MSM 之间存在明显的交互作用 : 无论 HIV 感染状态及传统危险因素如何, 在非 MSM 者中, 年龄较大与 BMD 下降之间存在显著性相关 ; 而 MSM 者中, 该相关性消失或甚至逆转在 HIV 感染者中, 当前 TDF 应用情况及 TDF 累积应用情况与任何部位 BMD 之间均无显著性相关结论 : 本研究结果证明了 HIV 阳性者的骨质疏松及低 BMD 的患病率较高, 并发现未感染 HIV 但其它方面具可比性的人群, 骨质疏松及低 BMD 的患病率较高低 BMD 与 HIV 感染及 TDF 使用之间无独立相关, 但是在很大程度上可被平均体重较低解释低 BMD 与 MSM 者年龄较低之间存在相关性, 这可能是由于本研究种未进行检测的生活习惯或行为因素所造成, 但还需要更多研究来进一步证明 2.4 成年 HIV 感染者低骨密度与骨折发生风险增加之间存在相关目的 : 与一般人群相比, 成年 HIV 感染者的低骨密度 (BMD) 及骨折患病率较高不过尚无研究对 HIV 感染与其之间的因果关系进行研究结果 : 本研究共纳入 1008 名患者 ( 平均年龄 42 岁 [ 四分位数间距 (IQR):35-48]),83% 为男性,67% 为非西班牙裔 4

6 资讯篇白人,CD4+ 细胞数中位数 [CD4]408 细胞 /mm 3 [IQR: ]), 其中 36.3%(366 人 ) 出现骨量减少,2.9%(29 人 ) 出现骨质疏松在进行双能 X 线骨密度仪 (DEXA) 扫描后, 共进行了 5032 人年的随访观察, 期间发生了 95 例骨折, 主要为肋骨 / 胸骨骨折 (18 例 ), 另外有手部 (17 例 ) 足部 (15 例 ) 及腰部(11 例 ) 骨折低 BMD 与年龄较大 CD4 最低值较低有骨折史及男男性途径传播 HIV 之间呈显著性相关 (p< 0.05) 在未进行校正时, 年龄较大当前或之前吸烟丙肝病毒感染有骨折史及低 BMD ( 骨量减少或骨质疏松 ) 均与新发骨折发生风险升高有关在进行多因素分析时, 仅骨质疏松 ( 校正后 HR[aHR]:3.04, 95% 可信区间 [CI]: ) 和年龄 ( 每增加 10 岁时, ahr:1.35,95% CI: ) 与骨折发生之间存在显著性相关结论 : 本研究对大样本的成年美国 HIV 感染者进行分析, 发现 BMD 基线水平较低年龄较大与骨折发生之间存在密切相关, 凸显了在此类人群中利用 DEXA 进行筛检的重要价值 5

7 进展篇 1. AIDS 抗病毒治疗过程中的 HIV 相关性神经认知障碍 (HAND):CHARTER 研究 CNS HIV Anti-Retroviral Therapy Effects Research (CHARTER), 是一个美国的横断面观察性研究, 目的是阐明抗逆转录病毒治疗 (ART) 对于中枢或是外周神经系统的影响, 在接受 ART 的病人中观察 HAND 的情况 1555 例 HIV 感染患者来源于美国的 6 个大学医院, 招募患者从 2003 年 9 月开始至 2007 年 8 月结束, 通过标准化的神经医学精神医学和神经心理学以及最新的标准诊断 HAND, 同时进行了 3 层分级, 分为无症状的神经认知障碍 (ANI), 轻度神经认知障碍 (MND) 和 HIV 相关性痴呆 (HAD) 所有患者的 HAND 都需要明确神经认知损害和功能性障碍是因为 HIV 对脑的影响导致的, 并且不能轻易地将其与合并因素相关联对于合并因素, 除了这些因素的详细信息外, 还需要有对这些因素的严重程度对神经认知以及日常功能影响的倾向性以及它们是否会改变 HIV 疾病进展以及日常生活中功能受限的进展时间做出判断将合并因素的相关信息进行判断后, 将患者分为三组进行分析,( 表 5) 分别是 : 非主要合并因素组 : 表明合并疾病对于神经认知的评价结果几乎没有影响, 伴随疾病本身不导致神经认知障碍起作用合并因素组 : 表明伴随疾病至少对于神经认知评价结果有轻度的影响, 伴随疾病本身不导致神经认知障碍表 5 不同合并因素组别间的 HIV 感染资料 ART 情况情绪状况和日常活动 A. 非主要 B. 起作用 C. 合并混杂组间差异合并因素组, n=843 合并因素组, n=473 因素组, n=239 年龄 42.7 (8.8) 44.0 (8.1) 434 (7.7) A<B 教育水平 13.0 (2.5) 12.1 (2.3) 11.5 (2.6) A>B>C WRAT 第 3 版 95.3 (14.6) 89.0 (15.8) 80.6 (18.2) A>B>C 男性 % A>B 高加索人 % A>B, C 已知感染持续时间, 月 (77.1) (89.3) (102.2) A<B AIDS% A<C CD4 最低值 (200.4) 检测到血浆 HIV RNA% 血浆病毒载量 (log10) 检测到脑脊液 HIV RNA%(n=1205) 脑脊液病毒载量 (log10) 目前正在接受 cart% (199.3) (1.29) 2.82 (1.33) 2.81 (1.31) (0.83) 2.12 (0.79) 2.15 (0.85) CPE 评分之前接受 ART, 目前没有 % 未接受过 ART% 白氏抑郁症量表 (169.2) A<C 12.3 (10.0) 15.7 (11.1) 16.5 (11.9) A<B, C 有工作者 % A>B, C 认知损伤 4.9 (6.3) 7.4 (8.0) 9.3 (9.0) A<B<C IADL 受损 1.3 (1.8) 1.9 (2.1) 2.1 (2.3) A<B, C CPE, 中枢神经系统渗透效应 ;IADL, 独立日常活动 ;ART, 抗病毒治疗 ; WRAT-3, 多方面成就测试第 3 版合并混杂因素组 : 表明伴随疾病对于神经认知评价结果有较大影响, 伴随疾病本身对于神经认知功能也可能造成影响总人群中有 52% 的患者存在神经心理障碍, 在有合并混杂因素的人群中比例更高 (83%) HAND 的分类比例为 33% 的 ANI,12% 的 MND, 只有 2% 的病人存在 HAD, 低 CD4 是一个重要的神经障碍预测指标患者发生认知障碍的概率见图 1 图 1 发生神经认知障碍的概率以及 95%CI 6

8 进展篇合并因素的组别资料见表 6, 仅在非主要合并因素组中, 认知障碍和 AIDS 诊断低的 CD4 最低值有关, 当前接受 cart 发生障碍的比例比当前未治疗的患者要高表 6 根据 HIV 疾病不同阶段以及目前的治疗状态下, 合并因素组中的神经认知障碍的发生比例非主要合并起作用合并因合并混杂因素因素组, 素组, 组, n=239, % n=843, % n=473, % AIDS 非 AIDS CD4 最低值 <200 CD4 最低值 >=200 当前 CD4< 当前 CD4> 目前正在接受 cart 既往用过 ARVs ( 目前没有应用 ) 未接受过 ARV 血浆 HIV RNA ( 联合 ART,n=1105) 可检测到未检测到脑脊液 HIV RNA ( 联合 ART, n=848) 可检测到未检测到的患者中也多见 3. 还需要进一步明确早期疾病事件 ( 如,CD4 下降快 ) 是否会导致慢性中枢神经系统病变, 以及早期进行 cart 能否预防或是反转这些病变 Heaton RK, Clifford DB, Franklin DR, Jr., et al. HIV-associated neurocognitive disorders persist in the era of potent antiretroviral therapy: CHARTER Study. Neurology, 2010, 75(23): 在抗病毒初治患者中应用洛匹那韦 / 利托那韦 (LPV/r) 联合拉替拉韦 (RAL) 对比联合替诺福韦 / 恩曲他滨 (TDF/FTC):PROGRESS 研究的 96 周结果目前 HIV 感染者治疗的抗病毒治疗的推荐方案是 2 种 NRTIs 联合第三个药物, 包括蛋白酶抑制剂非核苷酸逆转录酶抑制剂 CCR5 受体阻滞剂或是整合酶抑制剂这种三药联合治疗方案可将血浆中的 HIV-1 RNA 抑制至 50 拷贝 /ml 以下, 有较好的抗病毒效果 Prostate Cancer Genetic Research Study(PROGRESS) 研究是一个随机的开放标签的 96 周初期研究, 在抗病毒初治的 HIV 感染成人患者 (206 例 ) 中按照 1:1 的比例随机为应用 LPV/r 400/100mg b.i.d. 联合 RAL 400mg(A 组 ) 对比联合 TDF/FTC 300/200mg q.d.(b 组 ), 评价 2 组间的效果和安全性两组的人口学基线资料相近在应用 ART 早期, 针对患者检测了 4 种骨转换标志物 ( 表 7) 表 7 早期检测的骨转换标志物本研究发现 HAD 的比例较稀有,CHARTER 队列中同时满足痴呆神经心理和功能评价的只有 2%, 相比较之下,44% 标志物特点 1 型羧基端肽 (CTx) 骨吸收的 CHARTER 研究纳入患者符合轻度的 HAND, 和之前报道的 cart 研究结果一致本研究发现较严重的免疫低下史对 HAND 的风险更高, 纳入人群中 70% 以上接受 cart 的患者 CD4 最低值 <200 骨钙蛋白 (OC) 胶原 1 型前肽 (P1NP) 骨特异性碱性磷酸酶 (BSAP) 骨形成骨形成骨形成结论 : 1. 严重的 HAND 少见 2. 轻度的障碍很常见, 甚至在接受 cart 且伴随因素最少 96 周时,66.3% 的 A 组患者和 68.6% 的 B 组患者血浆 HIV-1 RNA 小于 40 拷贝 /ml (P=0.767), 两组的安全性和耐受性基本一致 A 组对比 B 组有明显的外周脂肪增加 7

9 进展篇 ANOVA 统计结果显示,2 组间 CD4 + T 细胞计数从基线至每次随访时都有显著差异 (P<0.001)( 图 2) 结论 : 对比 RAL 方案,TDF/FTC 方案对于骨转换的影响更大, 表现为临床上显著的骨质流失骨转换在 ART 开始后早期即可发生早期的骨吸收标志物 CTx 的增加提示了 96 周时的临床显著骨质流失而 4 周时的骨成形标志物增加提示了骨质流失的保护作用研究提示早期的骨吸收和骨成形的标志物变化是骨质流失的很重要的预测这些现象的机制和 ART 具体方案对于骨转换的影响以及 LPV/r +RAL 方案的有效性和安全性还需要进一步评估图 296 周间 CD4+ T 细胞计数的平均变化 /mm 3 从基线至 96 周,B 组的肾小球滤过率平均下降值明显大于 A 组 (-7.33ml/min 对比 -1.43ml/min, P=0.035) B 组对比 A 组有明显的骨密度降低 (-2.48% 对比 +0.68%,P<0.001) A Reynes J, Trinh R, Pulido F, et al. Lopinavir/ritonavir combined with raltegravir or tenofovir/emtricitabine in antiretroviral-naive subjects: 96-week results of the PROGRESS study. AIDS Res Hum Retroviruses, 2013, 29(2): 组总骨密度丢失大于 5% 的比例显著小于 B 组 ( 图 3) P= % 比例 (%) % 0 LPV/r+RAL LPV/r+TDF/FTC 11.9% (19/160) 的病人总骨密度丢失大于 5% 图 3 总骨密度丢失大于 5% 的比例总骨密度的变化和早期标志物的检测变化存在相关性 CTx 和 OC 在 2 组中均升高,48 周时达到峰值, 其中 B 组更高最常见的药物相关不良反应是腹泻, 两组间的药物相关不良反应类似 8

10 临床应用 HIV 相关病例分享现病史 : 患者, 男性,41 岁,2010 年 3 月因反复发热 2 月余伴咳嗽就诊华山医院,CT 显示粟粒性肺结核,HIV 抗体初筛阳性后转入我院专家点评 : 患者反复发热无缓解, 感染科皮肤科等应关注患者是否可能发生 HIV 感染, 并及早进行抗体筛查辅助检查 :ALT U/L ;AST 91.00U/L ;SB 17.80umol/L ; 红细胞沉降率 35.00mm/h ;CD4 绝对值 13cell/ul ;CD4 百分比 2% ; CD4/CD8 比值 0.03 ;Hb 86.80g/L ;WBC /L;N 86.33% ;PLT /L ; 结核抗体阴性 ;RPR 阴性 ;TPPA 阴性 ;HBV-M 阴性 ; 抗 -HCV 阴性 ; 抗 -HAV IgM 阳性诊疗经过 : 1 首次诊疗经过急性甲肝诊断明确, 予以保肝降酶治疗 ; 根据临床及影像学表现诊断肺结核, 予以利福平异烟肼乙胺丁醇三联抗结核治疗, 肝功能正常后加用吡嗪酰胺进行四联抗结核治疗 2 周后复查胸部 CT, 病灶较前明显吸收 ; 待抗结核治疗 8 周后再开始 ART 专家点评 : 患者轻度贫血血象异常, 肝功能异常, 应考虑患者是否因合并甲肝导致 ; 此外, 根据患者表现也可考虑马尔尼菲青霉菌感染 2 二次入院诊疗经过现病史 : 因全身皮疹伴瘙痒 5 天入院 ; 查体 : 全身皮肤可见散在红色突出皮面皮疹, 部分融合成片, 伴瘙痒明显专家点评 : 患者皮疹进一步加重, 出现剥脱性皮炎后, 易发生金葡菌感染, 临床需予以重视 ; 患者出现剥脱性皮炎的临床表现可能与利福平的使用密切相关, 当使用利福平后患者处于严重超敏状态时, 临床应避免增加两性霉素等辅助检查 :2010/04/20:CD4 绝对值 4cell/ul ;CD4 百分比 3% ;CD4/CD8 比值 0.05 ; 嗜酸性粒细胞百分比 5.10% ; 痰抗酸杆菌涂片阴性 ; 结核抗体阴性 ; 抗甲型肝炎抗体 IgM 阴性 ; 红细胞沉降率 70.00mm/h 2010/05/30: 嗜酸性粒细胞百分比 34.00% ;2010/05/21: 血培养示马尔尼菲青霉生长 ;2010/05/21: 胸部 CT 提示两肺新发病灶专家点评 : 马尔尼菲青霉菌在我国存在明显地区差异, 在广东福建流行率高, 浙江上海多是由其他地区转移而来患者出现马尔尼菲青霉菌感染, 此时可暂不考虑抗结核治疗, 应及时停用抗结核药物 ; 患者出现药疹可能与抗结核药物 ( 如利福平等 ) 使用关系明显诊疗经过 : 考虑药物性皮疹, 抗过敏治疗后皮疹好转 ;5.7. 给予 ART:d4T+3TC+EFV, 开始 ART 后 3 天再次出现红色斑丘疹, 瘙痒不明显, 伴有脱屑 ;ART 后 7 天发觉耳后及颈部出现包块, 伴有不规则发热, 体温波动于 38.5 左右, 无明显畏寒寒战血培养 : 马尔尼菲青霉菌生长, 给予两性霉素 B 治疗 30 天, 之后给予氟康唑维持治疗 ; ART 3 周后 (5.30. 左右 ) 皮疹加重, 考虑 EFV 所致, 停用 EFV, 经过抗过敏治疗后皮疹逐渐消退, 加用克力芝抗病毒治疗出院诊断 :AIDS; 马尔尼非青霉菌败血症 ; 血行播散性肺结核双侧涂 (-) 初治 ; 过敏性皮疹出院后治疗 :ART:d4T+3TC+ 克力芝 ; 抗结核治疗 : 异烟肼 + 利福布丁 ; 抗真菌治疗 : 氟康唑 3 三次入院诊疗经过: 现病史 : 因反复咳嗽咳痰 7 月, 皮疹加重 10 天入院专家点评 : 患者病情复杂, 首次入院肝功能损伤血小板下降肝脾肿大, 应考虑马尔尼菲青霉菌感染此次入院患者皮疹加重有渗出, 可以给予大剂量丙种球蛋白 3 天, 对于表皮坏死综合症重型药疹, 伴有渗出, 激素类过敏的患者有效如果皮疹持续加重需停用所有药物, 待皮疹得以控制后, 再考虑抗病毒以及抗机会感染的治疗易导致过敏的药物 9

11 临床应用辅助检查 :2010/08/17:CD4 绝对值 29cell/ul ;CD4 百分比 3% ;CD4/CD8 比值 0.04 ; 嗜酸性粒细胞百分比 35.10% 诊疗经过 : 继续 ART, 予甲强龙抗过敏, 调整抗结核药物为力克肺疾, 但患者皮疹仍加重 ; 9 月 1 日停用 ART 及抗结核药物 ( 治疗已近 6 个月 ), 加强抗过敏治疗后患者皮疹开始消退 ;9 月 6 日再次予 ART 方案为克力芝 ;9 月 23 日患者出现发热, 血培养提示金黄色葡萄球菌, 予万古霉素 \ 异帕米星抗感染治疗, 患者体温恢复正常, 皮疹逐步消退, 地塞米松逐渐减量至 1mg 每日口服 2010/09/23: 血培养示金黄色葡萄球菌生长 ;2010/10/11: 痰结核菌培养阴性 ;2010/10/23: 血培养阴性 ; 继续抗菌治疗出院诊断 :AIDS; 血行播散型肺结核涂阴初治 ; 药物性皮疹 ; 金黄色葡萄球菌败血症专家点评 : 不建议 ART 方案为单药在临床中患者病毒载量未得到明确控制时, 抗病毒治疗一定需要标准方案 HAART; 鉴于该患者病情复杂, 且处于高敏状态中, 因此需要在诊疗过程中, 建议患者逐渐增加药物, 以保证患者可耐受, 否则易危害患者生命总结 : 皮疹是导致我国患者停药的常见原因, 以非核苷类药物最为多见, 合并机会感染的患者, 需要同时会接受多种药物治疗, 使得患者出现皮疹的几率更高, 临床遇见上出现重型皮疹的病例不在少数, 一旦遇到重度皮疹的患者, 必须停用所有可能导致皮疹的药物 ; 待患者皮疹完全控制后, 再进行抗病毒及其他治疗, 且抗病毒治疗仍建议选择标准的 HAART 方案临床遇到复杂病例, 应冷静分析, 发现患者病因, 明确诊断, 以期实现准确抗病毒治疗, 同时, 选择安全性好的药物将毒副反应降到最低 10

12 临床应用 ARV 药物与其他药物间的相互作用 ( 常用抗真菌病毒原虫药物 ) NRTI NNRTI PI Integrase inhibitors 3TC d4t TDF ZDV EFV NVP LPV RTV RAL 抗真菌药 Amphotericin B 两性霉素 B Caspofungin 卡泊芬净 Fluconazole 氟康唑 Flucytosine 氟胞嘧啶 Itraconazole 伊曲康唑 Ketoconazole 酮康唑 Miconazole 咪康唑 Nystatin 制霉菌素 Posaconazole 泊沙康唑 Voriconazole 伏立康唑抗病毒药物 Aciclovir 阿昔洛韦 Adefovir 阿德福韦 Amantadine 金刚烷胺 Entecavir 恩替卡韦 Famciclovir 泛昔洛韦 Foscarnet 膦甲酸 Ganciclovir 更昔洛韦 Oseltamivir 奥司他韦 Valaciclovir 伐昔洛韦 Zanamivir 扎那米韦抗蠕虫药 Albendazole 阿苯达唑 Diethylcarbamazine 乙胺嗪 Mebendazole 甲苯咪唑 Praziquantel 吡喹酮 Triclabendazole 三氯苯达唑抗原生物 Artemisinins 青蒿素类 Atovaquone 阿托伐醌 Chloroquine 氯喹 Paromomycin 巴龙霉素 Pentamidine 喷他脒 Primaquine 伯氨喹 Pyrimethamine 乙胺嘧啶 Quinine 奎宁临床上没有发现有明显的相互作用临床上没有发现有明显的相互作用, 但没有研究证实, 仅基于药物的体内代谢途径可能存在相互作用, 可能需要更近的监测调整药物的剂量或给药的时间不应该联合使用 LPV Lopinavir 洛匹那韦 EFV Efavirenz 依非韦伦 RTV Ritonavir 利托那韦 NVP Nevirapine 奈韦拉平 3TC Lamivudine 拉米夫定 RAL Raltegravir 拉替拉韦 d4t Stavudine 司他夫定 TDF Tenofovir 替诺福韦 ZDV Zidovudine 齐多夫定 11 PAS-79

13 本期反馈表尊敬的各位临床专家 : 感谢您查收并阅读本期的艾医学资讯! 如果您对本期资讯中的相关内容感兴趣, 需要更为详细的资料 ; 或者您有更为感兴趣的内容, 并对今后的资讯的内容有任何的建议, 请您填写以下的反馈表, 可将反馈信息表打印后交给与您联系的公司工作人员, 也可将反馈表直接以 e mail 的形式发送至 yufang.zheng@abbvie.com, 我们会尽快给到您相关的回复再次感谢您的支持! 反馈专家姓名 : 反馈时间 : 反馈专家联系方式及详情 : 您对本期哪些内容感兴趣? 您需要我们为您提供本期内容中的哪部分更为详细的资料?( 仅限本期资讯中包含的内容 ) 您对以后的资讯有哪些建议或者想要了解的内容?( 所需了解的内容可在此进行选择 ) AIDS 相关最新国际会议的重要报告 ARV 药物的毒副作用各国治疗指南的最新更新大型临床研究项目的最新进展和结果特殊人群的 ARV 治疗临床诊疗经验分享其他 : 您认为本期资讯对您的工作是否有帮助? 是否希望继续收到相关资讯? 对我的工作有帮助, 还希望能够继续收到对我的工作帮助不大, 但还是希望继续收到对我完全没有帮助, 不再希望收到相关的资讯

Development of China "Free ART Manual"

Development of China Free ART Manual 2004 12 4 5 5 5 5 6 7 7 7 7 7 7 8 8 8 8 HIV 8 8 9 9 9 9 10 HIV 10 14 10 10 10 11 12 13 13 14 14 14 15 18 18 1 18 19 HIV 19 20 21 22 25 26 26 27 28 28 30 30 31 31 31 32 33 33 33 34 35 35 35 36 37 37 38