血清 YKL-40 蛋白水平与非肌层浸润性膀胱癌复发的临床关系研究严佳胜, 等 599 膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一, 而非肌层浸润性膀胱癌 (normuscle invasive bladder cancer, NMIBC) 占到了初次诊断膀胱肿瘤患者的 70%, 其中处于 Ta 期的患

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话琬宣
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1 598 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(4) doi: /j.issn View this article at: 血清 YKL-40 蛋白水平与非肌层浸润性膀胱癌复发的临床关系研究严佳胜, 申佩军, 郑军华, 刘敏 ( 同济大学附属第十人民医院泌尿外科, 上海 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨患者血清 YKL-40 蛋白水平与非肌层浸润性膀胱癌 (non muscle-invasive bladder cancer, NMIBC) 复发的临床关系方法 : 选取 76 例 NMIBC 患者, 其中 34 例为术后随访两年内确诊复发患者 42 例为术后随访两年未见复发患者, 及健康对照组 31 例, 采取清晨血清样本, 采用酶联接免疫吸附剂测定法 (ELISA) 检测患者血清中 YKL-40 水平结果 :NMIBC 患者血清 YKL-40 水平显著高于健康对照组 (P<0.001), 同时,NMIBC 复发组患者血清 YKL-40 水平高于非复发组 (P=0.001) 结论 : 血清 YKL-40 蛋白水平在非肌层浸润性膀胱癌复发中有着较高的临床诊断价值, 可作为监测患者术后复发的一种新分子标志物, 为患者术后相关后续治疗提供参考 [ 关键词 ] YKL-40; 非肌层浸润性膀胱癌 ; 复发 ; 血清 Clinical correlation between serum YKL-40 protein level and the recurrence of non muscle-invasive bladder cancer YAN Jiasheng, SHEN Peijun, ZHENG Junhua, LIU Min (Department of Urology, Shanghai 10th People s Hospital, Tongji University, Shanghai , China) Abstract Keywords Objective: The aim of this study was to further understand the correlation between serum YKL-40 protein level and recurrence of non muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). Methods: Totally, 76 patients of NMIBC and 31 healthy volunteers were recruited in this study. After two years follow-up, 34 patients were found with recurrence by cystoscope. Serum YKL-40 protein levels of all these patients were analysed by using Enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) methods. Data analyses and ROC curve were performed in SPSS. All values are two tailed. Results: Serum YKL-40 protein levels were significantly higher in patients with bladder cancercompared with controls (P<0.001). Serum YKL-40 protein levels were found to be higher in patients with recurrent NMIBC compared with patients with non recurrent bladder cancer (P=0.001). Conclusion: Serum YKL-40 protein could be a reliable molecular marker for diagnosis of recurrence of NMIBC. Serum YKL-40 protein level could provide a good value of guide for postoperative treatment. YKL-40; non muscle-invasive bladder cancer; recurrence; serum 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 郑军华, zhengjh0471@sina.com; 刘敏, kidneyliu@vip.163.com 基金项目 (Foundation item): 上海市自然科学基金面上项目 (14ZR ) This work was supported by the Natural Science Foundation of Shanghai (14ZR ), P. R. China.

2 血清 YKL-40 蛋白水平与非肌层浸润性膀胱癌复发的临床关系研究严佳胜, 等 599 膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一, 而非肌层浸润性膀胱癌 (normuscle invasive bladder cancer, NMIBC) 占到了初次诊断膀胱肿瘤患者的 70%, 其中处于 Ta 期的患者约占 70%, T1 期占 20%, Tis 占 10% [1] 目前 NMIBC 的首选治疗方法为经尿道膀胱肿瘤电切术 (transurethral resection [2] of bladder tumor,turbt), 然而有文献报道, 在术后 2 年内仍有 50%~70% 的患者发生复发 NMIBC 术后的高复发率一直是临床治疗中亟需解决的问题 YKL-40( 又称人类软骨糖蛋白 -39) 是一种高度保守的糖蛋白, 属于哺乳动物壳多糖酶样蛋白家族成员 [3] YKL-40 可由巨噬细胞, 中性粒细胞, 胎儿和胚胎干细胞以及肿瘤细胞分泌, 并在机体炎症反应血管新生, 细胞增殖分化抗凋亡中发挥着重要的作用 [4-7] [8-11] 相关研究发现,YKL-40 在直肠癌肺癌卵巢癌膀胱癌等多种人类恶性肿瘤中存在过表达现象有文献报道, 患者血清 YKL-40 高水平往往提示膀胱癌患者预后较差, 但目前国内外关于血清 YKL-40 水平与非肌层浸润性膀胱癌复发的临床关系的研究的报道甚少本研究通过 ELISA 方法检测膀胱癌复发组非复发组以及健康对照组患者血清中 YKL- 40 表达情况, 分析其与 NMIBC 复发的临床关系, 探讨其对于早期预测并监测 NMIBC 复发的临床意义, 为临床 NMIBC 术后后续治疗提供参考 1 资料与方法 1.1 一般资料选取 76 例 ( 男性 59 例, 女性 17 例 )2010 年 1 月 ~ 2011 年 12 月间在上海市第十人民医院诊断治疗并密切随访的非肌层浸润性膀胱癌患者, 年龄 45~83 岁, 平均 63.3 岁所有患者均为行经尿道膀胱肿瘤电切术 (TURBT) 手术治疗, 术后病理确诊为非肌层浸润性膀胱癌, 并在术后行膀胱灌注化疗其中 34 例为在随访的 2 年中, 经膀胱镜检查发现并且病理确诊为复发患者, 纳入 NMIBC 复发组 ;42 例为经过两年密切随访, 行膀胱镜检查未见肿瘤复发患者, 纳入非复发组 ; 选取来院体检的健康人群 31 例, 纳入健康对照组 ; 所有选取病例均需排除关节炎其他种类肿瘤等可能影响血清 YKL-40 水平的疾病本研究所有患者在术前均排除重大基础疾病 ( 无心肝肺及肾等重要脏器疾患, 肝肾功能正常 ), 均签署书面同意书本研究经上海市第十人民医院伦理委员会的审核批准 1.2 血清 YKL-40 水平测定本研究所有标本均在清晨受试者空腹状态下采取外周血, 在 rpm 条件下离心 10 min, 吸取血清于 Eppel 管中, 并保存于 20 环境下待测血清 YKL-40 水平测定采用美国 Quidel 公司生产的人软骨糖蛋白 -39ELISA 试剂盒, 本研究所有实验操作均由专业人员严格按照产品说明书要求进行 1.3 统计学处理采用 SPSS 19.0 统计软件, 均数比较采用非参数检验独立样本 Mann-Whitney U 检验,ROC 曲线及曲线下面积用于诊断预测性能分析所有统计检验以 P<0.05 表示差异具有统计学意义 2 结果 2.1 血清 YKL-40 水平与相关临床表征的关系受试者一般基本资料详见表 1 YKL-40 蛋白在 NMIBC 患者中明显高于正常对照组患者 (P=0.001) ( 图 1), 同时在复发组明显高于非复发组 (P<0.001) ( 图 2), 且不受肿瘤病理级别 ( P =0.345) 肿瘤数量 ( P =0.637) 肿瘤大小( P =0.355) 肿瘤分期 ( P =0.228) 年龄( P =0.246) 性别( P =0.172) 及吸烟 ( P =0.054) 等因素的影响本研究发现, NMIBC 组患者血清 YKL-40 水平显著高于正常对照组 (P<0.001),ROC 曲线结果提示 : 以 63.5 为临界值, 血清 YKL-40 水平判断 NMIBC 发生的敏感度和特异度分别为 86.8%; 74.2%( 图 3) 同时, NMIBC 复发组患者血清 YKL-40 水平高于非复发组 (P=0.001), 拟合 ROC 曲线并计算曲线下面积结果显示 : 以作为血清 YKL-40 水平判断 NMIBC 复发的临界值, 其敏感度和特异度分别为 61.8%; 78.6% ( 图 4)

3 600 临床与病理杂志, 2015, 35(4) 表 1 病人一般资料及血清 YKL-40 水平 Table 1 Patients characteristics and serum YKL-40 levels 变量例数中位数 ( 范围 ) P 值年龄 / 岁 (44~169) > (1~292) 性别男 (11~230) 女 (70~292) 吸烟吸烟 (11~292) 不吸烟 (11~230) 复发复发 (11~292) 未复发 (11~252) 对照组 (13~189) 病理级别高级别尿路上皮癌 (11~292) 低级别尿路上皮癌 (44~144) 肿瘤数量单发 (44~292) 多发 (11~252) 肿瘤大小 /cm (11~292) > (88~230) 肿瘤分期 Tis T (59~292) Ta (11~252) 肿瘤组 (11~292) 血清 YKL 40 表达水平 200 P= 复发未复发图 2 肿瘤复发组及非复发组血清 YKL-40 表达水平 Figure 2 Serum YKL-40 expression level of recurrence group and non-recurrence group 敏感度特异性图 3 血清 YKL-40 水平诊断 NMIBC 的 ROC 曲线 Figure 3 ROC Curves of serum YKL-40 level for diagnosis of NMIBC * 0.8 血清 YKL 40 表达水平 P<0.001 敏感度肿瘤非肿瘤特异性图 1 肿瘤组及非肿瘤组血清 YKL-40 表达水平 Figure 1 Serum YKL-40 expression level of tumor patients and the controls 图 4 血清 YKL-40 水平预测 NMIBC 复发的 ROC 曲线 Figure 4 ROC Curves of serum YKL-40 level for prediction of recurrence of NMIBC

4 血清 YKL-40 蛋白水平与非肌层浸润性膀胱癌复发的临床关系研究严佳胜, 等讨论血清 YKL-40 水平仍是一种潜在的肿瘤标志物目前, 较多的体外实验证实了 YKL-40 在骨肉瘤 MG63 细胞系 [12] 成胶质细胞瘤 TMZ-R U87 细胞系 [13] 结肠癌 SW480 细胞系 [14], 前列腺癌 DU-145 [15] 和 PC-3 细胞系中高表达, 并在培养上清中有较 [16] 高的表达量并且有研究指出 YKL-40 可能在肿瘤细胞的增殖分化抗凋亡过程以及血管新生中发挥着重要的作用, 敲除 YKL-40 或其受体可明显抑制血管新生及肿瘤的进展 [17] 最近国外有研究显示, 血清 YKL-40 水平与膀胱癌的发生以及预后密切相关, 但对于其与 NMIBC 术后复发的临床关系及临床意义, 国内外至今尚无相关研究本课题组研究发现, 血清 YKL-40 水平在 NMIBC 患者中显著高于正常对照组, 这与先前国外文献报道结果相一致, 进一步证实其对膀胱肿瘤的诊断的价值及意义, 并且其对 NMIBC 的诊断具有较高的敏感性及特异性未来血清 YKL-40 表达水平可能成为新的诊断膀胱肿瘤的肿瘤标志物, 为临床诊断工作提供参考进一步研究数据结果显示, 血清 YKL-40 表达水平在 NMIBC 复发组患者中高于非复发组患者, 提示血清 YKL-40 水平与 NMIBC 的复发具有较高的相关性, 并在 NMIBC 的复发中发挥着重要的作用根据 ROC 曲线下面积分析, 结果显示以作为血清 YKL-40 水平判断 NMIBC 复发临界值, 对于临床诊断具有更大的价值研究结果数据提示, 血清 YKL-40 水平可作为早期预测监测并评估 NMIBC 患者术后复发的诊断指标综上所述, 血清 YKL-40 水平与非肌层浸润性膀胱癌的发生复发密切关联, 高水平的血清 YKL-40 水平往往提示较高的 NMIBC 发生或复发风险 YKL-40 可作为一种新的早期预测并监测 NMIBC 术后复发的分子标志物, 为临床 NMIBC 术后后续相关治疗提供参考对血清 YKL-40 水平进行动态的观察及监测, 用于 NMIBC 患者病情的评估及随访, 可使患者从中受益, 具有较大的临床价值及意义当然,YKL-40 与 NMIBC 术后复发相关联的具体机制有待进一步研究阐释参考文献 1. Ro JY, Staerkel GA, Ayala AG. Cytologic and histologic features of superficial bladder cancer[j]. Urol Clin North Am, 1992, 19(3): Soloway MS, Perito PE. Superficial bladder cancer: diagnosis, surveillance and treatment[ J]. J Cell Biochem Suppl, 1992, 16I: Renkema GH, Boot RG, Au FL, et al. Chitotriosidase, a chitinase, and the 39-kDa human cartilage glycoprotein, a chitin-binding lectin, are homologues of family 18 glycosyl hydrolases secreted by human macrophages[ J]. Eur J Biochem, 1998, 251(1-2): Johansen JS, Schultz NA, Jensen BV. Plasma YKL-40: a potential new cancer biomarker?[ J]. Future Oncol, 2009, 5(7): Rehli M, Krause SW, Andreesen R. Molecular characterization of the gene for human cartilage gp-39 (CHI3L1), a member of the chitinase protein family and marker for late stages of macrophage differentiation[ J]. Genomics, 1997, 43(2): Brøchner CB, Johansen JS, Larsen LA, et al. YKL-40 is differentially expressed in human embryonic stem cells and in cell progeny of the three germ layers[ J]. J Histochem Cytochem, 2012, 60(3): Johansen JS. Studies on serum YKL-40 as a biomarker in diseases with inflammation, tissue remodelling, fibroses and cancer[ J]. Dan Med Bull, 2006, 53(2): Liu X, Zhang Y, Zhu Z, et al. Elevated pretreatment serum concentration of YKL-40: an independent prognostic biomarker for poor survival in patients with colorectal cancer[ J]. Med Oncol, 2014, 31(8): Junker N, Johansen JS, Andersen CB, et al. Expression of YKL-40 by peritumoral macrophages in human small cell lung cancer[ J]. Lung Cancer, 2005, 48(2): Yang GF, Cai PY, Li XM, et al. Expression and clinical significance of YKL-40 protein in epithelial ovarian cancer tissues[ J]. Ai Zheng, 2009, 28(2): Tschirdewahn S, Reis H, Niedworok C, et al. Prognostic effect of serum and tissue YKL-40 levels in bladder cancer[ J]. Urol Oncol, 2014, 32(5): Johansen JS, Williamson MK, Rice JS, et al. Identification of proteins secreted by human osteoblastic cells in culture[ J]. J Bone Miner ReJ Bone Miner Res, 1992, 7(5): Akiyama Y, Ashizawa T, Komiyama M, et al. YKL-40 downregulation is a key factor to overcome temozolomide resistance in a glioblastoma cell line[ J]. Oncol Rep, 2014, 32(1): Chen CC, Llado V, Eurich K, et al. Carbohydrate-binding motif in chitinase 3-like 1 (CHI3L1/YKL-40) specifically activates Akt signaling pathway in colonic epithelial cells[ J]. Clin Immunol, 2011, 140(3): Kucur M, Isman FK, Balci C, et al. Serum YKL-40 levels and chitotriosidase activity as potential biomarkers in primary prostate

5 602 临床与病理杂志, 2015, 35(4) cancer and benign prostatic hyperplasia[ J]. Urol Oncol, 2008, 26(1): Zou L, He X, Zhang JW. The efficacy of YKL-40 and CA125 as biomarkers for epithelial ovarian cancer[ J]. Braz J Med Biol Res, 2010, 43(12): Faibish M, Francescone R, Bentley B, et al. A YKL-40-neutralizing antibody blocks tumor angiogenesis and progression: a potential therapeutic agent in cancers[ J]. Mol Cancer Ther, 2011, 10(5): 本文引用 : 严佳胜, 申佩军, 郑军华, 刘敏. 血清 YKL-40 蛋白水平与非肌层浸润性膀胱癌复发的临床关系研究 [ J]. 临床与病理杂志, 2015, 35(4): doi: /j.issn Cite this article as: YAN Jiasheng, SHEN Peijun, ZHENG Junhua, LIU Min. Clinical correlation between serum YKL-40 protein level and the recurrence of non muscle-invasive bladder cancer[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2015, 35(4): doi: / j.issn

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<4D6963726F736F667420576F7264202D20B2CCA3BA4542B2A1B6BE52746120496747BFB9CCE5D3EBB1C7D1CAB0A9B7D6C6DAB5C4B9D8CFB52E646F63> EB 病毒 Rta/IgG 抗体与鼻咽癌分期的关系蔡永林, 郑裕明, 成积儒, 李军, 莫永坤, 钟青燕 ( 广西梧州市红十字会医院, 梧州市肿瘤防治研究所, 广西梧州 543002) 摘要 : 目的探讨 EB 病毒 Rta/IgG 抗体与鼻咽癌临床分期的关系方法用酶