新医学 2015 年 6 月第 46 卷第 6 期 379 高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌是指多发复发浸润固有层或伴有原位癌的高分级浅表膀胱尿路上皮癌 [1] 据报道, 高危非肌层浸润性膀胱癌经保留膀胱手术后复发率高达 60% ~80%; 且易进一步发展为肌层浸润性膀胱癌高危非肌层浸润性膀胱癌

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殿陶
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1 378 新医学 2015 年 6 月第 46 卷第 6 期高危非肌层浸润性膀胱癌的临床病理特点分析 :10 年经验总结临床研究论著邹宝嘉陈明坤叶云林周芳坚秦自科郭素萍摘要目的总结高危非肌层浸润性膀胱癌的患者特点及治疗经验方法回顾性分析 1999 年 5 月至 2009 年 12 月间中山大学肿瘤医院收治的 185 例高危非肌层浸润性膀胱癌采用 Kap lan Meier 法以及 Cox 风险预测模型分析其肿瘤复发率进展率保留有功能膀胱生存率高危非肌层浸润性膀胱癌的复发进展的危险因素结果经过 6~120 个月的随访 ( 中位随访时间 61 个月 ), 失访 10 例,175 例有完整数据, 其中 153 例行保留膀胱治疗, 另有 22 例早期行根治性全膀胱切除术 153 例保留膀胱的非肌层浸润性膀胱癌 1 年和 5 年无肿瘤复发生存率分别为 77 9% 和 58 6%;1 年和 5 年无肿瘤进展生存率分别为 93 9% 和 81 0% 在随访期内保留有功能膀胱生存率为 81 7% 多因素分析发现, 肿瘤数量分级分期是膀胱肿瘤复发的影响因素 (P 均 <0 05); 而肿瘤分期是膀胱肿瘤进展的唯一影响因素 (P<0 01) 结论高危非肌层浸润性膀胱癌术后复发及进展率高, 尤其是多发高级别及 T1 期肿瘤关键词膀胱癌 ; 高危 ; 复发 ; 进展 ; 生存 ; 危险因素 Analysisofclinicopathologicalcharacteristicsofpatientswithhigh risknon muscleinvasivebladder cancer:10yearexperienceinasingleinstitute ZouBaojia,ChenMingkun,YeYunlin,ZhouFangjian, QinZike,GuoSuping SunYat senuniversitycancercenter,statekeylaboratoryofoncologyinsouthchina, Guangzhou510060,China Corespondingauthor,GuoSuping,E mail:guosp@sysuc org cn Abstract Objective Tosummarizetheclinicalcharacteristicsandtreatmentoutcomesofpatients withhigh risknon muscleinvasivebladdercancer Methods Atotalof185patientsdiagnosedwithhigh risk invasivebladdercanceradmitedtosunyat senuniversitycancercenterfrom May1999toDecember2009 wereincludedinthisstudy Tumorrecurencerate,progresion freerateandsurvivalrateofpatientswithfunc tionalbladderpreservationwereasesedbykaplan Meierplot Independentriskfactorsoftherecurenceand progresionofhigh risknon muscleinvasivebladdercancerwereevaluatedbycoxregresionanalysis Results Thepatientswerefolowedupfor6~120monthswithamedianof61months Tenpatientswerecensoredfor losoffolow up Intotal,175patientshadcompleteclinicaldata,153ofwhomundergoingbladderpreserva tiontreatmentand22receivingearlyradicalcystectomy The1 and5 yeartumorrecurence freesurvivalrates were77 9%,58 6% and1 and5 yeartumorprogresion freesurvivalrateswere93 9%,81 0% for153pa tientsundergoingbladderpreservationtreatment Duringsubsequentfolow up,81 7% ofpatientswerestila livewithafunctionalbladder Multivariateanalysisrevealedthatnumberoftumors,tumorgradeandtumor stagewereindependentpredictorsfortumorrecurence(alp<0 05),buttumorstagewastheonlyindepend entpredictorfortumorprogresion(p<0 01) Conclusion Postoperativerecurenceandprogresionratesof high risknon musclebladdercancerarehigh,especialyforpatientswithhightumorgrade,t1stageandmul tipleonsets Keywords High risk;bladdercancer;recurence;progresion;survival;riskfactor DOI: /g isn 基金项目 : 南方医科大学优秀青年科技人员培育项目 (PY2013N06) 作者单位 : 广州, 华南肿瘤学国家重点实验室中山大学肿瘤防治中心泌尿外科 ( 邹宝嘉, 叶云林, 周芳坚, 秦自科 ), 放疗一区 ( 郭素萍 ); 广州, 南方医科大学第三附属医院泌尿外科 ( 陈明坤 ) 通讯作者, 郭素萍,E mail:guosp@sysucc org cn

2 新医学 2015 年 6 月第 46 卷第 6 期 379 高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌是指多发复发浸润固有层或伴有原位癌的高分级浅表膀胱尿路上皮癌 [1] 据报道, 高危非肌层浸润性膀胱癌经保留膀胱手术后复发率高达 60% ~80%; 且易进一步发展为肌层浸润性膀胱癌高危非肌层浸润性膀胱癌术后复发进展的影响因素有很多,Syl vester 等 (2006 年 ) 和 Fernandez Gomez 等 (2008 年 ) 认为肿瘤数目原复发状态性别和是否伴发原位癌, 以及膀胱灌注药物的使用是膀胱癌术后复发的影响因素我中心一直尝试对高危非肌层浸润性膀胱癌患者进行保留膀胱治疗, 主要的治疗方法是保留膀胱术后给予膀胱灌注或者动脉灌注化学治疗, 并显示了良好的疗效 [2] 本研究对我中心 1999~2009 年间收治的高危非肌层浸润性膀胱癌患者进行随访分析, 以进一步揭示其复发和进展的高危因素, 为该类患者的进一步临床诊治提供依据一研究对象对象与方法 1999 年 5 月至 2009 年 12 月在中山大学肿瘤防治中心首次诊断为高危非肌层浸润性膀胱癌的 852 例患者中, 共 185 例患者符合以下标准被纳入本研究病例纳入标准 :1 经病理确诊为膀胱尿路上皮癌 ;2 按照欧洲泌尿外科协会 (EAU) 非肌层浸润性膀胱癌风险因素评分, 复发风险评分高于 10 分和 ( 或 ) 进展风险评分不少于 14 分 ;3 不含其他成分肿瘤 ( 如腺癌鳞癌肉瘤 );4 所有患者均在我中心进行手术治疗 [ 经尿道膀胱肿瘤电切术 (TURBT) 膀胱部分切除或者根治性全膀胱切除联合尿流改道术 ] 排除标准 :1 肌层浸润性膀胱癌 ;2 病理资料无法准确评估肿瘤分级分期 ; 3 未在我科进行手术治疗二随访策略术后 2 年以内每 3 个月查膀胱镜 1 次,2 年后每 6 个月复查膀胱镜 1 次, 持续 3~5 年,5 年后则每年复查 1 次膀胱镜如果膀胱镜检查发现膀胱黏膜异常, 即作病理活组织检查 ( 活检 ), 活检阳性或者发现明显乳头状肿瘤生长则记为肿瘤复发复发肿瘤 >3cm 者行盆腔 CT 扫描, 发现肿瘤转移肿瘤分期分级升高记为肿瘤进展对患者进行电话随访, 如有电话变更则按家庭住址进行信件随访主要观察终点 : 膀胱肿瘤首次复发膀胱肿瘤进展死亡三统计学处理使用 SPSS16 0 统计软件包处理数据分别选择性别年龄原发或者复发肿瘤大小肿瘤数目肿瘤分级肿瘤分期建立高位非肌层浸润性膀胱癌术后复发进展的单因素分析模型, 根据单因素分析结果进一步建立多因素分析模型采用 Ka plan Meier 法对非肌层浸润性膀胱癌患者的 1 年和 5 年肿瘤复发率进展率生存进行单因素分析, Cox 风险预测模型进行多因素分析 (enter 法 ) P <0 05 为差异有统计学意义结果一入组高危非肌层浸润性膀胱癌患者的基本特征经过 6~120 个月随访 ( 中位随访时间 61 个月 ),185 例患者中, 失访 10 例, 数据完整的可评估患者 175 例其中男 146 例, 女 29 例, 男女比例约 5 1; 年龄 26~90 岁, 中位年龄 63 岁 ; 首次诊断为高危非肌层浸润性膀胱癌患者中有 132 例行 TURBT,21 例行膀胱部分切除术, 而早期行膀胱根治性切除术者有 22 例 ; 复发性高危非肌层浸润性膀胱癌 42 例, 原发 133 例 ;Ta 期 87 例,T1 期 88 例, 其中 4 例伴有原位癌二高危非肌层浸润性膀胱癌复发进展率及保留有功能膀胱结果 153 例接受保留膀胱手术患者中,1 年内肿瘤复发 33 例,1 年无肿瘤复发生存率约为 77 9%;5 年内肿瘤复发 58 例,5 年无肿瘤复发率仅 58 6% 在这复发的 58 例患者中, 中位复发时间约为 11 5 个月, 随访期内总体无肿瘤复发生存率为 56 9% ( 图 1A);1 年内出现肿瘤进展 9 例,1 年无肿瘤进展生存率约 93 9%,5 年内肿瘤进展 23 例,5 年无肿瘤进展率仅 81 0% 随访期内发生肿瘤进展共 25 例, 中位肿瘤进展期为 18 6 个月, 总体无肿瘤进展生存率为 79 4% ( 图 1B) 可评估的 175 例患者中, 早期行根治性膀胱全切 22 例, 而另外 153 例行保留膀胱术后辅以膀胱灌注治疗或者动脉灌注化学治疗发生肿瘤进展 25 例, 其中 4 例发生远处转移, 为能进行根治性全膀胱切除, 仅进行了姑息性治疗 ;21 例行根治性膀胱全切死于非肿瘤 3 例在随访期内, 仍保留膀胱生存患者占 81 7% (125/153)

3 新医学年月第卷第期图例高危非肌层浸润性膀胱癌患者生存率分析三影响因素分析多因素分析单因素分析根据单因素分析结果选取肿瘤数目数量原单因素分析发现性别年龄肿瘤大小与高发或复发肿瘤分级分期进行多因素分析结果危非肌层浸润性膀胱癌术后复发无关Ｐ均显示肿瘤数量分级分期是高危非肌层浸润性而肿瘤数目数量原发或者复发肿瘤膀胱癌术后复发的影响因素Ｐ均而肿肿瘤分级分期与高危非肌层浸润性膀胱癌术后复瘤分期是高危非肌层浸润性膀胱癌术后进展的唯一发相关Ｐ均仅肿瘤分期与高危非肌层影响因素Ｐ见表浸润性膀胱癌的进展相关见表表讨高危非肌层浸润性膀胱癌的首次复发以及肿瘤进展时间的单因素分析ｎ复发变根据复发风险及预后的不同非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌可分为低危中危高危种低危进展量ＨＲＨＲ论非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌同时具备单发Ｔａ期低级别直径小于ｃｍ等条件中危非肌层性别男女年龄岁岁状态原发复发上皮癌指肿瘤多发复发高级别浸润到固有层肿瘤直径ｃｍｃｍ或伴有原位癌据早期的研究表明高危非肌低级别直径ｃｍ高危非肌层浸润性膀胱尿路层浸润性膀胱尿路上皮癌具有易复发进展为肌层数量或更多数目单发多发分级ＧＧ分期ＴａＴ表浸润性膀胱尿路上皮癌指肿瘤多发ＴａＴ期浸润性膀胱癌的特征近年的相关资料也显示高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者治疗后年复发率达其中约的患者进展成肌层浸润性膀胱尿路上皮癌高危非肌层浸润性膀胱癌的首次复发以及疾肿瘤进展时间的多因素分析ｎ复进发展变量ＨＲＣＩＨＲＣＩ状态原发复发数量或更多数目单发多发分级ＧＧ分期ＴａＴ

4 新医学 2015 年 6 月第 46 卷第 6 期 381 本研究中, 高危非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者的 1 年和 5 年无复发生存率分别为 77 9% 和 58 6%;1 年和 5 年无进展生存率分别为 93 9% 和 81 0% 在这组患者中随访期内仍保留有功能膀胱生存率为 81 7% 本中心诊治的这部分患者的总体特点是 : 肿瘤复发率高, 肿瘤进展率相对比较低, 保留有功能膀胱率较高正因为高危非肌层浸润性膀胱癌术后容易复发进展, 同时考虑到过早行膀胱根治性全切给患者造成生活质量的降低以及诸多并发症, 这样就对一部分高危非肌层浸润性膀胱癌患者的治疗策略选择带来了难题本研究通过单因素分析筛选出可能与高危非肌层浸润性膀胱癌术后复发进展相关的危险因素 : 肿瘤数目数量分级分期原复发状态等, 进一步行多因素分析发现肿瘤数量分级分期是高危非肌层浸润性膀胱癌术后复发的影响因素, 而肿瘤分期是高危非肌层浸润性膀胱癌术后进展的唯一影响因素与国内外的研究基本一致本研究仅筛选出了肿瘤分级与高危非肌层浸润性膀胱癌术后肿瘤进展相关, 可能原因是本组病理 G2 期肿瘤数目太少, 仅 27 例, 而 G3 期肿瘤有 148 例, 难免在统计分析中产生偏倚 Sylvester 等 (2006 年 ) 对 2596 例非肌层浸润性膀胱癌 ( 其中高危组约占 10%) 的分析发现, 肿瘤数目大小分期分级复发频率是非肌层浸润性膀胱癌术后复发的影响因素, 而肿瘤原复发状态肿瘤数目分级分期及是否伴有原位癌及 G3 肿瘤成分是非肌层浸润性膀胱癌术后进展的独立影响因素 Dalesio 等 (1983 年 ) 研究认为肿瘤复发的因素为肿瘤数目肿瘤大小及复发频率 Narayana 等 (1983 年 ) 的研究则认为复发性肿瘤比初发肿瘤复发率要高, 而且认为多发性肿瘤并不影响肿瘤复发在本研究未能证实原发或复发是高危非肌层浸润性膀胱癌术后复发及进展的影响因素, 但研究发现肿瘤数量及单发多发因素与高危非肌层浸润性膀胱癌术后复发明显相关, 提示膀胱肿瘤一旦出现多发趋势, 那出现再次复发的机会就更加大现有研究业已证实上述观点, 同时也表明复发的次数与预后明显相关 [3 4] Loening 等 (1980 年 ) 认为肿瘤的分期与肿瘤复发有关现有研究已证实, 肿瘤的分期及分级是非肌层浸润性膀胱癌术后进展的主要原因,T1 期肿瘤 G3 期肿瘤更容易进展为肌层浸润性膀胱癌 [1] 同时, 近期研究表明多种细胞因子的表达可以预测非肌层浸润性膀胱癌术后复发及进展 Cormio [5] 等发现视黄醇结合蛋白 (Rb) 表达是 T1 G3 期膀胱癌术后复发及进展的影响因素, 而抑癌基因 p53 和 Rb 共同表达则是 T1 G3 期膀胱癌进展的影响因素另有研究证实, 血管内皮生长因子 TNF β β 人绒毛膜促性腺激素核基质蛋白 22 基质金属蛋白酶端粒酶角蛋白 20 B 细胞瘤 2 B 细胞特异的莫洛尼病毒插入位点 1 等基因与非肌层浸润性膀胱癌术后复发进展相关 [6 8] 由此可知, 不仅肿瘤数目数量大小分期分级等临床特征可预测非肌层浸润性膀胱癌术后复发及进展肿瘤内部所表达的一些细胞因子亦可预测非肌层浸润性膀胱癌术后复发及进展, 而这些因素可能是膀胱癌术后复发的内在因素, 值得深入研究并应用于临床由此设想, 如果能联合肿瘤外部及内部特征预测非肌层浸润性膀胱癌术后复发进展, 尤其是高危非肌层浸润性膀胱癌术后复发进展的风险, 并建立相关数学模型进行预测从而鉴别出复发进展风险较低的肿瘤, 从而减少不必要的术后辅助治疗措施对于高风险的肿瘤则进行更为积极的治疗, 从而延长患者生存时间总之, 高危非肌层浸润性膀胱癌行保留膀胱术后肿瘤复发率及进展率较高, 但也有一部分患者无复发及进展, 那么对这些病人实施过多的术后辅助治疗甚至过早行膀胱根治性全切则有过度治疗的嫌疑本研究发现, 数量多高级别 T1 期肿瘤更容易复发 ; 而 T1 期肿瘤更可能进展为肌层浸润性膀胱癌, 使我们被迫调整治疗策略因此对该组患者术后肿瘤复发及进展的风险预测是很有必要的, 这为我们对这组患者的临床治疗策略提供必要的依据动脉灌注化学治疗在预防高危非肌层浸润性膀胱癌术后复发及进展方面显示了很好的疗效 [9] 这为高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗提供了更多的选择, 更有助于个体化治疗策略的实施因此我们认为, 对于高危非肌层浸润性膀胱癌, 在进行严格的术后肿瘤复发进展风险预测后, 并施加合理的个体化治疗预防其复发进展, 可首选保留膀胱治疗 ; 但对高危非肌层浸润性膀胱癌行使膀胱根治性全切的时机选择, 仍然需要进一步的研究参考文献 [1] ClarkPE,AgarwalN,BiagioliMC,EisenbergerMA, GreenbergRE,HerHW,InmanBA,KubanDA,Kuzel TM,Lele SM, MichalskiJ, Pagliaro LC, PalSK,

5 382 新医学 2015 年 6 月第 46 卷第 6 期 PatersonA,PlimackER,PoharKS,PorterMP,Richie JP,SextonWJ,ShipleyWU,SmalEJ,SpiesPE, TrumpDL,WileG,WilsonTG,DwyerM,HoM;Na tionalcomprehensivecancernetwork(nccn) Bladder cancer JNatlComprCancNetw,2013,11(4): [2] ChenMK,QinZK,ZhouFJ,HanH,LiuZW,LiYH, YaoK,HouGL,YeYL,ZhangZL,TuH,ZhangXQ, LuKS,YangZW Intra arterialchemotherapyisreliable inpreventinghigh risksuperficialbladdercancerfromre curenceandprogresion JChemother,2009,21(6): [3] MitrakasLP,ZachosIV,TzortzisVP,GravasSA,Rouka EC,DimitropoulosKI,VandorosGP,KaratzasAD,Me lekosmd, Papavasiliou AG Previousbladdercancer historyinpatientswithhigh risk,non muscle invasive bladdercancercorelateswithrecurenceandprogres sion:implicationsofnaturalhistory CancerResTreat, 2014,Sep11[Epubaheadofprint] [4] ChamieK,Balon LandaE,DaskivichTJ,BasetJC, LaiJ,HanleyJM,KonetyBR,LitwinMS,SaigalCS; UrologicDiseasesinAmericaProject Treatmentandsur vivalinpatientswithrecurenthigh risknon muscle inva sive bladder cancer Urol Oncol 2015, 33 (1): 20 e9 e17 [5] CormioL,TolveI,AnneseP,SaracinoA,Zamparese R,SanguedolceF,BufoP,BatagliaM,SelvaggiFP, CarieriG Alteredp53andpRbexpresionispredictive ofresponsetobcg treatmentint1g3bladdercanc er AnticancerRes,2009,29(10): [6] QinZK,YangJA,YeYL,ZhangX,XuLH,ZhouFJ, HanH,LiuZW,SongLB,ZengMS ExpresionofBmi 1isaprognosticmarkerinbladdercancer BMCCancer, 2009,9(1):61 [7] Todenh fert,hennenloterj,eserm,mohrhardts, AufderklammS,B tgej,rauschs,mischingerj,bier S,GakisG,KuehsU,StenzlA,SchwentnerC Step wiseapplicationofurinemarkerstodetecttumorrecur renceinpatientsundergoingsurveilancefornon muscle invasivebladdercancer DisMarkers, 2014,2014: [8] SrivastavaP,KapoorR,MitalRD Asociationofsingle nucleotidepolymorphismsinpromoterofmatrixmetalo proteinase 2,8geneswithbladdercancerriskinNorth ernindia UrolOncol,2013,31(2): [9] 李永光髂内动脉化学治疗栓塞术联合手术治疗浸润性膀胱癌的疗效观察 : 附 27 例报告新医学, 2009,40(8): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 林燕薇 )

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