HIV/AIDS免疫受损的研究

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1 中国有关抗逆转录病毒 (ARV) 的进步 和挑战 Taisheng LI 医生 北京协和医院中国医学科学院 2014, 北京

2 艾滋病病毒 / 艾滋病 (HIV/AIDS) 在中国的传播

3 HIV/AIDS 年病例报告 (1985 年 年 ) NUMBER 数字 YEAR YEAR 年份 DEATH DEATH AIDS AIDS HIV/AIDS HIV/AIDS HIV/AIDS 死亡

4 中国感染 HIV/AIDS 的患者人数估计 (2005 年 年 ) PLHIV 650,000 (540, ,000) 700,000 (550, ,000) 740,000 (560, ,000) 780,000 (620, ,000) AIDS 75,000 (65,000-85,000) 85,000 (80,000-90,000) 105,000 (97, ,000) 154,000 (146, ,000) AIDS 死亡 25,000 (20,000-30,000) 20,000 (15,000-25,000). 26,000 (22,000-30,000) 28,000 (25,000-31,000) HIV 新感染 70,000 (60,000-80,000) 50,000 (40,000-60,000) 48,000 (41,000-55,000) 48,000 (41,000-54,000) HIV 感染率 0.050% (0.042% %) 0.054% (0.042% %) 0.057% (0.043% %) 0.058% (0.046% %)

5 中国 (1985 年 年 [1-9 月 ]) 报告的 HIV/ AIDS 病例传播途径分布 Annual transmission constitute of reported (%) (Jan.- Sep.) Heterosexual Homosexual IDU Blood MTCT Unknown

6 中国患者的 CRF01_AE 亚型病毒与 X4 嗜性以及 HIV 病毒感染后疾病快速进展相关 YJ Li----TS Li. et al. Accepted by AIDS, 2013

7 中国患者的 CRF01_AE 亚型病毒与 X4 嗜性以及 HIV 病毒感染后疾病快速进展相关 YJ Li----TS Li. et al. Accepted by AIDS, 2013

8 中国患者的 CRF01_AE 亚型病毒与 X4 嗜性以及 HIV 病毒感染后疾病快速进展相关 CRF01_AE 亚型与从 EDS 到 AIDS 的快速进展相关 (4.8 到 6.4 年 ) YJ Li----TS Li. et al. Accepted by AIDS, 2013

9 HIV 进展 : 两种不同的模式 中级进展者 6-10 年 AIDS 感染患者 快速进展者 CRF01_AE 亚型 ) 4-6 年 AIDS 感染患者 Modified from Fauci et al. Ann. Intern. Med., 1996

10 卫生部公布艾滋病免费抗病毒治疗药品 ( 附名录 ) :08:52 红网中新网 4 月 13 日电据央视国际消息, 卫生部 财政部今天公布了艾滋病常见机会性感染名称和艾滋病免费抗病毒治疗药品名录 常见机会性感染是指人体的免疫功能下降时, 原本已经寄生在人体中一些非致病菌可以造成的疾病或者是对致病菌易感性增加所造成的感染, 而这种感染对于一个具有正常免疫功能的人来说, 不会造成疾病状态 艾滋病常见机会性感染疾病是 : 细菌性感染中的 : 细菌性肺炎 细菌性肠炎 败血症 皮肤损伤 细菌性脑膜炎 结核 非结核分支杆菌感染 病毒性感染中的 :CMV 视网膜炎 单纯疱疹病毒感染 带状疱疹病毒感染 寄生虫感染中的 : 弓形体脑炎 隐孢子虫病 真菌感染中的 : 卡氏肺囊虫肺炎 (PCP) 口腔和食道念珠菌感染 隐球菌脑膜炎 中国艾滋病免费抗病毒治疗药品是 : 齐多夫定 司它夫定 去羟基苷 拉米夫定 奈维拉平 茚地那韦 ( 稿源 : 中新网 ) ( 编辑 : 胡蓉平 )

11 国内通用药品的疗效和最佳状态 (2007 年 ) 100 D4T+3TC+NVP 3TC+AZT+NVP 80 百分比 (% ) 百分率 AZT+DDI+NVP 周 周 不同用药方案组病毒抑制率和 <500copies/ml) 比较 (ITT) 病毒载量抑制的比较 (<50c/ml 和 <500c/ml) Li TS et al, Plos One,

12 HAART 降低中国 AIDS 人群的死亡率 X2/P( 基于对数线型模型对死亡事件发生密度的时间趋势测试 ) FJ Zhang et al, CID 2008

13 毒性 粘连 ART 的复杂性和困难 功效 ART 并发症 药物相互作用 药物的可用性 长期 成本 阻力 监测

14 抗逆转录病毒疗法在中国的挑战 cart 开始晚, 药物数量有限 长期治疗的疗效和不良反应 如何应对治疗失败的患者 免疫重建和免疫重建失败的机制 14

15 可用于中国 ART 的免费药物 NRTIs 抗病毒药齐多夫定 (AZT) 双脱氧胸苷 (ddi) 拉米夫定 (3TC) 300 mg Bid 体重 60kg: 400 mg Qd 或者 200 mg Bid < 60kg: 250 mg Qd 或者 125 mg Bid 150 mg Bid 或者 300 mg Qd 司他夫定 (d4t) 30 mg Bid TDF ( 只能作为第二线 ) 依法韦仑 (EFV) 1 # Qd 600 mg Qd NNRTIs 奈伟拉平 (NVP) 前 14 天 200 mg Qd 14 天后 200 mg Bid PIs Kletra ( 只能作为第二线 ) 800mg 2 # Bid

16 发病率较高的肝脏毒性 副反应发生率 肝功异常 皮疹 恶心呕吐 其他 骨髓抑制 外周神经炎 中枢神经症状 胰腺炎 * 中国 CDC 调查, 2009

17 HIV / HCV 混合感染 : 较高的皮疹 (P = 0.044) 和肝脏毒性 (P = 0.001) 发病率,HAART 的病毒和免疫反应无显著差异 表格 1 母体研究的基线特征 表格 2 三组中病例的 ADR 属性 Fuping G, Taisheng L, et al. Impact of hepatitis C virus coinfection on HAART in HIV-infected individuals: Multicentric observation cohort. J AIDS

18 NVP 的肝脏毒性和基线 CD4 细胞计数 阴性 阳性 开始治疗时的 CD4+ 细胞计数 % 具有症状的肝脏 % % 具有症状的肝脏 1.2% 0 0 阴性 : CD4+ > 250 细胞 /mm 3 和阳性 CD4+ > 400 细胞 /mm 3 奈韦拉平 [ 包装说明书 ] 年 1 月

19 基线 CD4 超过 250/mm 3 的中国男性和女性患者 (N=616), 肝脏毒性较高 33.7% 61.0% 7.5% 17.2% OR=3.076 OR= /57 36/23 19/233 15/72 女性 男性 CD Zhang and TS Li, JAIDS, 2013

20 长期 HARRT 治疗引起的脂肪代谢障碍和代谢异常 重大传染病预防和治疗方案 ( 艾滋病, 乙肝等 ) 20

21

22 参加 十一五规划 项目的机构 PUMCH 北京佑安医院北京地坛医院 第四军医大学唐都医院 郑州市传染病医院 上海公共卫生中心 福州市传染病医院 云南艾滋病中心 广州市第八人民医院 深圳市东湖医院 22

23 队列研究设计 设计 : 多中心 前瞻性 随机 临床研究 患者入选标准 年龄 :18-65 岁 抗 HIV-1 抗体 (+) 采用酶联免疫吸附试验 (ELISA), 通过蛋白质印迹法证实 30 天内 CD4 + T 淋巴细胞数低于 350 个细胞 /ul 签署知情同意书, 保证后续可用 招募前简单的抗病毒治疗 患者筛选 随机分配 B: AZT/3TC/NVP (N=170) A: D4T/3TC/NVP (N=340) 第二次随机分配 A: D4T/3TC/NVP C: AZT/3TC/NVP 后续 m 23

24 病毒学和免疫反应

25 与艾滋病防护药 (AZT) 相关的严重骨髓抑制 招募 517 名患者 ( 其中 347 名为 A 组,170 名为 B 组 ) 由于严重骨髓抑制, 总共有 16.3%) 的病例属于 B 组变化域, 仅 4.4%) 的病例属于 C 组变化域 B: AZT/3TC/NVP (N=170) 患者筛选 N=749 随机分配 A: D4T/3TC/NVP (N=347) 第二次随机分配 A: D4T/3TC/NVP C: AZT/3TC/NVP m 后续 25

26 队列 1 研究结果的含义 建议进一步优化一线药物, 作为中国抗逆转录病毒疗法 我们的数据显示 : 骨髓抑制明显下降 由于 AZT 以及长时间使用 d4t 所造成的脂肪代谢障碍, 这一养生法避免了骨髓抑制, 实现最佳的成本效益, 可能成为中国首选疗法, 可能扩展到资源受限的国家和地区 6 个月 D4T/3TC/NVP 长期 AZT/3TC/NVP 重大传染病预防和治疗方案 ( 艾滋病, 乙肝等 ) 26

27 抗逆转录病毒疗法在中国面临的挑战 开始 cart 晚了, 有限数量的药物 长期治疗的疗效和不良反应 如何应对治疗失败的患者 免疫重建和免疫重建失败的机制 27

28 抗逆转录病毒疗法在中国面临的挑战 开始 cart 晚了, 有限数量的药物 长期治疗的疗效和不良反应 如何应对治疗失败的患者 免疫重建和免疫重建失败的机制 28

29 患者在不同治疗期间的病毒学反应 治疗周期 ( 月 ) 病毒载量 ( 份 /ml)* < >30000 总量 6-11, N (%) 179 (82.1) 6 (2.8) 9 (4.1) 8 (3.7) 16 (7.3) , N (%) 303 (72.8) 23 (5.5) 20 (4.8) 29 (7.0) 41 (9.9) , N (%) 352 (66.8) 18 (3.4) 54 (10.3) 40 (7.6) 63 (12.0) 527 * 治疗失败定义为 400 份 / ml; 在 和 24 个月的治疗周期内, 观察故障分别为 17.9% 27.2% 和 33.2% Ma Y, Zhang Fujie et al. Clin Infect Dis. 2010

30 ARV 初治患者 (N =734) 的突变动态

31 入选对象接受第二线治疗 (n=120) HIV RNA 基线血浆通过 pol 基因序列分析进行评估 (N=94) 排除 (n=22) VL<400 拷贝 / ml(n=21) 停药 (n=1) 患者包括接受 3TC\TDF\LPVr (N=94) 的研究 随访 96 周 (n =12) 死亡 (n=3) SAE 停药 (n=2) 未知缺失 (n=7) 患者接受 2 年的 3TC\TDF\LPVr (N=82) 已成功进行基因型耐药性分析 (N=91) pol 基因中无基因型突变 ( n=7) 抗 NRTIs 和 NNRTIs 的 pol 基因中的基因型突变 (=84) 在终点共有 77 位病毒学积极响应患者 (ITT) 共有 17 位抗病毒治疗失败的患者, 包括 8 位 VL 不反应和 9 位 VL 在端点反弹的患者 (ITT) 已成功进行基因型耐药性分析 ( N=17)

32 患者基因型基线阻力分析 遗传抗性 对象 总数 n=91 TDF 高 0 高 TDF 中 9 17 TDF 低 8 TDF 高 1 3TC 中 TDF 中 TDF 低 0 TDF 高 0 低 TDF 中 TDF 低 0 高 26 3TC 中 6 32 低 0 高 0 TDF 中 6 7 低 1 高 0 LPVr 中 0 3 低 3 NNRTIs 高 / 中 / 易感者 7 7

33 免疫学和病毒学反应 CD4 计数增加 病毒学反应 除在 4 周, 其他访问点的 cd4 t 计数在 ITT( 蓝色 ) 和 PP( 红色 )(p <0.05) 与基线明显不同 VL<40 和 <400cps/ml 分析

34 HAART 治疗重建免疫功能 150 CD4 细胞 /µl 100 记忆体 CD4+45RO+ HIV 早期的记忆体 CD4 + T 细胞再分布 幼稚 CD4+45RA+62L+ 幼稚 T 细胞的再生 > 长期 CD4 + T 细胞扩增 降低 T 细胞活性 月 T 细胞组成成分重新多样化 ( Autran 97, Pakker 98, Li 98, Lederman 98, Bucy 98, Gorochov 98.)

35 长期 HAART 治疗后无免疫反应 900 6, , Naïve CD4+ 5, CD4+ Naïve 5,0 600 lgvl 4,0 600 lgvl 4, , , , , , ,0 0 Month 0, , Month 正常的免疫反应 无免疫反应 35

36 降低的胸腺输出是长期 ART 治疗后患者免疫力重建失败的主要机理 Li,T. Clinical infectious diseases. 2011, 53; : 944 来自 72 例携带未被发现的艾滋病病毒患者, 他们接受过长期的 ART 治疗 INR (n=13): 免疫无响应者, CD4<200 IR (n=17): 免疫响应者, CD4>300 Li TS, et al. CID, 2011

37 按照 HAART 未能恢复 CD4+T 细胞计数, 这与近期胸腺移植者的缺陷相关, 因为我们采用免疫激活 Li TS, et al. CID, 2011

38 即使经过长期 HAART 治疗, 由艾滋病 病毒引起的免疫失调 Klatt NR et al Immunol Rev 2013 Douek D, IAS 2013, Abs. TUPL0102

39 如何治疗免疫激活和提高人体免疫修复? 提高产量 白细胞介素 -2( 失败 ):Drugs 2010, PloS ONE 2010 生长激素 ( 失败 ):HIV Med 2011 白细胞介素 -7(II 期临床研究 ):J Immunol 2010, Nat Rev Immunol 2011 免疫抑制 羟氯喹 ( 失败 ): Blood 2011, JAMA 2012 氯喹 ( 失败 ): J Virol 2010

40 羟氯喹和激活 : TLR2 4 5 的调制 Piconi, Clerici et al. Blood May 2011 epub

41 提高产量 治疗可能性 白细胞介素 -2( 失败 ):Drugs 2010, PloS ONE 2010 生长激素 ( 失败 ):HIV Med 2011 白细胞介素 -7(II 期临床研究 ):J Immunol 2010, Nat Rev Immunol 2011 免疫抑制 羟氯喹 ( 失败 ): Blood 2011, JAMA 2012 氯喹 ( 失败 ): J Virol 2010 为什么不尝试神奇的中药???

42 Hook F. 老的草药, 发现 30 年 功能 引入激活的淋巴细胞对胸腺细胞无任何影响 抗发炎 广泛用于类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮 肾炎等 耐受性良好, 副作用少

43

44 对具有较差免疫反应的艾滋病患者采用雷公藤多提取物进行 cart 治疗

45 通过提高记忆 CD4 细胞恢复, 雷公藤 多促进 CD4 恢复 CD4 总计数记忆体 CD4 计数幼稚 CD4 计数

46 通过提高记忆 CD4 细胞恢复, 雷公藤 多促进 CD4 恢复

47 雷公藤多提取物阻碍免疫反应差的患者免 疫激活

48 雷公藤多提取物阻碍免疫反应差的患者免疫激活

49 前瞻性 多中心 随机对照试验

50 结论 中国成年艾滋病患者感染进展更快 中国首选一线抗逆转录病毒 治疗失败的挑战 中医药 (TCM) 和免疫激活 : 对 HIV 国际标准比值提供了新的策略?

51 协和医院感染科艾滋病诊疗中心团队 协和医院眼科 协和医院药剂科 协和医院内分泌科 协和医院放射科 协和医院心内科 协和医院临床新药中心 艾滋病全国研究网络组 (CACT) 法国 Pitie 医院 Brigitte Autran 实验室 东京大学医科学研究所亚洲传染病研究中心

52 中国有关抗逆转录病毒 (ARV) 的进步 和挑战 Taisheng LI 医生 北京协和医院中国医学科学院 2014, 北京

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